Псалмотоксин - Psalmotoxin

Псалмотоксин
PDB 1lmm EBI.jpg
Идентификаторы
ОрганизмПсалмопей Кембриджский
СимволPcTx1
PDB1лмм
UniProtP60514
См. TCDB 8.B.10

Неизвестное имя параметра

Псалмотоксин (PcTx1) - это паучий токсин из яда Тринидада тарантул Псалмопей Кембриджский.[1][2] Он выборочно блокирует ионный канал 1-a, воспринимающий кислоту (ASIC1a), который является протон -ворота натриевой канал.

Источники

Псалмотоксин - это токсин, вырабатываемый ядовитыми железами южноамериканских тарантул Псалмопей Кембриджский.[2]

Химия

Структура псалмотоксина может быть классифицирована как ингибитор цистинового узла (ICK) белок. Много ионный канал эффекторы из улитка, паук, и скорпион Яды имеют схожую структуру ICK, хотя имеют очень разные фармакологические профили. Среди токсинов ICK псалмотоксин является единственным пептид известно действовать на гомомерный Каналы ASIC1.[3]

Псалмотоксин - это 40-амино- кислота пептид, обладающий 6 цистеины связаны тремя дисульфидные мостики. Трехмерная структура состоит из компактного сердечника с дисульфидной связью, из которого выходят три петли и N- и C-концы. Основным элементом конструкции является трехцепочечный антипараллельный β-лист.[4]

Цель

Псалмопей Кембриджский, малолетний

Псалмотоксин может связываться с определенным изоформа Ионного канала, воспринимающего кислоту, Ионного канала, считывающего кислоту, 1 (ASIC1).[5] Связывание псалмотоксина оказывает влияние на оба из двух известных вариантов сплайсинга ASIC1, ASIC1a и ASIC1b.[6]ASIC1 имеет два трансмембранный составные части. После первого трансмембранного компонента он образует большую внеклеточный мостик со вторым трансмембранным компонентом - внеклеточной петлей. Эта внеклеточная петля содержит цистеин богатые домены. Псалмотоксин специфически связывает эти цистеин rich домены внеклеточной петли ASIC1. Это означает, что этот домен является рецепторным сайтом ASIC1 для псалмотоксина.[7]

ASIC протон -ворота натриевые каналы. ASIC открываются, когда H+ связывает. Это происходит, когда H+-концентрация в среде нейрона немного выше по сравнению с покоящимся H+-концентрации (pH = 7.4).[6]

Выражение ASIC1a высокое как в Центральная нервная система и в сенсорные нейроны ганглиев задних корешков. ASIC1b экспрессируется только в сенсорных нейронах. Выражение ASIC1a в центральной нервной системе связано с участием ASIC1a в высших функциях мозга, таких как обучение, память и кондиционирование страха.[8] Экспрессия ASIC1a и ASIC1b в сенсорных нейронах связана с их участием в ноцицепция[9][10][11][12] и вкус.[13]

Способ действия

Сообщается, что связывание псалмотоксина с ASIC1a увеличивает сродство ASIC1a к H+. Это увеличение сродства к H+ приводит к переходу ASIC1a в десенсибилизированное состояние в состоянии покоя H+-концентрации (pH = 7,4). Десенсибилизируемый канал означает, что ионный канал связан со своим лигандом H+, но не может пропускать ионы через ионный канал. Основной механизм того, как это увеличение сродства к H+ Учет перехода каналов ASIC1a в десенсибилизированное состояние пока не уточняется.[6]

Псалмотоксин также взаимодействует с ASIC1b. В отличие от связывания псалмотоксина с ASIC1a, связывание псалмотоксина с ASIC1b способствует открытию канала. Этот агонистический эффект псалмотоксина на ASIC1b проявляется только в слегка кислых условиях (pH = 7,1).[14]

Токсичность

Роль псалмотоксина в захвате добычи и важность каналов ASIC1a как мишеней для компонентов яда остается неясной.[1]

Терапевтическое использование

Псалмотоксин в настоящее время не используется в терапевтических целях, но понимание взаимодействия псалмотоксина и ASIC1a может иметь терапевтическое значение. Недавно было показано, что активация ASIC1a во время ацидоза, сопровождающего ишемия головного мозга приводит к значительному Ca2+ приток, который способствует гибели нейрональных клеток. Ингибирование ASIC1a псалмотоксином значительно снижает гибель ишемических нейрональных клеток. Таким образом, предполагается, что десенсибилизированные ASIC1 с помощью фармакологического вмешательства могут быть полезны для пациентов с риском развития Инсульт.[15] По тем же причинам псалмотоксин может способствовать поиску лекарства от глиомы.[16] Подавление ASIC1a в миндалина псалмотоксином может иметь анксиолитический эффект.[17] Поскольку ASIC играют роль в ноцицепция, псалмотоксин может быть полезен при разработке новых обезболивающее препараты, действующие непосредственно против боли на уровне ноцицепторов.[2]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Николсон, Грэм М. (2006). "Пептиды паучьего яда". В Кастине, Абба Дж. (Ред.). Справочник биологически активных пептидов. Академическая пресса. стр. 369–380 (376 ). ISBN  978-0-12-369442-3. OCLC  71846806.
  2. ^ а б c Mazzuca M, Heurteaux C, Alloui A, Diochot S, Baron A, Voilley N, Blondeau N, Escoubas P, Gélot A, Cupo A, Zimmer A, Zimmer AM, Eschalier A, Lazdunski M (август 2007 г.). «Пептид птицеедов против боли через каналы ASIC1a и опиоидные механизмы». Природа Неврология. 10 (8): 943–5. Дои:10,1038 / нн1940. PMID  17632507.
  3. ^ Escoubas P, Bernard C, Lambeau G, Lazdunski M, Darbon H (июль 2003 г.). «Рекомбинантная продукция и структура раствора PcTx1, специфического пептидного ингибитора протон-управляемых катионных каналов ASIC1a». Белковая наука. 12 (7): 1332–43. Дои:10.1110 / л.с. 0307003. ЧВК  2323924. PMID  12824480.
  4. ^ Escoubas P, De Weille JR, Lecoq A, Diochot S, Waldmann R, Champigny G, Moinier D, Ménez A., Lazdunski M (август 2000 г.). «Выделение токсина птицеедов, специфичного для класса протон-управляемых Na + каналов». Журнал биологической химии. 275 (33): 25116–21. Дои:10.1074 / jbc.M003643200. PMID  10829030.
  5. ^ Qadri YJ, Berdiev BK, Song Y, Lippton HL, Fuller CM, Benos DJ (июнь 2009 г.). «Псалмотоксин-1 стыкуется с каналом-1 кислоточувствительного иона человека». Журнал биологической химии. 284 (26): 17625–33. Дои:10.1074 / jbc.M109.003913. ЧВК  2719401. PMID  19395383.
  6. ^ а б c Чен Х, Кальбахер Х, Грюндер С (июль 2005 г.). «Псалмотоксин 1, токсин птицеедов, ингибирует кислотно-чувствительный ионный канал (ASIC) 1a, увеличивая его очевидное сродство к H +». Журнал общей физиологии. 126 (1): 71–9. Дои:10.1085 / jgp.200509303. ЧВК  2266618. PMID  15955877.
  7. ^ Салинас М., Раш Л.Д., Барон А., Ламбе Г., Эскубас П., Лаздунски М. (январь 2006 г.). «Рецепторный сайт токсина пауков PcTx1 на протонно-управляемом катионном канале ASIC1a». Журнал физиологии. 570 (Pt 2): 339–54. Дои:10.1113 / jphysiol.2005.095810. ЧВК  1464308. PMID  16284080.
  8. ^ Wemmie JA, Chen J, Askwith CC, Hruska-Hageman AM, Price MP, Nolan BC, Yoder PG, Lamani E, Hoshi T., Freeman JH, Welsh MJ (апрель 2002 г.). «Активированный кислотой ионный канал ASIC способствует синаптической пластичности, обучению и памяти». Нейрон. 34 (3): 463–77. Дои:10.1016 / S0896-6273 (02) 00661-X. PMID  11988176.
  9. ^ Sutherland SP, Benson CJ, Adelman JP, McCleskey EW (январь 2001 г.). "Кислоточувствительный ионный канал 3 соответствует кислотно-зависимому току в нейронах, чувствительных к ишемии сердца". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (2): 711–6. Дои:10.1073 / pnas.011404498. ЧВК  14653. PMID  11120882.
  10. ^ Voilley N, de Weille J, Mamet J, Lazdunski M (октябрь 2001 г.). «Нестероидные противовоспалительные препараты подавляют как активность, так и вызванную воспалением экспрессию кислоточувствительных ионных каналов в ноцицепторах». Журнал неврологии. 21 (20): 8026–33. PMID  11588175.
  11. ^ Мамет Дж., Барон А., Лаздунски М., Войли Н. (декабрь 2002 г.). «Провоспалительные медиаторы, стимуляторы возбудимости сенсорных нейронов через экспрессию кислоточувствительных ионных каналов». Журнал неврологии. 22 (24): 10662–70. PMID  12486159.
  12. ^ Chen CC, Zimmer A, Sun WH, Hall J, Brownstein MJ, Zimmer A (июнь 2002 г.). «Роль ASIC3 в модуляции высокоинтенсивных болевых стимулов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (13): 8992–7. Дои:10.1073 / pnas.122245999. ЧВК  124411. PMID  12060708.
  13. ^ Угава С., Ямамото Т., Уэда Т., Исида Ю., Инагаки А., Нишигаки М., Шимада С. (май 2003 г.). «Нечувствительные к амилориду токи кислоточувствительного ионного канала-2a (ASIC2a) / ASIC2b гетеромерного канала рецептора кислого вкуса». Журнал неврологии. 23 (9): 3616–22. PMID  12736332.
  14. ^ Chen X, Kalbacher H, Gründer S (март 2006 г.). «Взаимодействие кислоточувствительного ионного канала (ASIC) 1 с токсином птицеедов псалмотоксином 1 зависит от состояния». Журнал общей физиологии. 127 (3): 267–76. Дои:10.1085 / jgp.200509409. ЧВК  2151504. PMID  16505147.
  15. ^ Xiong ZG, Zhu XM, Chu XP, Minami M, Hey J, Wei WL, MacDonald JF, Wemmie JA, Price MP, Welsh MJ, Simon RP (сентябрь 2004 г.). «Нейропротекция при ишемии: блокирование кальций-проницаемых кислотно-чувствительных ионных каналов». Клетка. 118 (6): 687–98. Дои:10.1016 / j.cell.2004.08.026. PMID  15369669.
  16. ^ Росс С.Б., Фуллер С.М., Бубьен Дж. К., Бенос Д. Д. (сентябрь 2007 г.). «Чувствительные к амилориду Na + каналы способствуют увеличению регуляторного объема в клетках глиомы человека». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология. 293 (3): C1181-5. Дои:10.1152 / ajpcell.00066.2007. PMID  17615161.
  17. ^ Двайер Дж. М., Риццо С. Дж., Нил С. Дж., Лин К., Джоу Ф., Ариас Р. Л., Розенцвейг-Липсон С., Данлоп Дж., Бейер К. Э. (март 2009 г.). «Ингибиторы кислотно-чувствительных ионных каналов (ASIC) проявляют анксиолитическую активность на доклинических фармакологических моделях». Психофармакология. 203 (1): 41–52. Дои:10.1007 / s00213-008-1373-7. PMID  18949460.