Β-лактамный антибиотик - Β-lactam antibiotic

β-лактамный антибиотик
Бета-лактамный антибиотик
Класс препарата
Бета-лактамные антибиотики, пример 1.svg
Основная структура пенициллины (вверху) и цефалоспорины (дно). β-лактам кольцо красного цвета.
Идентификаторы класса
ИспользоватьБактериальная инфекция
Код УВДJ01C
Биологическая мишеньПенициллин-связывающий белок
внешние ссылки
MeSHD047090
В Викиданных

β-лактамные антибиотики (бета-лактамные антибиотики) находятся антибиотики которые содержат бета-лактам кольцо в их молекулярной структуре. Это включает в себя пенициллин производные (пенамы ), цефалоспорины (цефемы ), монобактамы, карбапенемы[1] и карбцефемы.[2] Большинство β-лактамных антибиотиков действуют путем ингибирования клеточная стенка биосинтез в бактериальном организме и являются наиболее широко используемой группой антибиотиков. До 2003 года, если судить по продажам, более половины всех используемых на рынке антибиотиков составляли β-лактамные соединения.[3] Обнаружен первый β-лактамный антибиотик, пенициллин, был выделен из редкого варианта Penicillium notatum (так как переименован Penicillium chrysogenum ).[4][5]

Бактерии часто развивают устойчивость к β-лактамным антибиотикам путем синтеза β-лактамаза, фермент, который атакует β-лактамное кольцо. Чтобы преодолеть эту резистентность, можно назначать β-лактамные антибиотики с ингибиторы β-лактамаз такие как клавулановая кислота.[6]

Медицинское использование

β-лактамные антибиотики показаны при профилактика и лечение бактериальный инфекции, вызванные чувствительными организмами. Сначала β-лактамные антибиотики были в основном активны только против Грамположительный бактерии, но недавнее развитие β-лактам широкого спектра действия антибиотики, активные против различных Грамотрицательный организмов увеличилась их полезность.

Побочные эффекты

Побочные реакции на лекарства

Общие побочные реакции на лекарства к β-лактамным антибиотикам относятся диарея, тошнота, сыпь, крапивница, суперинфекция (в том числе кандидоз ).[7]

Нечасто побочные эффекты включают лихорадку, рвоту, эритема, дерматит, ангионевротический отек, псевдомембранозный колит.[7]

Боль и воспаление в месте инъекции также характерны для парентерально вводили β-лактамные антибиотики.

Аллергия / гиперчувствительность

Иммунологически опосредованные побочные реакции на любой β-лактамный антибиотик могут возникать у 10% пациентов, получающих это средство (небольшая часть из которых действительно IgE -опосредованный аллергический реакции, см. амоксициллиновая сыпь ). Анафилаксия произойдет примерно у 0,01% пациентов.[7][8] Перекрестная чувствительность между производными пенициллина, цефалоспоринами и карбапенемами, вероятно, составляет 5–10%; но эта цифра была оспорена различными исследователями.

Тем не менее, риск перекрестной реактивности достаточен, чтобы гарантировать противопоказание всех β-лактамных антибиотиков пациентам с тяжелыми аллергическими реакциями в анамнезе (крапивница, анафилаксия, интерстициальный нефрит ) к любому β-лактамному антибиотику.

А Реакция Яриша – Герксхаймера может возникнуть после первоначального лечения спирохеталь инфекция, такая как сифилис с β-лактамным антибиотиком.

Механизм действия

Пенициллин и большинство других β-лактамных антибиотиков действуют, ингибируя пенициллин-связывающие белки, которые обычно катализируют поперечное сшивание стенок бактериальных клеток.[9]
В отсутствие β-лактамных антибиотиков (слева) клеточная стенка играет важную роль в размножении бактерий. Бактерии, пытающиеся расти и делиться в присутствии β-лактамных антибиотиков (справа), не могут этого сделать, и вместо этого сбрасывают свои клеточные стенки, образуя осмотически хрупкие сферопласты.[10]

β-лактамные антибиотики бактерицидный, и действовать за счет ингибирования синтеза пептидогликан слой бактериального клеточные стенки. Слой пептидогликана важен для структурной целостности клеточной стенки,[6] особенно в Грамположительный организмы, являющиеся самым внешним и основным компонентом стены. Заключительный этап транспептидации в синтезе пептидогликана облегчается за счет DD-транспептидазы, также известен как связывающие пенициллин белки (PBP). PBP различаются по своему сродству к пенициллину и другим β-лактамным антибиотикам. Количество PBP варьируется в зависимости от вида бактерий.[9]

β-лактамные антибиотики являются аналогами d-аланил-d-аланин - конечный аминокислота остатки на субъединицах предшественника NAM / NAG-пептида формирующегося пептидогликанового слоя. Структурное сходство между β-лактамными антибиотиками и d-аланил-d-аланин облегчает их связывание с активным сайтом PBP. Ядро β-лактама молекулы необратимо связывается с (ацилаты ) Сер403 остаток активного сайта PBP. Это необратимое ингибирование PBP предотвращает окончательное сшивание (транспептидацию) растущего пептидогликанового слоя, нарушая синтез клеточной стенки.[11]β-лактамные антибиотики блокируют не только деление бактерий, в том числе цианобактерии, но и деление цианелл, фотосинтетический органеллы из глаукофиты, и разделение хлоропласты из мохообразные. Напротив, они не влияют на пластиды высокоразвитых сосудистые растения. Это поддерживает эндосимбиотическая теория и указывает на эволюция пластидного деления на суше растения.[12]

В нормальных условиях предшественники пептидогликана сигнализируют о реорганизации бактериальной клеточной стенки и, как следствие, запускают активацию аутолитической клеточной стенки. гидролазы. Ингибирование перекрестного связывания β-лактамами вызывает накопление предшественников пептидогликана, что запускает переваривание существующего пептидогликана автолитическими гидролазами без образования нового пептидогликана. В результате бактерицидное действие β-лактамных антибиотиков еще больше усиливается.

Сила

Смотрите также: β-лактамная реактивность

Две структурные особенности β-лактамных антибиотиков коррелируют с их антибиотической эффективностью.[13] Первый известен как «параметр Вудворда», час, а - высота (в ангстремы ) пирамиды, образованной атомом азота β-лактама в качестве вершины и тремя соседними атомами углерода в качестве основания.[14] Второй называется «параметр Коэна», c, а - расстояние между атомами углерода карбоксилат и атом кислорода β-лактама карбонил.[15] Считается, что это расстояние соответствует расстоянию между карбоксилат-сайт привязки и оксианионная дыра фермента PBP. Лучшие антибиотики - это те, у кого больше час значения (более реактивны к гидролизу) и ниже c значения (лучшая привязка к PBP).[13]

Режимы сопротивления

По определению, все β-лактамные антибиотики имеют в своей структуре β-лактамное кольцо. Эффективность этих антибиотиков зависит от их способности достигать неповрежденного PBP и их способности связываться с PBP. Следовательно, существует два основных типа устойчивости бактерий к β-лактамам:

Ферментативный гидролиз β-лактамного кольца

Если бактерия производит фермент β-лактамаза или фермент пенициллиназа, фермент будет гидролизовать β-лактамное кольцо антибиотика, что делает антибиотик неэффективным.[16] (Примером такого фермента является Нью-Дели металло-бета-лактамаза 1 (открыт в 2009 г.) Гены, кодирующие эти ферменты, могут изначально присутствовать в бактериальной хромосома или может быть приобретен через плазмида перевод (плазмид-опосредованная устойчивость ) и β-лактамаза экспрессия гена может быть вызвано воздействием β-лактамов.

Клавулановая кислота
Амоксициллин

Производство β-лактамазы бактерией не обязательно исключает все варианты лечения β-лактамными антибиотиками. В некоторых случаях β-лактамные антибиотики можно вводить одновременно с ингибитор β-лактамазы. Например, Аугментин (ГСВ) состоит из амоксициллин (β-лактамный антибиотик) и клавулановая кислота (ингибитор β-лактамаз). Клавулановая кислота предназначена для подавления всех ферментов β-лактамазы и эффективно служит антагонист так что на амоксициллин не влияют ферменты β-лактамазы.

Другой ингибиторы β-лактамаз такие как бороновые кислоты, изучаются, в которых они необратимо связываются с активным центром β-лактамаз. Это преимущество перед клавулановой кислотой и аналогичными конкурентами бета-лактама, поскольку они не могут быть гидролизованы и, следовательно, бесполезны. В настоящее время проводятся обширные исследования по разработке адаптированных бороновых кислот для различных изоферментов бета-лактамаз.[17]

Однако во всех случаях, когда есть подозрение на инфицирование бактериями, продуцирующими β-лактамазы, перед лечением следует тщательно рассмотреть выбор подходящего β-лактамного антибиотика. В частности, выбор соответствующей терапии β-лактамным антибиотиком имеет первостепенное значение против организмов, которые обладают некоторым уровнем экспрессии β-лактамазы. В этом случае отказ от использования наиболее подходящей терапии β-лактамным антибиотиком в начале лечения может привести к отбору бактерий с более высокими уровнями экспрессии β-лактамазы, что затрудняет дальнейшие попытки с другими β-лактамными антибиотиками.[18]

Обладание измененными пенициллин-связывающими белками

В ответ на использование β-лактамов для борьбы с бактериальными инфекциями некоторые бактерии развили связывающие пенициллин белки с новой структурой. β-лактамные антибиотики не могут так же эффективно связываться с этими измененными PBP, и в результате β-лактамы менее эффективны в нарушении синтеза клеточной стенки. Известные примеры этого режима сопротивления включают: метициллин -устойчивый Золотистый стафилококк (MRSA )[19] и пенициллин-устойчивый Пневмококк. Измененные PBP не обязательно исключают все варианты лечения β-лактамными антибиотиками.

Номенклатура

ПенамКарбапенамОксапенамПенемКарбапенемМонобактамCephemКарбацефемОксацефем
Структуры ядра β-лактама. (А) Пенам. (В) Карбапенам. (С) Оксапенам. (D) Пенем. (E) Карбапенем. (F) Монобактам. (Г) Цефем. (ЧАС) Карбацефем. (Я) Оксаефем.

β-лактамы классифицируются в соответствии с их кольцевой структурой ядра.[20]

По соглашению, бициклические β-лактамы нумеруются, начиная с позиции, занимаемой серой в пенамах и цефемах, независимо от того, к какому атому она принадлежит к данному классу. То есть позиция 1 всегда примыкает к β-углероду β-лактамного кольца. Нумерация продолжается по часовой стрелке с позиции один до тех пор, пока не будет достигнут β-углерод β-лактама, после чего нумерация продолжается против часовой стрелки вокруг лактамного кольца для нумерации оставшихся атомов углерода. Например, атом азота всех бициклических β-лактамов, слитых с пятичленными кольцами, обозначен позицией 4, как в пенамах, тогда как в цефемах азот находится в положении 5.

Нумерация монобактамов соответствует нумерации ИЮПАК; атом азота находится в положении 1, углерод карбонильной группы - 2, α-углерод - 3, а β-углерод - 4.

Биосинтез

На сегодняшний день открыты два различных метода биосинтеза β-лактамного ядра этого семейства антибиотиков. Первым обнаруженным путем были пенамы и цефемы. Этот путь начинается с негрибосомная пептидная синтетаза (NRPS), Синтетаза ACV (ACVS), который генерирует линейный трипептид δ- (L-α-аминоадипил) -L-цистеин-D-валин (ACV). ACV - это окислительно циклизованы (две циклизации одним ферментом) до бициклический промежуточный изопенициллин N по изопенициллин-N-синтаза (IPNS) для формирования основной структуры пенама.[21] Различный превращения приводят к различным природным пенициллинам.

Обзор путей биосинтеза различных классов β-лактамных соединений.
На этом рисунке показаны различные методы закрытия β-лактама среди различных классов соединений β-лактама. Пенамы и цефемы подвергаются окислительной циклизации (первый ряд); клавамы и карбапенемы закрываются амидированием с использованием АТФ (второй и третий ряд); а некоторые монобактамы можно закрыть третьим методом (четвертый ряд).

Биосинтез цефем ответвляется на изопенициллин N за счет окислительного расширение кольца в ядро ​​цефема. Как и в случае с пенамами, различные цефалоспорины и цефамицины происходят от различных трансамидий, как и в случае с пенициллинами.

В то время как замыкание кольца в пенамах и цефемах находится между положениями 1 и 4 β-лактама и является окислительным, кольца клавамов и карбапенемов закрываются посредством двухэлектронные процессы между положениями 1 и 2 кольца. β-лактамсинтетазы ответственны за эти циклизации, а карбоксилат субстратов с открытым кольцом активируется посредством АТФ.[22] В клавамах β-лактам образуется до второго кольца; в карбапенемах β-лактамное кольцо замыкается вторым по порядку.

Биосинтез β-лактамного кольца табтоксина отражает биосинтез клавамов и карбапенемов. Замыкание лактамного кольца в других монобактамах, таких как сульфазецин и нокардицины, может включать третий механизм, включающий инверсия конфигурации у β-углерода.[23]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Холтен КБ, Онуско Е.М. (август 2000 г.). «Соответствующее назначение пероральных бета-лактамных антибиотиков». Американский семейный врач. 62 (3): 611–20. PMID  10950216.
  2. ^ Яо, "Джойнт"; Меллеринг, Р. К. младший (2007). «Антибактериальные средства». В Мюррее, PR; и другие. (ред.). Руководство по клинической микробиологии (9-е изд.). Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press. Цитируется в Лекарственные препараты, не относящиеся к пенициллиновому бета-лактаму: концепция CGMP для предотвращения перекрестного заражения (Отчет). Министерство здравоохранения и социальных служб США; Управление по контролю за продуктами и лекарствами; Центр оценки и исследования лекарственных средств (CDER). апрель 2013. Получено 27 мая 2019 - через веб-сайт FDA США.
  3. ^ Эландер, Р. П. (2003). «Промышленное производство β-лактамных антибиотиков». Прикладная микробиология и биотехнология. 61 (5–6): 385–392. Дои:10.1007 / s00253-003-1274-у. PMID  12679848.
  4. ^ Макфарлейн, Гвин (1984). Александр Флеминг, человек и миф (1-е изд.). Кембридж, Массачусетс: Издательство Гарвардского университета. ISBN  0674014901.
  5. ^ «Открытие и разработка пенициллина». Международные исторические химические достопримечательности. Американское химическое общество. Получено 13 августа, 2019.
  6. ^ а б Pandey, N .; Каселла, М. (2020). «Бета-лактамные антибиотики». StatPearls. PMID  31424895.
  7. ^ а б c Росси С (ред.) (2004). Австралийский справочник по лекарственным средствам 2004 г.. Аделаида: Австралийский справочник по лекарствам. ISBN  0-9578521-4-2.
  8. ^ Пичичеро ME (апрель 2005 г.). «Обзор доказательств, подтверждающих рекомендацию Американской академии педиатрии о назначении цефалоспориновых антибиотиков пациентам с аллергией на пенициллин». Педиатрия. 115 (4): 1048–57. Дои:10.1542 / пед.2004-1276. PMID  15805383.
  9. ^ а б Миячиро, М. М .; Contreras-Martel, C .; Дессен, А. (2019). «Пенициллин-связывающие белки (PBPS) и комплексы удлинения бактериальной клеточной стенки». Субклеточная биохимия. 93: 273–289. Дои:10.1007/978-3-030-28151-9_8. ISBN  978-3-030-28150-2. PMID  31939154.
  10. ^ Cushnie, T. P .; О'Дрисколл, Н. Х .; Лэмб, А. Дж. (2016). «Морфологические и ультраструктурные изменения бактериальных клеток как индикатор антибактериального механизма действия». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 73 (23): 4471–4492. Дои:10.1007 / s00018-016-2302-2. HDL:10059/2129. PMID  27392605. S2CID  2065821.
  11. ^ Фишер, Дж. Ф .; Meroueh, S.O .; Mobashery, С. (2005). «Бактериальная резистентность к β-лактамным антибиотикам: неотразимый оппортунизм, неотразимая возможность». Химические обзоры. 105 (2): 395–424. Дои:10.1021 / cr030102i. PMID  15700950.
  12. ^ Kasten, B .; Рески, Р. (1 января 1997 г.). «β-лактамные антибиотики подавляют деление хлоропластов мха (Physcomitrella patens) но не в томате (Lycopersicon esculentum)". Журнал физиологии растений. 150 (1): 137–140. Дои:10.1016 / S0176-1617 (97) 80193-9.
  13. ^ а б Нангиа, Ашвини; Бирадха, Кумар; Десираджу, Гаутам Р. (1996). «Корреляция биологической активности β-лактамных антибиотиков со структурными параметрами Вудворда и Коэна - исследование базы данных Кембриджа». Журнал химического общества, Perkin Transactions 2 (5): 943–953. Дои:10.1039 / p29960000943. ISSN  1364-5471.
  14. ^ Вудворд, Р. Б. (1980-05-16). «Пенемы и родственные вещества». Философские труды Лондонского королевского общества B: Биологические науки. 289 (1036): 239–250. Bibcode:1980RSPTB.289..239W. Дои:10.1098 / рстб.1980.0042. ISSN  0962-8436. PMID  6109320.
  15. ^ Коэн, Н. Клод (1983-02-01). «β-лактамные антибиотики: геометрические требования для антибактериальной активности». Журнал медицинской химии. 26 (2): 259–264. Дои:10.1021 / jm00356a027. ISSN  0022-2623. PMID  6827544.
  16. ^ Drawz, S.M .; Бономо, Р. А. (2010). «Три десятилетия ингибиторов β-лактамаз». Обзоры клинической микробиологии. 23 (1): 160–201. Дои:10.1128 / CMR.00037-09. ЧВК  2806661. PMID  20065329.
  17. ^ Леонард, Дэвид А .; Бономо, Роберт А .; Пауэрс, Рэйчел А. (19 ноября 2013 г.). «Β-Лактамазы класса D: переоценка спустя пять десятилетий». Отчеты о химических исследованиях. 46 (11): 2407–2415. Дои:10.1021 / ar300327a. ISSN  0001-4842. ЧВК  4018812. PMID  23902256.
  18. ^ Макдугалл C (2011). «За пределами восприимчивости и устойчивости. Часть I: лечение инфекций, вызванных грамотрицательными организмами, с помощью индуцибельных B-лактамаз». Журнал детской фармакологии и терапии. 16 (1): 23–30. ЧВК  3136230. PMID  22477821.
  19. ^ Ubukata, K .; Nonoguchi, R .; Matsuhashi, M .; Конно, М. (1989). "Выражение и индуцируемость в Золотистый стафилококк из МЕКА ген, который кодирует устойчивый к метициллину S. aureus-специфический пенициллин-связывающий белок ». Журнал бактериологии. 171 (5): 2882–5. Дои:10.1128 / jb.171.5.2882-2885.1989. ЧВК  209980. PMID  2708325.
  20. ^ Dalhoff, A .; Janjic, N .; Эколс, Р. (2006). «Переосмысление пенемов». Биохимическая фармакология. 71 (7): 1085–1095. Дои:10.1016 / j.bcp.2005.12.003. PMID  16413506.
  21. ^ Lundberg, M .; Siegbahn, P.E.M .; Морокума, К. (2008). «Механизм для изопенициллин-N-синтазы, полученный при моделировании функции плотности, подчеркивает сходство с другими ферментами семейства 2-His-1-карбоксилатов». Биохимия. 47 (3): 1031–1042. Дои:10.1021 / bi701577q. PMID  18163649.
  22. ^ Bachmann, B.O .; Li, R .; Таунсенд, К. А. (1998). «β-лактамсинтетаза: новый биосинтетический фермент». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (16): 9082–9086. Bibcode:1998PNAS ... 95.9082B. Дои:10.1073 / пнас.95.16.9082. ЧВК  21295. PMID  9689037.
  23. ^ Таунсенд, Калифорния; Браун, AM; Нгуен, LT (1983). «Нокардицин А: стереохимические и биомиметические исследования образования моноциклического β-лактама». Журнал Американского химического общества. 105 (4): 919–927. Дои:10.1021 / ja00342a047.