HRASLS3 - HRASLS3
| Жировая фосфолипаза А2 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Кристаллографическая структура жировой фосфолипазы A2 (AdPLA) | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 3.1.1.4 | ||||||||
| Количество CAS | 9001-84-7 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| БРЕНДА | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Группа XVI фосфолипаза A2 также широко известный как фосфолипаза адипоцитов А2 (AdPLA) является фермент что у людей кодируется PLA2G16 ген.[1][2][3] Этот фермент также был идентифицирован как PLA2G16, HRASLS3, HREV107, HREV107-3, MGC118754 или H-REV107-1 из исследований подавления опухолей класса II, но не по его ферментативным свойствам.[4] AdPLA кодируется матричной РНК AdPLA размером 1,3 килобазы и представляет собой белок 18 кДа. Он принадлежит к суперсемейству фосфолипаза А2 (PLA2) ферментов и содержится в основном в жировая ткань. AdPLA регулирует адипоциты липолиз и высвобождение жирных кислот посредством связанного с G-белком пути с участием простагландин и EP3. Также сообщалось, что он играет решающую роль в развитии ожирения на моделях мышей.[5]
Характеристики фермента
AdPLA был охарактеризован в Группе XVI как отдельная подгруппа семейства PLA2 из-за его отличных свойств от других известных PLA2. Он имеет сходство с семейством PLA2 в фосфолипаза активность и кальциевая зависимость. В отличие от других ферментов PLA2, AdPLA экспрессируется преимущественно в жировой ткани на более высоких уровнях, чем в остальной части тела, особенно в белая жировая ткань (WAT) чем коричневая жировая ткань (ЛЕТУЧАЯ МЫШЬ). Его основная ферментативная функция - катализировать предпочтительный гидролиз фосфатидилхолины в положении sn-2, образуя свободные жирные кислоты.
AdPLA содержит трансмембранный домен на С-конце, который локализуется внутриклеточно для активности фосфолипазы в непосредственной близости от циклооксигеназа 1 (СОХ-1). Было показано, что остатки His-23 и Cys-113 играют важную роль в активности AdPLA, что отличается от известной каталитической диады His / Asp или каталитической триады Ser / His / Asp других ферментов PLA2. Было также показано, что Gln-129 и Asn-112 необходимы для катализа, но их роль неизвестна.[2]
Активность AdPLA зависит от кальция и pH. Кальций связывается с AdPLA и образует положительно заряженную оксианионную дырку для стабилизации отрицательно заряженного переходного состояния, как и другие активные центры PLA2. В то время как аспарагин связывается с кальцием в других ферментах PLA2,[6] остаток, который участвует в создании оксианионной дыры в AdPLA, еще не подтвержден. Оптимальная активность AdPLA проявляется в относительно основных условиях при pH от 7 до 9, что способствует образованию комплекса гистидин-вода и последующему гидролизу жирных кислот.[2]
Функция
Исследования AdPLA показали регуляцию липолиза по пути, связанному с G-белком, в WAT.[5] WAT отвечает за высвобождение жирных кислот из хранящихся триацилглицерин в качестве источников энергии для других тканей, которая регулируется преимущественно AdPLA над другими ферментами фосфолипазы A2. Липолиз обратно связан с активностью AdPLA. AdPLA катализирует этап ограничения скорости, производство арахидоновая кислота, для производства простагландины, конкретно простагландин E2 (PGE2). PGE2 входит в сигнальный путь, связываясь с Рецептор, связанный с G-белком (EP3) который ингибирует аденилилциклаза. Ингибирование аденилатциклазы снижает конверсию циклический AMP (цАМФ) из АТФ. Более низкие уровни цАМФ снижают активность протеинкиназы А по фосфорилированию, тем самым активируя, гормоночувствительная липаза.[11] Противоположный эффект может быть достигнут с помощью инактивированной AdPLA, снижая концентрацию PGE2 и активность EP3, что приводит к увеличению активности цАМФ и липазы. Этот механизм был постулирован на основании того, что преобладающими сигнальными белками и рецепторами, присутствующими в WAT, являются PGE2 и EP3. Эти результаты были основаны на мышиной модели, и, хотя они относятся к клеткам млекопитающих, не было показано, что они применимы к клеткам человека.
Влияние на ожирение
Ожирение связывают с гипертрофией адипоцитов, когда синтез триацилглицерина превышает липолиз, что приводит к увеличению накопления триацилглицерина.[12] Предыдущие исследования связывали ожирение с эндокринными факторами и привели фармакологические исследования к регулированию гормонов.[13] Исследования на мышах с дефицитом AdPLA показали, что фермент увеличивает липолиз в WAT в результате снижения регуляции липолиза. Было показано, что дефицит AdPLA снижает массу жировой ткани у мышей как при стандартной, так и при высокожировой диете. Гипотрофия адипоцитов в первую очередь объяснялась снижением содержания триацилглицеридов в WAT в результате липолиза, в то время как дифференцировка адипоцитов не играла роли в уменьшении жировой ткани, несмотря на влияние простагландинов на адипогенез.[14] Дефицит AdPLA также привел к более высокому потреблению кислорода из-за активации генов, участвующих в окислительном метаболизме, увеличивая окисление жирных кислот. В частности, один активированный ген, разобщающий белок-1 (UCP1 ), снижает ожирение, вызванное диетой.[15]
Исследования мышей с дефицитом AdPLA и генетического ожирения (лептин дефицит) также показали аналогичные эффекты, уменьшили массу жировой ткани и увеличили липолиз за счет снижения активности PGE2 и EP3. Было также обнаружено, что окисление жирных кислот увеличивается до уровней у мышей дикого типа, которые были дефицитными у мышей с ожирением без дефицита AdPLA. Состав тела также показал более высокий процент воды и массы безжировой ткани по сравнению с тучными мышами без дефицита AdPLA.[5]
Дефицит AdPLA также продемонстрировал побочные эффекты, увеличивая запасы эктопических триглицеридов и инсулин сопротивление. Увеличение печени было связано с повышенным поглощением жирных кислот и содержанием триацилглицерина. Инсулин стимулировал усвоение глюкозы и метаболизм также притуплялся при дефиците AdPLA, уменьшаясь. гликолиз и гликоген синтез.[5] Несмотря на эти побочные эффекты, AdPLA представляет собой новый прорыв в изучении аутокринного и паракринного действия AdPLA в регулировании ожирения и метаболизма жиров. Эти побочные эффекты послужили поводом для проведения новых исследований по снижению функции AdPLA в отличие от полной абляции.[16]
Рекомендации
- ^ Хусманн К., Серс С., Фитце Э., Минчева А., Лихтер П., Шефер Р. (октябрь 1998 г.). «Подавление транскрипции и трансляции H-REV107, гена-супрессора опухоли класса II, расположенного на хромосоме человека 11q11-12». Онкоген. 17 (10): 1305–12. Дои:10.1038 / sj.onc.1202060. PMID 9771974.
- ^ а б c Дункан Р. Э., Саркади-Надь Э, Яворски К., Ахмадиан М., Сул Х. С. (сентябрь 2008 г.). «Идентификация и функциональная характеристика жировой специфической фосфолипазы A2 (AdPLA)». J Biol Chem. 283 (37): 25428–36. Дои:10.1074 / jbc.M804146200. ЧВК 2533091. PMID 18614531.
- ^ «Ген Entrez: HRASLS3 HRAS-подобный супрессор 3».
- ^ Серс С., Эмменеггер Ю., Хусманн К., Бухер К., Андрес А.С., Шефер Р. (февраль 1997 г.). «Рост-ингибирующая активность и подавление гена-супрессора опухолей класса II H-rev107 в линиях опухолевых клеток и экспериментальных опухолях». J. Cell Biol. 136 (4): 935–44. Дои:10.1083 / jcb.136.4.935. ЧВК 2132501. PMID 9049257.
- ^ а б c d Яворски К., Ахмадиан М., Дункан Р.Э., Саркади-Надь Е., Варади К.А., Хеллерстайн М.К., Ли Х.Й., Самуэль В.Т., Шульман Г.И., Ким К.Х., де Вал С., Канг С., Сул Х.С. (февраль 2009 г.). «Абляция AdPLA увеличивает липолиз и предотвращает ожирение, вызванное кормлением с высоким содержанием жиров или дефицитом лептина». Nat. Med. 15 (2): 159–68. Дои:10,1038 / нм.1904. ЧВК 2863116. PMID 19136964.
- ^ Six DA, Деннис EA (октябрь 2000 г.). «Расширяющееся суперсемейство ферментов фосфолипазы А (2): классификация и характеристика». Биохим. Биофиз. Acta. 1488 (1–2): 1–19. Дои:10.1016 / S1388-1981 (00) 00105-0. PMID 11080672.
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000176485 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000060675 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Richelsen B (ноябрь 1992 г.). «Высвобождение и действие простагландинов в жировой ткани». Простагландины лейкот. Ессент. Жирные кислоты. 47 (3): 171–82. Дои:10.1016 / 0952-3278 (92) 90235-Б. PMID 1475271.
- ^ Яворски К., Саркади-Надь Э, Дункан Р. Э., Ахмадиан М., Сул Х. С. (июль 2007 г.). «Регуляция метаболизма триглицеридов. IV. Гормональная регуляция липолиза в жировой ткани». Являюсь. J. Physiol. Гастроинтест. Физиология печени. 293 (1): G1–4. Дои:10.1152 / ajpgi.00554.2006. ЧВК 2887286. PMID 17218471.
- ^ Адан Р.А., Vanderschuren LJ, la Fleur SE (апрель 2008 г.). «Лекарства от ожирения и нейронные цепи питания». Trends Pharmacol. Наука. 29 (4): 208–17. Дои:10.1016 / j.tips.2008.01.008. PMID 18353447.
- ^ Fajas L, Miard S, Briggs MR, Auwerx J (сентябрь 2003 г.). «Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 ухудшают дифференцировку адипоцитов за счет ингибирования фазы клональной экспансии». J. Lipid Res. 44 (9): 1652–9. Дои:10.1194 / мл. M300248-JLR200. PMID 12837847.
- ^ Копецки Дж., Ходни З., Россмейсл М., Сырови И., Козак Л.П. (май 1996 г.). «Снижение диетического ожирения у трансгенных мышей aP2-Ucp: физиология и распределение жировой ткани». Являюсь. J. Physiol. 270 (5, часть 1): E768–75. Дои:10.1152 / ajpendo.1996.270.5.E768. PMID 8967464.
- ^ Служба новостей. «Отключение фермента AdPLA позволяет вам есть что угодно и никогда не страдать ожирением, если ...» ООО «ИОН Публикации». Получено 1 марта 2012.
дальнейшее чтение
- Scanlan MJ, Gordan JD, Williamson B., Stockert E, Bander NH, Jongeneel V, Gure AO, Jäger D, Jäger E, Knuth A, Chen YT, Old LJ (1999). «Антигены, распознаваемые аутологичными антителами у пациентов с почечно-клеточной карциномой». Int. J. Рак. 83 (4): 456–64. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-0215 (19991112) 83: 4 <456 :: AID-IJC4> 3.0.CO; 2-5. PMID 10508479.
- Siegrist S, Féral C, Chami M, Solhonne B, Mattéi MG, Rajpert-De Meyts E, Guellaën G, Bulle F (2001). «hH-Rev107, ген-супрессор опухоли класса II, экспрессируется постмейотическими половыми клетками яичка и клетками CIS, но не опухолями половых клеток яичка человека». Онкоген. 20 (37): 5155–63. Дои:10.1038 / sj.onc.1204658. ЧВК 1865474. PMID 11526504.
- Серс К., Хусманн К., Назаренко И., Райх С., Визен К., Жумабаева Б., Адхикари П., Шредер К., Гонтаревич А., Шефер Р. (2002). «Ген-супрессор опухоли класса II H-REV107-1 является мишенью для интерферон-регулирующего фактора-1 и участвует в индуцированной IFN-гамма гибели клеток в клетках карциномы яичников человека». Онкоген. 21 (18): 2829–39. Дои:10.1038 / sj.onc.1205377. PMID 11973642.
- Родер К., Ким К.Х., Сул Х.С. (2002). «Индукция экспрессии мышиного гена H-rev107 путем остановки роста и ацетилирования гистонов: участие Sp1 / Sp3-связывающего GC-бокса». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 294 (1): 63–70. Дои:10.1016 / S0006-291X (02) 00440-0. PMID 12054741.
- Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кишикава Т., Дрикот А., Ли Н., Берриз Г. Ф., Гиббонс Ф. Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон К., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Секерра Р., Дусетт-Штамм Л., Кьюсик М.Э., Хилл Д.Е., Рот П.П., Видаль М. (2005). «К карте протеомного масштаба сети взаимодействия белка и белка человека». Природа. 437 (7062): 1173–8. Дои:10.1038 / природа04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- Лим Дж., Хао Т., Шоу С., Патель А.Дж., Сабо Дж., Руал Дж.Ф., Фиск С.Дж., Ли Н., Смоляр А., Хилл Д.Е., Барабаши А.Л., Видал М., Зогби Х.Ю. (2006). «Сеть межбелкового взаимодействия для унаследованных атаксий человека и нарушений дегенерации клеток Пуркинье». Клетка. 125 (4): 801–14. Дои:10.1016 / j.cell.2006.03.032. PMID 16713569. S2CID 13709685.
- Назаренко И., Кристиансен Г., Фонфара С., Гюнтер Р., Гизелер С., Кеммнер В., Шафер Р., Петерсен И., Серс С. (2006). «H-REV107-1 стимулирует рост немелкоклеточных карцином легких за счет активации митогенной передачи сигналов». Являюсь. Дж. Патол. 169 (4): 1427–39. Дои:10.2353 / ajpath.2006.051341. ЧВК 1698850. PMID 17003497.
- Назаренко И., Шефер Р., Серс С. (2007). «Механизмы опухолевой супрессорной функции HRSL3 в клетках карциномы яичников». J. Cell Sci. 120 (Pt 8): 1393–404. Дои:10.1242 / jcs.000018. PMID 17374643.
