Резинифератоксин - Resiniferatoxin

Резинифератоксин
Ресинифератоксин.svg
Имена
Название ИЮПАК
[(1р,6р,13р,15р,17р) -13-Бензил-6-гидрокси-4,17-диметил-5-оксо-15- (проп-1-ен-2-ил) -12,14,18-триоксапентацикло [11.4.1.01,10.02,6.011,15] октадека-3,8-диен-8-ил] метил 2- (4-гидрокси-3-метоксифенил) ацетат
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
MeSHрезинифератоксин
UNII
Характеристики
C37ЧАС40О9
Молярная масса628.718 г · моль−1
Плотность1,35 ± 0,1 г / см³
нерастворимый
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы
Резинифератоксин
Высокая температураВыше пика (соединение высокотоксичный тем не мение)
Шкала Сковилла16,000,000,000 SHU

Резинифератоксин (RTX) - это природное химическое вещество, которое содержится в смоляном молоке (Молочай смолянистый ), кактусоподобное растение, обычно встречающееся в Марокко, И в Молочай poissonii найдено в северной Нигерия.[1] Это мощный функциональный аналог из капсаицин, активный ингредиент в перцы чили.[2]

Биологическая активность

Ресинифератоксин оценивается в 16 миллиардов Тепловые агрегаты Scoville, делая чистый резинифератоксин примерно в 500-1000 раз горячее, чем чистый капсаицин.[3][4] Резинифератоксин активирует транзиторный ваниллоидный рецептор 1 (TRPV1) в субпопуляции первичных афферентные сенсорные нейроны участвует в ноцицепция, передача физиологический боль.[5][6] TRPV1 - это ионный канал в плазматической мембране сенсорных нейронов, и стимуляция резинифератоксином делает этот ионный канал проницаемым для катионы, особенно кальций. Приток катионов заставляет нейрон деполяризоваться, передавая сигналы, аналогичные тем, которые были бы переданы, если бы иннервируемая ткань была сожжена или повреждена. Эта стимуляция сопровождается десенсибилизацией и обезболивание отчасти потому, что нервные окончания умирают от перегрузки кальцием.[7][8]

Полный синтез

Рисунок 1. Частичный синтез производного резинифератоксина на основе метода, предложенного группой Вендера из Стэнфордского университета. Этот частичный синтез показывает, как создать трехкольцевую магистраль RTX.

А полный синтез (+) - резинифератоксин пополнился Wender группа в Стэндфордский Университет в 1997 г.[9] Процесс начинается с исходного материала 1,4-пентадиен-3-ола и состоит из более чем 25 важных стадий. По состоянию на 2007 год, это представляло собой единственный полный синтез любого члена дафнана семейство молекул.[10]

Одной из основных проблем при синтезе такой молекулы, как резинифератоксин, является формирование трехкольцевого остова структуры. Группа Вендера смогла сформировать первое кольцо структуры, сначала синтезируя структуру 1 на рисунке 1. Путем восстановления кетона структуры 1 с последующим окислением фуранового ядра с помощью м-CPBA и превращая полученную гидроксигруппу в оксиацетат, можно получить структуру 2. Структура 2 содержит первое кольцо трехкольцевой структуры RTX. Он реагирует через циклоприсоединение оксидопирилия при нагревании с DBU в ацетонитрил чтобы сформировать Структуру 4 посредством Промежуточного продукта 3. Чтобы сформировать Структуру 5 из Структуры 4, требуется несколько этапов синтеза, основная цель которых - позиционирование аллильный ветвь семичленного кольца в транс конформация. Как только эта конформация достигнута, может происходить опосредованная цирконоценом циклизация Структуры 5 и окисление полученной гидроксигруппы с помощью TPAP даст структуру 6. Структура 6 содержит все три кольца основной цепи RTX и затем может быть преобразована в резинифератоксин посредством дополнительных стадий синтеза, присоединяющих необходимые функциональные группы.[9]

Альтернативный подход к синтезу основной цепи с тремя кольцами использует радикальные реакции для создания первого и третьего колец за одну стадию с последующим созданием оставшегося кольца. Это было предложено Иноуэ группа Токийский университет.[11]

Токсичность

Резинифератоксин довольно токсичен и может вызывать химические ожоги в крошечных количествах. Основное действие резинифератоксина - активация сенсорных нейронов, ответственных за восприятие боли. В настоящее время это самый мощный из известных агонистов TRPV1, сродство связывания с TRPV1 примерно в 500 раз выше, чем у капсаицин, активный ингредиент острого перца чили, производимого Capsicum annuum. Эксперименты на животных на крысах показывают, что у человека прием 1,672 г может быть смертельным или причинить серьезный вред здоровью.[12][13] При пероральном приеме он вызывает сильную жгучую боль в количествах, равных субмикграмму (менее 1/1000000 грамма).

Исследование

Сорренто Терапевтика разрабатывает RTX как средство облегчения боли для форм продвинутых рак.[14][15]

Когда-то считалось, что свойства RTX, снижающие чувствительность нервов, полезны для лечения гиперактивность мочевого пузыря (ГАМП) путем предотвращения передачи мочевым пузырем «ощущений позывов» к мозгу, подобно тому, как они могут препятствовать передаче нервными сигналами сигналов боли; RTX так и не получил FDA разрешение на это использование.[4] RTX также ранее исследовался как средство лечения интерстициальный цистит, ринит, и на всю жизнь преждевременная эякуляция (ПЭ).[15]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Молочай poissonii в BoDD - База данных ботанической дерматологии
  2. ^ Кристофер С. Дж. Уолпол; и другие. (1996). «Сходства и различия во взаимосвязи структура-активность капсаицина и аналогов резинифератоксина». J. Med. Chem. 39 (15): 2939–2952. Дои:10.1021 / jm960139d. PMID  8709128.
  3. ^ Национальные институты здоровья, Клинический центр, Отделение периоперационной медицины Химикат из кактусоподобного растения обещает контролировать хирургическую боль, не нарушая при этом прикосновение и координацию, как показывает исследование на крысах. Пресс-релиз от 21 декабря 2017 г., получен 28 февраля 2018 г.
  4. ^ а б Эллсуорт, Памела; Вейн, Алан Дж. (2009). Вопросы и ответы о гиперактивном мочевом пузыре. Джонс и Бартлетт Обучение. С. 97–100. ISBN  978-1449631130.
  5. ^ Салласи А., Блумберг П.М. (1989). «Резинифератоксин, дитерпен, связанный с форболом, действует как сверхмощный аналог капсаицина, раздражающего компонента красного перца». Неврология. 30 (2): 515–520. Дои:10.1016/0306-4522(89)90269-8. PMID  2747924. S2CID  24829016.
  6. ^ Салласи А., Блумберг П.М. (1990). «Резинифератоксин и его аналоги позволяют по-новому взглянуть на фармакологию ваниллоидного (капсаицинового) рецептора». Life Sci. 47 (16): 1399–1408. Дои:10.1016 / 0024-3205 (90) 90518-В. PMID  2174484.
  7. ^ Салласи А., Блумберг П.М. (1992). «Потеря ваниллоидных рецепторов в сенсорных ганглиях крыс, связанная с длительной десенсибилизацией к резинифератоксину». Neurosci. Lett. 140 (1): 51–54. Дои:10.1016/0304-3940(92)90679-2. PMID  1407700. S2CID  9429182.
  8. ^ Olah Z, et al. (2001). «Лиганд-индуцированные динамические изменения мембраны и делеция клеток, вызванная ваниллоидным рецептором 1». J. Biol. Chem. 276 (14): 11021–11030. Дои:10.1074 / jbc.M008392200. HDL:2437/104771. PMID  11124944.
  9. ^ а б Wender, P.A .; Jesudason, Cynthia D .; Накахира, Хироюки; Тамура, Норикадзу; Теббе, Энн Луиза; Уэно, Йошихиде (1997). "Первый синтез дафнана дитерпена: энантиоконтролируемый полный синтез (+) - резинифератоксина". Варенье. Chem. Soc. 119 (52): 12976–12977. Дои:10.1021 / ja972279y.
  10. ^ Сипл, И. (17 марта 2007 г.). «Дафнане, Тиглиане, Ингенане и Латиран Дитерпены» (PDF). scripps.edu.
  11. ^ "Резинифератоксин - радикальный подход - блог химической науки". blogs.rsc.org.
  12. ^ «Паспорт безопасности материала резинифератоксина, 2009 г.» (PDF).
  13. ^ Наир А.Б., Джейкоб С. (2016). «Простое практическое руководство по преобразованию доз между животными и людьми». J Basic Clin Pharm. 7 (2): 27–31. Дои:10.4103/0976-0105.177703. ЧВК  4804402. PMID  27057123.
  14. ^ Браун, округ Колумбия (2016). «Резинифератоксин: эволюция« молекулярного скальпеля »для облегчения хронической боли». Фармацевтические препараты. 9 (3): 47. Дои:10.3390 / ph9030047. ЧВК  5039500. PMID  27529257.
  15. ^ а б "Резинифератоксин - Sorrento Therapeutics - AdisInsight". adisinsight.springer.com. 2019-01-24.

внешняя ссылка