Клональная гиперэозинофилия - Clonal hypereosinophilia

Клональная гиперэозинофилия, также называемый первичная гиперэозинофилия или же клональная эозинофилия, представляет собой группу гематологический расстройства, все из которых характеризуются развитие и рост из предзлокачественный или же злокачественный население эозинофилы, тип лейкоцит что занимает Костный мозг, кровь и другие ткани. Это население состоит из клон эозинофилов, то есть группы генетически идентичных эозинофилов, полученных из достаточно мутировавший предковая клетка.^[1]

Клон эозинофилов несет мутацию в одном из нескольких гены которые кодируют белки, регулирующие рост клеток. Мутации заставляют эти белки быть постоянно активными и тем самым бесконтрольно и непрерывно стимулировать рост. Увеличивающаяся популяция эозинофилов, первоначально образовавшихся в костном мозге, может распространяться в кровь, а затем проникать в различные ткани и органы и травмировать их.^[1]

Клинически клональная эозинофилия напоминает различные типы хронической или острой лейкемии, лимфомы, или же миелопролиферативный гематологические злокачественные новообразования. Однако многие клональные гиперэозинофилии отличаются от этих других гематологических злокачественных новообразований генетическими мутациями, лежащими в основе их развития, и, что более важно, их восприимчивостью к определенным схемам лечения. То есть многие типы этих расстройств чрезвычайно восприимчивы к относительно нетоксичным лекарствам.^[1][2]

Фон

Гематопоэтические стволовые клетки вызывают: 1) миелоидный клетки-предшественники, которые дифференцируются в красные кровяные тельца, тучные клетки, тромбоциты крови мегакариоциты, или же миелобласты, которые впоследствии дифференцируются в белые кровяные клетки а именно, нейтрофилы, базофилы, моноциты, и эозинофилы; или 2) лимфоидный клетки-предшественники, которые дифференцируются в Т-лимфоциты, В-лимфоциты, или же естественные клетки-киллеры. Злокачественная трансформация этих стволовых клеток или клеток-предшественников приводит к развитию различных гематологические злокачественные новообразования. Некоторые из этих преобразований включают хромосомные транслокации или же Межстраничные удаления которые создают гены слияния. Эти гены слияния кодируют слитые белки которые непрерывно стимулируют рост клеток, пролиферацию, продленное выживание и / или дифференциация. Такие мутации встречаются в гематологических стволовые клетки и / или их дочерние миелоидные клетки-предшественники и лимфоидные клетки-предшественники; обычно включают гены, которые кодируют тирозинкиназа белки; и вызывают или способствуют развитию гематологические злокачественные новообразования. Классическим примером такого заболевания является хронический миелолейкоз, новообразование, обычно вызываемое мутацией, которая создает BCR-ABL1 ген слияния (см. Филадельфийская хромосома ). Заболевание возникает из-за превращения строго регулируемой тирозинкиназы белка ABL1 в нерегулируемую и постоянно активную в слитом белке BCR-ABL1. Эта положительная по филадельфийской хромосоме форма хронический миелолейкоз ранее лечился химиотерапией, но, тем не менее, считался смертельным в течение 18-60 месяцев после постановки диагноза. С открытием неконтролируемой тирозинкиназной активности этого заболевания и использованием ингибиторов тирозинкиназы. Хронический миелолейкоз с положительной филадельфийской хромосомой в настоящее время успешно лечится поддерживающими препаратами, ингибирующими тирозинкиназу, для достижения длительного подавления.

Некоторые гематологические злокачественные новообразования проявляют повышенное количество эозинофилов в циркулирующей крови, повышенное количество Костный мозг эозинофилы и / или эозинофилы проникновения в нормальные ткани. Эти злокачественные новообразования сначала были диагностированы как эозинофилия, гиперэозинофилия, острый эозинофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, Другой миелоидные лейкозы, миелопролиферативное новообразование, миелоидная саркома, лимфоидный лейкоз, или же неходжкинские лимфомы. На основании их связи с эозинофилами, уникальных генетических мутаций и известной или потенциальной чувствительности к ингибиторы тирозинкиназы или другие специфические лекарственные методы лечения, они в настоящее время объединяются под общим названием клональная гиперэозинофилия или клональная эозинофилия. Исторически пациенты, страдающие указанными синдромами, связанными с эозинофилами, оценивались по причинам их эозинофилии, например, из-за аллергических заболеваний, паразитарной или грибковой инфекции, аутоиммунных заболеваний и различных хорошо известных гематологических злокачественных новообразований (например, хронического миелолейкоза, системного мастоцитоза и т. .) (видеть причины эозинофилии ). В отсутствие этих причин пациенты были диагностированы по классификации Всемирной организации здравоохранения как имеющие либо 1) Хронический эозинофильный лейкоз, если не указано иное, (CEL-NOS), если бластные клетки крови или костного мозга превышали 2% или 5% от общего количества ядерных клеток, соответственно, и были соблюдены другие критерии или 2) идиопатический гиперэозинофильный синдром (ГЭК), если были доказательства вызванного эозинофилом повреждения тканей, но отсутствовали критерии, указывающие на хронический эозинофильный лейкоз. Обнаружение генетических мутаций, подчеркивающих эти синдромы эозинофилии, привело к их исключению из категорий CEL-NOS или HES и классификации как миелоидные и лимфоидные новообразования, связанные с эозинофилией и аномалиями PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, и ориентировочно PCMA-JAK2. Неофициально эти заболевания также называют клональными гиперэозинофилиями. Были обнаружены новые генетические мутации, связанные с эозинофилией и, возможно, способствующие ее развитию, которые считаются причинами клональной эозинофилии и, в некоторых случаях, рекомендованы для включения в категорию миелоидных и лимфоидных новообразований, связанных с эозинофилией и аномалиями PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, и ориентировочно PCMA-JAK2.^[1][2] Многие из генетических причин клональной эозинофилии редки, но, тем не менее, заслуживают внимания из-за их известной или потенциальной чувствительности к терапевтическим вмешательствам, которые резко отличаются от часто токсичных химиотерапия используется для лечения более распространенных гематологических злокачественных новообразований.

Генетика, клинические проявления и лечение

Клональная гиперэозинофилия происходит от Мутации зародышевой линии в генах, которые участвуют в развитии и / или созревании гемопоэтических стволовых клеток и / или их миелоидных или лимфоидных потомков. В общем, эти мутации заставляют мутировавшие гены образовывать белковые продукты, которые, в отличие от их естественных аналогов, менее подвержены ингибированию: мутантные белки постоянно стимулируют рост и пролиферацию клеток-предшественников, но не различать и, следовательно, приводят к злокачественным новообразованиям или, по крайней мере, связаны с ними, в которых преобладают миелоидные, лимфоидные или оба типа гематологических злокачественных новообразований. В большинстве, но не во всех случаях, возникающие злокачественные новообразования связаны с повышением уровней эозинофилов в крови, костном мозге и / или тканях, а также с одним или несколькими признаками, симптомами, повреждениями тканей и дисфункциями органов (например, эозинофильным миокардитом), связанными с с гиперэозинофильный синдром. В Всемирная организация здоровья в 2015 году включили в свою классификацию нарушений эозинофилии категорию «Миелоидные и лимфоидные новообразования, связанные с эозинофилией и аномалиями PDGFRA, PDGFRB, и FGFR1 «гены.^[3] Это было обновлено в 2016 году, чтобы включить временную сущность, конкретную транслокационную мутацию JAK2 ген, который формирует PCM1 -JAK2 ген слияния.^[4] Эти связанные с мутациями эозинофильные новообразования, а также некоторые недавно обнаруженные мутации, вызывающие клональные гиперэозинофилии, описаны в следующих разделах.

Клональные гиперэозинофилии, выявленные Всемирной организацией здравоохранения

PDGFRA-ассоциированные эозинофильные новообразования

Генетика

PDGFRA-ассоциированные эозинофильные новообразования являются наиболее распространенными формами клональной эозинофилии, составляя от 40% до 50% всех случаев.^[5] В PDGFRA ген кодирует рецептор фактора роста тромбоцитов A (PDGFRA), которая представляет собой клеточную поверхность, класс III RTK Рецепторная тирозинкиназа. PDGFRA, благодаря своей тирозинкиназной активности, способствует росту, дифференцировке и пролиферации клеток. Хромосомные транслокации между PDGFRA ген и либо FIP1L1, KIF5B, CDK5RAP2, STRN, ETV6, FOXP1, ТНКС2, BCR или же JAK2 ген создать ген слияния какие коды для химерный белок состоящий из тирозинкиназной части PDGFRA и части этих других генов. Слитый белок обладает неингибированной тирозинкиназной активностью и, таким образом, постоянно активен в стимулировании роста клеток, увеличении выживаемости (за счет ингибирования смерть клетки ) и распространение.^[1][6][7][8]

Клиническая картина и лечение

Пациенты с указанными PDGFRA гены слияния преимущественно мужские (соотношение мужчин и женщин 30: 1).^[5] Они могут проявляться кожными и / или легочными аллергическими симптомами. слизистая оболочка язвы, спленомегалия, текущая или история тромбоз события, и самое серьезное осложнение, нарушение функции сердца, которое встречается у 20-30% пациентов.^[5] Серьезные осложнения эозинофильный миокардит вызывая сердечная недостаточность и аритмия и патологическое образование сгустки крови окклюзия различных кровеносных сосудов часто возникает и может быть частью проявления этой клональной эозинофилии.^[9] Результаты лабораторных исследований пациента совместимы с данными, полученными в а) эозинофилия, гиперэозинофилия, то гиперэозинофильный синдром, хронический эозинофильный лейкоз, или же острый эозинофильный лейкоз; б) миелопролиферативное новообразование /миелобластный лейкоз связаны с небольшой эозинофилией или без нее; в) Т-лимфобластный лейкоз / лимфома связанный с эозинофилией; г) миелоидная саркома связанные с эозинофилией (см. FIP1L1-PDGFRA гены слияния ); или e) комбинации этих презентаций. Вариации в типе образовавшегося злокачественного новообразования, вероятно, отражают конкретный тип (ы) гемопоэтических клеток-предшественников, несущих мутацию.^[1][3][6]

PDGFRA заболевания, вызванные генами слияния, обычно хорошо поддаются лечению препаратами первой линии, ингибитор тирозинкиназы, иматиниб.^[1][3][6] Если в течение 4 недель после приема имитиниба не наблюдается гематологического ответа, следует рассмотреть возможность первичной резистентности. Эта устойчивость связана с возникновением мутации S601P в PDGFRA. Приобретенная устойчивость к иматинибу в большинстве случаев была связана с мутацией T674I FIP1L1-PDGFRA. Ингибиторы тирозинкиназы второго поколения, например босутиниб, сорафениб, и нилотиниб, показывают небольшой успех в лечении мутаций T674I FIP1L-PDGFRA, оставляющих аллогенная трансплантация стволовых клеток в качестве лечения выбора для пациентов, страдающих такими мутациями. Ингибиторы тирозинкиназы третьего поколения с эффективностью in vivo ингибировать активность киназы PDGFRA находятся в стадии разработки.^[10]

PDGFRB-ассоциированные эозинофильные новообразования

Генетика

В PDGFRB ген кодирует рецептор фактора роста тромбоцитов B (PDGFRB), который, как и PDGFRA, представляет собой клеточную поверхность, класс III RTK Рецепторная тирозинкиназа. PDGFRA, благодаря своей тирозинкиназной активности, способствует росту, дифференцировке и пролиферации клеток. Хромосомные транслокации между PDGFRB ген и либо CEP85L,^[11] HIP1, KANK1, BCR, CCDC6, H4D10S170), GPIAP1, ETV6, ERC1, GIT2, NIN,^[12] TRIP11, CCDC88C^[13] TP53BP1, NDE1, SPECC1, NDEL1, MYO18A, BIN2,^[14] COL1A1, DTD1^[15] CPSF6, RABEP1, MPRIP, СПТБН1, WDR48, GOLGB1, DIAPH1, TNIP1, или же SART3 Ген создают гибридный ген, который кодирует химерный белок, состоящий из тирозинкиназной части PDGFRB и части других процитированных генов. Слитый белок обладает неингибированной тирозинкиназной активностью и, таким образом, непрерывно стимулирует рост и пролиферацию клеток.^[1][3][6]

Клиническая картина и лечение

Пациенты с указанными PDGFRB гены слияния обычно присутствуют при сочетании эозинофилии и моноцитоз, увеличение эозинофилов костного мозга и / или инфильтрации эозинофильных тканей, но в остальном заболевание, напоминающее хронический миеломоноцитарный лейкоз, нетипичный хронический миелолейкоз, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, миелодиспластический синдром, острый миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, или же Т-лимфобластная лимфома. Эти пациенты обычно хорошо реагируют на иматиниб или другая терапия ингибиторами тирозинкиназы.^{[1][3][5][6][16]}

FGFR1-ассоциированные эозинофильные новообразования

Генетика

FGFR1 это ген рецептор фактора роста фибробластов 1, рецептор клеточной поверхности, который подобен PDGFRA и PDGFRB, является рецептором тирозинкиназы. При некоторых редких гематологических формах рака слияние из FGFR1 ген с некоторыми другими генами из-за Хромосомные транслокации или же Межстраничные удаления создать гибридные гены, которые кодируют химерный FGFR1 Белки слияния которые имеют постоянно активный FGFR1-производный тирозинкиназа активности и тем самым непрерывно стимулируют рост и разрастание клеток. Эти мутации возникают на ранних стадиях миелоидный и / или лимфоидный клеточных линий и являются причиной или способствуют развитию и прогрессированию определенных типов лейкемия, Миелодиспластические синдромы, и лимфомы которые обычно связаны со значительным увеличением количества циркулирующей крови эозинофилы (т.е. гиперэозинофилия ) и / или увеличенное количество Костный мозг эозинофилы. Эти новообразования иногда называют, наряду с некоторыми другими Миелодиспластические синдромы ассоциированные с эозинофилией в виде миелоидных новообразований с эозинофилией, клональной эозинофилией или первичной эозинофилией. Их также назвали 8p11 миелопролиферативные синдромы на основе хромосомного расположения гена FGFR1 на хромосоме 8 человека в положении p11 (т.е. 8p11).^[3] Партнеры гена слияния FGFR1 вызывающие эти новообразования включают: MYO18A, CPSF6, TPR, HERV-K, FGFR1OP2, ZMYM2, CUTL1, SQSTM1, РАНБП2, LRRFIP1, CNTRL, FGFR1OP, BCR, NUP98, MYST3, и CEP110.^[1][6][7]

Клиническая картина и лечение

Как подробно описано в FGFR1 Гематологический рак, пациенты с указанными FGFR1 гены слияния обычно свидетельствуют о гематологических особенностях миелопролиферативный синдром с умеренным или сильно повышенным уровнем эозинофилов в крови и костном мозге. Реже и зависит от конкретного гена, к которому FBGFR1 слился, пациенты могут иметь гематологические особенности Т-клеточные лимфомы которые могли распространиться на нелимфоидные ткани; хронические миелогенные лейкозы; или же хронический миеломоноцитарный лейкоз с участием миндалины. У некоторых из этих пациентов могут быть незначительные признаки эозинофилии или их отсутствие, но из-за лежащей в основе генетической мутации и ее терапевтических последствий все еще считаются имеющими клональную эозинофилию. Поскольку FGFR1 ген расположен на хромосоме 8 человека в позиции p11, гематологические заболевания, связанные с цитируемыми FGFR1 слияние генов иногда называют Миелопролиферативный синдром 8p11.^[1][17]

FGFRГематологические заболевания, связанные с геном слияния, агрессивны, быстро прогрессируют и, как правило, не поддаются лечению первого поколения. ингибиторы тирозинкиназы. Два ингибитора тирозинкиназы нового поколения, сорафениб и мидостаурин, имели лишь кратковременные и / или минимальные эффекты при лечении болезни. В настоящее время лечение с химиотерапия агенты, за которыми следуют трансплантация костного мозга был использован для улучшения выживаемости.^[1][6][16] Ингибитор тирозинкиназы Понатиниб использовалась в качестве монотерапии и впоследствии использовалась в сочетании с интенсивной химиотерапией для лечения миелодисплазии, вызванной FGFR1-BCR ген слияния.^[1][2]

PCM1-JAK2 -ассоциированные эозинофильные новообразования

В JAK2 ген кодирует член Янус киназа семья нерецепторная тирозинкиназа, JAK2. Белок JAK2 ассоциируется с цитоплазматическими хвостами различных цитокин и фактор роста рецепторы, которые находятся на поверхности клетки и регулируют Гемопоэз, то есть развитие и рост клеток крови. Примеры таких рецепторов включают рецептор эритропоэтина, Рецептор тромбопоэтина, рецептор колониестимулирующего фактора гранулоцитов, Рецептор колониестимулирующего фактора макрофагов гранулоцитов, Рецептор интерлейкина-3, Рецептор интерлейкина-5, Рецептор интерлейкина-6, а рецептор Тимический стромальный лимфопоэтин, который представляет собой комплекс, состоящий из CRLF2 рецептор в сочетании с альфа-цепь рецептора ИЛ-7.^[18] Связь белка JAK2 с этими рецепторами отвечает за а) правильное нацеливание и размещение этих рецепторов на поверхности клетки и б) косвенная активация критических клеточная сигнализация пути, включая, в частности семья СТАТ из факторы транскрипции которые участвуют в стимулировании роста, пролиферации, дифференциации и выживания миелоидных и лимфоидных клеток-предшественников, которые населяют костный мозг, другие ткани, образующие клетки крови, и кровь.^[18] В PCM1 ген кодирует белок PCM1, то есть прицентриолярный материал 1. также известный как PCM1, представляет собой белок, который у человека кодируется геном PCM1. Белок PCM1 демонстрирует отчетливую зависимую от клеточного цикла ассоциацию с центросома сложный и микротрубочки; это важно для нормального клеточный цикл и деление клеток (см. PCM1 ).

Генетика

Приобретенные мутации в начале гемопоэтические стволовые клетки с участием JAK2 ген, расположенный на хромосоме 8 человека в положении p22 (т.е. 8p22), и PCM1 ген, расположенный в 12p13, создают PCM1-JAK2 ген слияния. Этот гибридный ген кодирует химерный PCMI-JAK2 гибридный белок который имеет постоянно активную JAK2-ассоциированную тирозинкиназу и, следовательно, постоянно фосфорилаты тирозин остатки на цитоплазматическом хвосте рецептора клеточной поверхности, к которому он прикреплен. Как следствие, рецептор остается постоянно активным в привлечении стыковочных белков, таких как SOS1 и STAT белки которые стимулируют рост, пролиферацию и выживание клеток.^[1][18]

Клиническая картина и лечение

PCM1-JAK2 пациенты с положительным геном имеют особенности миелоидный новообразования, лимфоидный новообразования или особенности обоих типов новообразований. Чаще всего присутствуют признаки миелоидных новообразований, в 50–70% случаев связанные с эозинофилией и / или фиброз костного мозга Их болезнь обычно быстро прогрессирует из хронической фазы в острую фазу бластных клеток, напоминающую хронический миелолейкоз переход из хронической в ​​острую фазу. Редко острая фаза PCM1-JAK2 генетически положительное заболевание напоминает лимфобластный лейкоз.^[1] PCM1-JAK2-индуцированные гематологические злокачественные новообразования редки и обнаруживаются относительно недавно. Заболевание протекает агрессивно и поэтому активно лечится химиотерапией с последующим лечением. трансплантация костного мозга. Однако из 6 пациентов, получавших ингибитор тирозинкиназы, руксолитиниб, 5 пережили полную ремиссию и прожили не менее 30 месяцев. У одного пациента возник рецидив через 18 месяцев терапии руксолитинибом, и ему потребовалось Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Эффективность терапии руксолитинибом в этой терапии требует более крупного исследования; в конечном счете, лекарство может найти применение в качестве начальной однократной терапии или в качестве адъюванта для уменьшения опухолевой нагрузки до комбинации с HCST.^[1][4]

Другие клональные гиперэозинофилии

Текущие исследования продолжают обнаруживать пациентов с эозинофилией, гиперэозинофилией или другими миелоидными / лимфоидными новообразованиями, которые связаны с эозинофилией и которые экспрессируют ранее недооцененные мутации в генах, кодирующих другие тирозинкиназы в клетках, полученных из костного мозга. Эти случаи соответствуют определению клональной гиперэозинофилии. В настоящее время Всемирная организация здравоохранения включает эти связанные с мутацией заболевания в категории 1) идиопатическая гиперэозинофила, когда в крови и костном мозге не наблюдается увеличения бластные клетки и нет повреждений органов, связанных с эозинофилами, или 2) CEL-NOS, когда повышенное количество бластных клеток встречается в крови и / или костном мозге, и / или присутствует повреждение ткани, связанное с эозинофилами. Дальнейшие исследования могут позволить рассматривать эти связанные с мутацией заболевания для включения в категорию миелоидных и лимфоидных новообразований, связанных с категорией эозинофилии.^[3][4]

Другой JAK2-связанные эозинофилии

Генетика

Генные слияния JAK2 с ETV6 или же BCR были обнаружены в редких случаях гематологических заболеваний, связанных с эозинофилией. Продукт ETV6 ген является членом Семейство факторов транскрипции ETS; он необходим для кроветворения и поддержания развивающейся сосудистой сети, как определено у мышей. Джин нокаут. ETV6 расположен на хромосоме 12 человека в положении p13.2; транслокация хромосомы между ним и JAK2 расположенные на хромосоме 9 человека в положении p24.1, образуют ген слияния t (9; 12) (p24; 13), который кодирует слитый белок ETV6-JAK2. Принудительная экспрессия этого слитого белка у мышей вызывает фатальное смешанное миелоидное и / или Т-клеточное лимфопролиферативное нарушение. BCR кодирует белок кластерной области точки останова. Этот белок обладает Серин / треонин-специфическая протеинкиназа активность, а также Активация GPAase влияние на RAC1 и CDC42 но его нормальное функционирование неясно. BCR расположен на хромосоме 22 человека в положении q11.23. Транслокации между ним и JAK2 создать гибридный ген t (9; 22) (p24; q11), который кодирует гибридный белок BCR-JAK2. Принудительная экспрессия BCR-JAK2 у мышей вызывает фатальное миелоидное новообразование, включающее спленомегалию, инфильтрацию мегакариоцитов и лейкоцитоз.^[1][4][19] Предполагается, но еще не полностью доказано, что Злокачественная трансформация эффекты этих двух слитых белков обусловлены эффектами предположительно постоянно активной JAK2-ассоциированной тирозинкиназы. Редкие пациенты с гиперэозинофилией несут соматический точечная мутация в JAK2 ген, который кодирует аминокислоту фенилаланин (обозначенную как F) вместо валина (обозначенную как V) в положении 617 белка JAK2. Эта мутация V617F делает тирозинкиназу протеина постоянно активной и приводит к миелопролиферативное новообразование при эозинофилии.^[20][16]

Клиническая картина и лечение

Клиническая картина пациентов, страдающих ETV6-JAK2 или же BCR-JAK2 Заболевания, связанные с геном слияния, сходны с таковыми при эозинофильных новообразованиях, связанных с PCM1-JAK2. Как и последнее новообразование, гематологические новообразования вызывают: ETV6-JAK2 и BCR-JAK2 агрессивны и быстро прогрессируют. Слишком мало пациентов с последними гибридными белками лечили ингибиторами тирозинкиназы, чтобы определить их эффективность. Один пациент с BCR-JAK-связанное заболевание получило полную ремиссию с руксолитиниб терапия, которая длилась 24 месяца, но затем потребовалась Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК); второй пациент с этой мутацией не прошел лечение дазатиниб а также требовалась ТГСК.^[1][21] У пациентов с мутацией V617F наблюдались признаки миелепролиферативного новообразования. При лечении иматинибом они показали некоторое гематологическое улучшение.^[20]

ABL1-связанные эозинофилии

Генетика

В ABL1 ген кодирует нерецепторная тирозинкиназа названный гомологом вирусного онкогена 1 вируса лейкемии мышей Абельсона. Среди своих многочисленных эффектов на клеточную функцию киназа ABL1 регулирует пролиферацию клеток и пути выживания во время развития. Он опосредует, по крайней мере частично, передачу сигналов пролиферации клеток, стимулируемую рецепторами PDGF, а также рецепторами антигена на Т-клетка и В клетка лимфоциты.^[22] В ABL1 ген расположен на хромосоме человека 9q34.12; транслокации между ним и геном BCR на хромосоме 22q11.23 человека создают хорошо известный t (9; 22) (q34; q11) BCR-ABL1 ген слияния, ответственный за Филадельфийская хромосома положительный хронический миелолейкоз и хронический лимфолейкоз. Пока BCR-ABL1 Лейкемии, индуцируемые геном слияния, иногда сопровождаются эозинофилией, они не считаются клональными гиперэозинофилиями, поскольку доминируют другие признаки этих лейкозов. Однако транслокации между ABL1 и ETV6 ген, расположенный на хромосоме человека 12p13.2, создает t (9; 13) (q34; p13) ETV6-ABL1 ген слияния. Считается, что этот гибридный ген постоянно активен в стимулировании пролиферации гематологических клеток, приводящей к клональной гиперэозинофилии.^[1][22]

Клиническая картина и лечение

Пациенты с ETV6-ABL1 заболевание с положительным геном слияния с различными гематологическими нарушениями. У детей в основном гематологические признаки, сходные с острый лимфолейкоз и реже с выводами острый миелолейкоз или хронические варианты этих двух лейкозов. Взрослые с большей вероятностью будут иметь симптомы, похожие на острый миелогенный лейкоз или миелопролиферативные новообразования. В исследовании 44 пациентов с этим гибридным геном эозинофилия была обнаружена у всех пациентов с миелогенными и миелопролиферативными заболеваниями, но только у 4 из 13 пациентов с острым лимфолейкозом. У взрослых с острыми лейкозными формами болезни прогноз был очень плохим; ~ 80% этих пациентов перенесли прогрессирование заболевания или рецидив со смертельным исходом. Пять пациентов с миелопролиферативной формой заболевания ответили на ингибитор тирозинкиназы иматиниб или последовательное лечение иматинибом с последующим рецидивом и лечение ингибитором тирозинкиназы второго поколения нилотиниб; дазатиниб также является рекомендованным ингибитором тирозинкиназы второго поколения для лечения заболевания. Последующее наблюдение за этими пациентами слишком короткое, чтобы определить общую продолжительность рецидива и эффективность однократного или серийного лечения ингибиторами тирозинкиназы. Пациенты с бластная ячейка В фазе этого заболевания очень плохая реакция на ингибиторы тирозинкиназы, а средняя выживаемость составляет ~ 1 год. Таким образом, ингибиторы тирозинкиназы, включая ингибиторы второго поколения, при лечении ETV6-ABL1-положительные гематологические злокачественные новообразования показали разные ответы; предполагается, что дальнейшие исследования клинической эффективности этих препаратов в ETV6-ABL1-индуцированная клональная гиперэозинофилия оправдана.^[1][23]

FLT3-связанные эозинофилии

Генетика

В FLT3 Ген кодирует кластер белка дифференцировочного антигена 135 (т.е. CD135) или белка FLT3. Этот белок входит в состав класс III семья рецепторные тирозинкиназы; PDGFRA, PDGFRB, c-KIT и CSF1R также принадлежат к этому классу рецепторов. Белок FLT3 связывается и активируется Лиганд FLT3; Активация белка FLT3 включает его формирование димеры, переходя в открытую конформацию, чтобы обеспечить доступ донора фосфата, АТФ, в карман для переплета и аутофосфорилирование. Активированный рецептор инициирует пролиферацию клеток и сигналы выживания в различных типах клеток-предшественников крови через Активатор белка р21 RAS 1, Фосфолипаза Cβ, STAT5, и киназы, регулируемые внеклеточными сигналами.^[24] Ген FLT3 расположен на хромосоме человека 13q12.2. Хромосомные транслокации между ним и ETV6 (хромосома 12p13.2), СПТБН1 (2п16.2), GOLGB1 (3q13.33), или TRIP11 (14q32.12) гены создают гибридные гены, которые, как предполагается, кодируют слитые белки которые обладают постоянно активной тирозинкиназной активностью, связанной с белком FLT3, и тем самым вызывают неконтролируемую пролиферацию и выживание гематологических клеток.^[1][8]

Клиническая картина и лечение

Пациенты с гематологическими заболеваниями, относящимися к цитируемым FLT3 гены слияния присутствуют либо с миелоидным, либо с лимфоидным новообразованием плюс эозинофилия. Четыре из 6 пациентов с ETV6-FLT3-связанное заболевание, пациент с ГОЛГБ1-ФЛТ3-связанное заболевание, и пациент с TRIP11-FLT3-связанное заболевание, обнаруженное с аналогичными Т-клеточная лимфома в то время как пациент с SPTBN1-FLT3связанное с заболеванием обнаружение хронический миелолейкоз. Два пациента с ETV6-FLT3связанное с заболеванием заболевание претерпело полную гематологическую ремиссию при лечении ингибитором мультикиназ, сунитиниб, который обладает ингибирующей активностью в отношении белка FLT3. Однако эти ремиссии были недолгими. Третий пациент с ETV6-FLT3связанное с заболеванием заболевание лечили аналогичным активным ингибитором киназы, сорафениб. У этого пациента был достигнут полный гематологический ответ, и затем ему дали трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Последний режим лечения, ингибитор FLT3 с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, может быть лучшим подходом, доступным в настоящее время для лечения FLT3-связанное гематологическое заболевание.^[1][2]

ETV6-ACSL6-связанные эозинофилии

Генетика

В ETV6 ген (также известный как транслокационный-Ets-лейкоз) является членом Семейство факторов транскрипции ETS. Ген кодирует фактор транскрипции белок, ETV6, который действует, чтобы ингибировать экспрессию различных генов, которые у мышей, по-видимому, необходимы для нормального кроветворение и развитие и поддержание сосудистой сети. Ген расположен на хромосоме 12 человека в положении p13.2 и, как хорошо известно, участвует в большом количестве хромосомных перестроек, связанных с лейкемией и врожденными фибросаркома. Гетерозиготный ETV6 зародышевый мутации были выявлены в нескольких семьях с наследственными тромбоцитопения, изменчивые эритроциты макроцитоз, и гематологические злокачественные новообразования, в первую очередь В-клеточный острый лимфобластный лейкоз.^[25] В ACSL6 Ген кодирует белок, член 6 семейства длинноцепочечных ацил-CoA синтетаз CSL6 (или белок ACSL6). Этот белок представляет собой Длинноцепочечные жирные кислоты - КоА-лигаза который играет важную роль в метаболизме жирных кислот (особенно в головном мозге), заряжая жирные кислоты Коэнзим А формировать ацил-КоА. Эта функция может не только изменять метаболизм жирных кислот, но и модулировать функцию протеинкиназа Cs и ядерный рецептор гормона щитовидной железы. Ген расположен на хромосоме 5 человека в положении q31.1.^[26] Хромосомные транслокации между ETV6 и ACSL6 в разных точках разрыва хромосомы создают разные t (5:12) (q31; p13) ETV6-ACSL6 гены слияния, кодирующие слитые белки ETV6-ACSL6.^[8] Функциональность слитых белков ETV6-ACSL6 и механизм, с помощью которого они способствуют клональному гиперэозинофилу, могут, основываясь на косвенных доказательствах в 5 тематических исследованиях,^[27] относятся к потере или усилению функции части слитого белка ETV6. Однако эти вопросы не были полностью исследованы или определены. Два дела с участием ETV6-ACSL6 гены слияния были связаны с эктопической и неконтролируемой экспрессией Интерлейкин 3. Ген интерлейкина 3 близок к ACSL6 ген в положении 5q31 и также может быть мутирован во время, по крайней мере, некоторых ETV6-ACSL6 транслокационные события. Интерлейкин 3 стимулирует активацию, рост и выживание эозинофилов, и, следовательно, его мутации могут быть вовлечены в клональную гиперэозинофилию, возникающую в ETV6-ACSL6заболевание, связанное с заболеванием.^[8][28][29]

Клиническая картина и лечение

Большинство пациентов с ETV6-ACSL6-связанное заболевание, обнаруженное с признаками, аналогичными эозинофилии, гиперэозинофиле или хроническому эозинофильному лейкозу; как минимум 4 случая эозинофилии плюс новообразования эритроцитов, истинная полицитемия; три случая напоминали острый миелолейкоз; и один случай представлен с выводами комбинированного Миелодиспластический синдром /миелопролиферативное новообразование.^[8] Лучшие методы лечения ETV6-ACSL6заболевания, связанные с неясными. Пациенты с истинной полицитемией получали лечение, снижая нагрузку на циркулирующие эритроциты путем флеботомия или подавление образования красных кровяных телец с помощью гидроксимочевина.^[30] В отдельных тематических исследованиях сообщается, что ETV6-ACSL6-ассоциированное заболевание нечувствительно к ингибиторам тирозинкиназы.^[27] Поэтому лучшее лечение, доступное в настоящее время, может включать химиотерапию и трансплантацию костного мозга.

Эозинофилия, связанная с другими гематологическими заболеваниями

Вариант лимфоцитов гиперэозинофилия это редкое заболевание, при котором эозинофилия вызвана аберрантным Т-клетка лимфоциты, которые секретируют цитокины (например. интерлейкин-5 ), которые стимулируют пролиферацию клеток-предшественников эозинофилов. Заболевание, которое иногда переходит в злокачественную лимфоцитарную фазу, явно отражает клональные нарушения в лимфоцитах, а не эозинофилах, и поэтому не является клональной гиперэозинофилией.^[31] Подобная неклональная эозинофилия из-за стимуляции клеток-предшественников эозинофилов клональными злокачественными клетками иногда наблюдается в случаях Болезнь Ходжкина, В-клеточная лимфома, Т-клеточные лимфомы, Лейкозы Т-клеток, и Гистиоцитоз из клеток Лангерганса.^[9] Другие гематологические заболевания связаны с эозинофилией, но рассматриваются как клональная эозинофилия, связанная с более важным клональным злокачественным новообразованием в другом типе клеток. Например, эозинофилия встречается у 20-30% пациентов с системный мастоцитоз. Также называется SM-eo (системный мастоцитоз с эозинофилией) или SM-SEL (системный мастоцитоз с хронический эозинофильный лейкоз ), клональные эозинофилы этого заболевания несут ту же ведущую мутацию, D816V в КОМПЛЕКТ ген, как клональный тучные клетки.^[1][32]

Рекомендации