Ингибитор фосфодиэстеразы-4 - Википедия - Phosphodiesterase-4 inhibitor

Ролипрам, прототипный ингибитор PDE4

А ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа, обычно называемый Ингибитор PDE4, это лекарство, используемое для блокирования разрушающего действия фосфодиэстераза 4 (PDE4) на циклический аденозинмонофосфат (лагерь). Это член большой семьи Ингибиторы ФДЭ. Семейство ферментов PDE4 является наиболее распространенным PDE в иммунные клетки. Они преимущественно ответственны за гидролиз цАМФ как в иммунных клетках, так и в клетках центральной нервной системы.[1]

Терапевтическая полезность

Прототипным ингибитором ФДЭ4 является ролипрам. Известно, что ингибиторы PDE4 обладают прокогнитивными (в том числе Долгосрочная память -улучшение),[2] пробуждение,[3] нейропротекторный,[4][5] и противовоспалительные эффекты.[6] Следовательно, ингибиторы PDE4 были исследованы как средства лечения разнообразной группы различных заболеваний, включая расстройства центральной нервной системы, такие как сильное депрессивное расстройство (клиническая депрессия), тревожные расстройства, шизофрения,[7][8] болезнь Паркинсона,[9] Болезнь Альцгеймера,[10] рассеянный склероз,[11] Синдром дефицита внимания и гиперактивности, болезнь Хантингтона, Инсульт, аутизм и воспалительные состояния, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), астма и ревматоидный артрит.[12][13][14]

Ингибирование PDE4D вместе с PDE4A ингибирование, по-видимому, также отвечает за антидепрессивный эффект ингибиторов PDE4.[14] по аналогии PDE4B ингибирование, по-видимому, необходимо для антипсихотических эффектов ингибиторов PDE4,[13] в соответствии с этой точкой зрения полиморфизм PDE4B и измененная экспрессия генов в центральной нервной системе были связаны с шизофренией и биполярное расстройство при патологоанатомическом исследовании.[15] PDE4 также регулирует D1 /PKA /ДАРПП-32 сигнальный каскад в лобная кора, которые могут способствовать антипсихотическим и прокогнитивным эффектам ингибиторов PDE4.[16] В то время как PDE4C экспрессируется главным образом на периферии и, следовательно, может частично отвечать за периферические эффекты ингибиторов PDE4 (например, их противовоспалительные эффекты).[14] Известно также, что ингибирование PDE4 снижает поиск и потребление этанола у крыс.[17] следовательно, предполагая его возможную полезность при лечении алкогольная зависимость. Несколько различных доказательств предполагают терапевтическую пользу при лечении опухолей головного мозга.[18]

Клинической разработке ингибиторов ФДЭ4 препятствует их сильнодействующий рвотный эффекты, которые, по-видимому, связаны с их ингибированием PDE4D что выражается в область пострема.[14]

Неблагоприятные реакции

Тошнота, рвота, и связанные с ними общие желудочно-кишечные побочные эффекты являются наиболее частыми побочными эффектами ингибиторов ФДЭ4. Другие возможные побочные эффекты включают инфекции дыхательных путей и мочевыводящих путей, которые были обнаружены при клиническом применении рофлумиласт.[19]

Примеры

Смотрите также: Список ингибиторов фосфодиэстеразы
  • Апремиласт, а фталимид производная, которая была одобрена FDA США в марте 2014 года для использования в качестве лечения псориатический артрит,[20] и в сентябре 2014 г. для лечения бляшечный псориаз под торговой маркой Отезла.[21]
  • Циломиласт, в клинической разработке GlaxoSmithKline для лечения ХОБЛ.[22]
  • Crisaborole (AN2728), а бор -содержащий препарат для местного лечения псориаз и атопический дерматит.[23][24][25] Он был одобрен FDA 14 декабря 2016 г. под торговой маркой Eucrisa для лечения от легкой до умеренной атопический дерматит (экзема) у пациентов в возрасте 2 лет и старше.[26]
  • Диазепам, бензодиазепиновый анксиолитик, амнезик, снотворное, седативное и миорелаксант.[27]
  • Ибудиласт, нейропротекторное и бронхолитическое средство, используемое в основном при лечении астмы и инсульта. Он ингибирует PDE4 в наибольшей степени, но также демонстрирует значительное ингибирование других подтипов PDE и, таким образом, действует как селективный ингибитор PDE4 или неселективный ингибитор фосфодиэстеразы, в зависимости от дозы.
  • Лютеолин, добавка, извлеченная из арахиса, которая также обладает свойствами IGF-1.[28]
  • Месембренон, алкалоид из травы Sceletium toruosum (Канна).
  • Пикламиласт, более мощный ингибитор, чем ролипрам.[29]
  • Рофлумиласт, имеет лицензию на лечение тяжелой хронической обструктивной болезни легких в ЕС, России и США. Merck & Co. под торговыми марками Даксас[19] и Далиреп.
  • Ролипрам, используемый как исследовательский инструмент в фармакологических исследованиях.

Способ действия

PDE4 гидролизует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) до неактивного аденозинмонофосфата (AMP). Ингибирование PDE4 блокирует гидролиз цАМФ, тем самым повышая уровни цАМФ в клетках.[нужна цитата ]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Спина, Д. (2008). «Ингибиторы ФДЭ4: текущее состояние». Британский журнал фармакологии. 155 (3): 308–315. Дои:10.1038 / bjp.2008.307. ЧВК  2567892. PMID  18660825.
  2. ^ Барад М., Бурчуладзе Р., Виндер Д.Г., Голан Х., Кандел Э. (1998). «Ролипрам, специфический ингибитор фосфодиэстеразы IV типа, способствует установлению долгосрочной потенциации и улучшает память». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (25): 15020–5. Дои:10.1073 / пнас.95.25.15020. ЧВК  24568. PMID  9844008.
  3. ^ Лелкес З., Альфельди П., Эрдош А., Бенедек Г. (1998). «Ролипрам, антидепрессант, который увеличивает доступность цАМФ, временно усиливает бодрствование у крыс». Фармакология, биохимия и поведение. 60 (4): 835–9. Дои:10.1016 / S0091-3057 (98) 00038-0. PMID  9700966.
  4. ^ Блок F, Шмидт В., Нолден-Кох М., Шварц М. (2001). «Ролипрам снижает эксайтотоксическое повреждение нейронов». NeuroReport. 12 (7): 1507–11. Дои:10.1097/00001756-200105250-00041. PMID  11388438.
  5. ^ Чен Р.В., Уильямс А.Дж., Ляо З., Яо С., Тортелла ФК, Дэйв-младший (2007). «Профиль нейропротекции широкого спектра ингибиторов фосфодиэстеразы, связанный с модуляцией элементов клеточного цикла и активацией каспазы-3». Письма о неврологии. 418 (2): 165–9. Дои:10.1016 / j.neulet.2007.03.033. PMID  17398001.
  6. ^ «Внутриклеточные механизмы воспаления: PDE4 способствует высвобождению провоспалительных медиаторов». Celgene Corporation. 2012 г.. Получено 2012-07-24.
  7. ^ Максвелл ЧР, Кейнс SJ, Абель Т, Сигель SJ (2004). «Ингибиторы фосфодиэстеразы: новый механизм рецепторно-независимых антипсихотических препаратов». Неврология. 129 (1): 101–7. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2004.07.038. PMID  15489033.
  8. ^ Kanes SJ, Tokarczyk J, Siegel SJ, Bilker W, Abel T, Kelly MP (2006). «Ролипрам: специфический ингибитор фосфодиэстеразы 4 с потенциальной антипсихотической активностью». Неврология. 144 (1): 239–246. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2006.09.026. ЧВК  3313447. PMID  17081698.
  9. ^ Бил, MF; Cleren, C; Калингасан, штат Нью-Йорк; Ян, Л; Кливенный, П; Лоренцл, S (2005). «Окислительное повреждение при болезни Паркинсона». Командование медицинских исследований и материалов армии США Форт Детрик, Мэриленд, 21702-5012.[постоянная мертвая ссылка ]
  10. ^ Смит, DL; Pozueta, J; Гонг, B; Арансио, О; Шеланский, М. (сентябрь 2009 г.). «Обращение вспять долгосрочных изменений дендритного позвоночника на моделях болезни Альцгеймера». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (39): 16877–16882. Дои:10.1073 / pnas.0908706106. ЧВК  2743726. PMID  19805389.
  11. ^ Динтер, H (февраль 2000 г.). «Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4: потенциал в лечении рассеянного склероза?». BioDrugs. 13 (2): 87–94. Дои:10.2165/00063030-200013020-00002. PMID  18034515.
  12. ^ Дайк, HJ; Монтана, JG (январь 2002 г.). «Обновленная информация о терапевтическом потенциале ингибиторов PDE4». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 11 (1): 1–13. Дои:10.1517/13543784.11.1.1. PMID  11772317.
  13. ^ а б Хален, ТБ; Сигель, SJ (октябрь 2007 г.). «Ингибиторы ФДЭ в психиатрии - будущие варианты лечения деменции, депрессии и шизофрении?». Открытие наркотиков сегодня. 12 (19–20): 870–878. Дои:10.1016 / j.drudis.2007.07.023. PMID  17933689.
  14. ^ а б c d Фрэнсис, SH; Конти, М; Houslay, MD, eds. (2011). Фосфодиэстеразы как мишени для лекарств (PDF). Справочник по экспериментальной фармакологии. 204. Springer Berlin Heidelberg. Дои:10.1007/978-3-642-17969-3. ISBN  978-3-642-17968-6.[мертвая ссылка ]
  15. ^ Fatemi, SH; Кинг, ДП; Reutiman, TJ; Фолсом, ТД; Laurence, JA; Ли, S; Fan, YT; Paciga, SA; Конти, М; Menniti, FS (апрель 2008 г.). «Полиморфизм PDE4B и снижение экспрессии PDE4B связаны с шизофренией». Исследование шизофрении. 101 (1–3): 36–49. Дои:10.1016 / j.schres.2008.01.029. PMID  18394866.
  16. ^ Куроива, М; Снайдер, Г.Л .; Шуто, Т; Фукуда, А; Янагава, Y; Benavides, DR; Нэрн, AC; Bibb, JA; Greengard, P; Ниши, А (февраль 2012 г.). «Ингибирование фосфодиэстеразы 4 усиливает каскад передачи сигналов рецептора допамина D1 / PKA / DARPP-32 во фронтальной коре головного мозга». Психофармакология. 219 (4): 1065–1079. Дои:10.1007 / s00213-011-2436-8. ЧВК  3539205. PMID  21833500.
  17. ^ Вэнь, RT; Чжан, М; Qin, WJ; Лю, Q; Ван, WP; Лоуренс, AJ; Zhang, HT; Лян, Дж. Х. (декабрь 2012 г.). «Ролипрам, ингибитор фосфодиэстеразы-4 (PDE4), снижает потребность в этаноле и его потребление у предпочитающих алкоголь палевых крыс». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования. 36 (12): 2157–2167. Дои:10.1111 / j.1530-0277.2012.01845.x. ЧВК  4335658. PMID  22671516.
  18. ^ Sengupta, R; Вс, т; Уоррингтон, Нью-Мексико; Рубин, Дж.Б. (июнь 2011 г.). «Лечение опухолей головного мозга ингибиторами ФДЭ4». Тенденции в фармакологических науках. 32 (6): 337–344. Дои:10.1016 / j.tips.2011.02.015. ЧВК  3106141. PMID  21450351.
  19. ^ а б «ДАЛИРЕСП (рофлумиласт) таблетка [Forest Laboratories, Inc.]». DailyMed. Forest Laboratories, Inc. Август 2013 г.. Получено 13 ноября 2013.
  20. ^ Брукс, М. (21 марта 2014 г.). «FDA очищает Апремиласт (Отезла) от псориатического артрита». Медицинские новости Medscape. WebMD. Получено 28 марта 2014.
  21. ^ Лоус, Р. (23 сентября 2014 г.). «FDA одобряет применение препарата Апремиласт (Отезла) для лечения псориаза на зубах». Медицинские новости Medscape. WebMD. Получено 13 октября 2014.
  22. ^ Реннард, S; Кнобиль, К; Rabe, KF; Моррис, А; Schachter, N; Локанторе, N; Canonica, WG; Чжу, Y; Барнхарт, Ф (2008). «Эффективность и безопасность циломиласта при ХОБЛ». Наркотики. 68 (Дополнение 2): 3–57. Дои:10.2165/0003495-200868002-00002. PMID  19105585.
  23. ^ Анакор AN2728 на сайте Anacor Страница проверена 15 мая 2015 г.
  24. ^ Назарян, Р; Вайнберг, JM (ноябрь 2009 г.). «AN-2728, ингибитор PDE4 для потенциального местного лечения псориаза и атопического дерматита». Текущее мнение об исследуемых лекарствах. 10 (11): 1236–42. PMID  19876791.
  25. ^ Мустафа, Ф; Фельдман, SR (16 мая 2014 г.). "Обзор ингибирования фосфодиэстеразы и потенциальной роли ингибиторов фосфодиэстеразы 4 в клинической дерматологии" (PDF). Интернет-журнал дерматологии. 20 (5): 22608. PMID  24852768.
  26. ^ «FDA одобряет Eucrisa для лечения экземы». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 14 декабря 2016.
  27. ^ Collado, M.C .; Beleta, J .; Martinez, E .; Miralpeix, M .; Domènech, T .; Palacios, J.M .; Эрнандес, Дж. (1998). «Функциональные и биохимические доказательства диазепама как ингибитора циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы типа 4». Британский журнал фармакологии. 123 (6): 1047–1054. Дои:10.1038 / sj.bjp.0701698. ЧВК  1565256. PMID  9559885.
  28. ^ Yu, M. C .; Chen, J. H .; Lai, C. Y .; Han, C. Y .; Ко, В. К. (2009). «Лютеолин, неселективный конкурентный ингибитор фосфодиэстераз 1-5, вытеснил [(3) H] -ролипрам с высокоаффинных сайтов связывания ролипрама и изменил анестезию, вызванную ксилазином / кетамином». Европейский журнал фармакологии. 627 (1–3): 269–275. Дои:10.1016 / j.ejphar.2009.10.031. PMID  19853596.
  29. ^ de Visser, Y.P .; Вальтер, Ф. Дж .; Laghmani E. H .; van Wijngaarden, S .; Nieuwland, K .; Вагенаар, Г. Т. (2008). «Ингибирование фосфодиэстеразы-4 ослабляет воспаление легких при неонатальном повреждении легких». Европейский респираторный журнал. 31 (3): 633–644. Дои:10.1183/09031936.00071307. PMID  18094015.