PLD3 - PLD3

PLD3
Идентификаторы
ПсевдонимыPLD3, AD19, HU-K4, HUK4, член 3 семейства фосфолипазы D, SCA46
Внешние идентификаторыOMIM: 615698 MGI: 1333782 ГомолоГен: 7893 Генные карты: PLD3
Расположение гена (человек)
Хромосома 19 (человек)
Chr.Хромосома 19 (человек)[1]
Хромосома 19 (человек)
Genomic location for PLD3
Genomic location for PLD3
Группа19q13.2Начинать40,348,456 бп[1]
Конец40,380,439 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

23646

18807

Ансамбль

ENSG00000105223

ENSMUSG00000003363

UniProt

Q8IV08

O35405

RefSeq (мРНК)

NM_001031696
NM_001291311
NM_012268

NM_011116
NM_001317355

RefSeq (белок)

NP_001026866
NP_001278240
NP_036400

NP_001304284
NP_035246

Расположение (UCSC)Chr 19: 40.35 - 40.38 МбChr 7: 27.53 - 27.55 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Фосфолипаза D3, также известный как PLD3, это белок что у людей кодируется PLD3 ген.[5][6] PLD3 принадлежит фосфолипаза D надсемейство поскольку он содержит два мотива HKD, общих для членов семейства фосфолипаз D, однако он не имеет известной каталитической функции, аналогичной PLD1 или же PLD2. PLD3 служит 5'-экзонуклеазой оцДНК в антигенпрезентирующих клетках.[7] PLD3 высоко экспрессируется в головном мозге как у людей, так и у мышей и в основном локализуется в эндоплазматический ретикулум (ER) и лизосома.

PLD3 может играть роль в регуляции лизосомальной системы, миогенез, поздняя стадия нейрогенез, подавляя инсулин преобразование сигнала, и белок-предшественник амилоида (APP) обработка. Участие PLD3 в лизосомной системе, процессинге APP и Потеря функции считается, что мутации в PLD3 связаны с болезнь Альцгеймера с поздним началом (НАГРУЗКА).[8][9] Однако есть также исследования, которые ставят под сомнение связь между PLD3 и болезнью Альцгеймера (БА).[10][11][12][13][14]

Как PLD3 влияет на процессинг APP во время AD, все еще остается неясным, и его роль в патогенезе AD неоднозначна.[14][15] PLD3 может способствовать возникновению AD по механизму, отличному от влияния на метаболизм APP, при этом один из предложенных механизмов предполагает, что PLD3 способствует возникновению AD, нарушая эндосомно-лизосомную систему.[14] В 2017 году было показано, что PLD3 связан с другим нейродегенеративным заболеванием, спиноцеребеллярная атаксия.[16]

Генетика

PLD3 был впервые охарактеризован как человеческий гомолог HindIII Белок K4L в вирус осповакцины, иметь ДНК последовательность на 48,1% похожа на вирусный ген.[17] В PLD3 ген у человека расположен в хромосома 19q13.2, с последовательностью не менее 15 экзоны и является альтернативно сращенный на низком GC 5 'UTR на 25 предсказанных стенограмм.[18][19] Трансляция белка PLD3 длиной 490 аминокислот инициируется вокруг экзонов 5-7 и заканчивается в точке стоп-кодон в экзоне 15.[18]

Структура

PLD3 состоит из 490 аминокислот. трансмембранный белок 2 типа в отличие от PLD1 и PLD2, которые не содержат трансмембранный белковый домен в их белковой структуре.[18]

Цитозольный N-концевой белка обращена к цитоплазме клетки и не имеет консенсусных сайтов для N-гликозилирование.[18] Предполагается, что N-конец также содержит трансмембранный домен.[20]

Основная масса белка находится в просвете ЭПР, содержащем C-конец l домен.[21] С-концевой домен содержит семь гликозилирование сайты вместе с пренилирование мотив и два мотива HXKXXXXD / E (HKD).[18] В PLD1 и PLD2 это каталитический домен или активный сайт белка, поэтому PLD3 был отнесен к фосфолипаза D надсемейство.[18] Однако PLD3 не обладает известной каталитической активностью, и, кроме присутствия мотивов HKD, PLD3 не имеет структурных сходств с PLD1 или PLD2.[18]

Тканевое и субклеточное распределение

Экспрессия PLD3 в тканях различается в зависимости от размера транскрипта его мРНК.[18] Более длинный 2200 базовая пара транскрипт повсеместно экспрессируется в организме, демонстрируя более высокие уровни экспрессии в сердце, скелетных мышцах и головном мозге.[18] Между тем более короткий транскрипт из 1700 пар оснований обнаруживается в большом количестве в головном мозге, но с низким уровнем экспрессии в ненервной ткани.[18][22] Экспрессия PLD3 особенно выражена у зрелых нейроны у млекопитающих передний мозг.[22] Высокая экспрессия PLD3 особенно видна в гиппокамп и лобной, временный, и затылочный доли в кора головного мозга.[8][22] В PLD3 ген также обнаружен с высокой экспрессией в мозжечке.[16]

Считается, что субклеточная локализация PLD3 в основном связана с эндоплазматический ретикулум (ER), поскольку было показано, что он совмещен с протеин дисульфид-изомераза, белок, который, как известно, является маркером ER.[18] PLD3 также может быть локализован в лизосомах, совместно с лизосомальными маркерами. ЛАМПА1 и ЛАМПА2 в лизосомах в отдельных исследованиях.[14][23] PLD3 был идентифицирован как белок в секреторные гранулы инсулина происходит от бета-клетки поджелудочной железы.[24]

Функция

PLD3 является членом фосфолипаза D белковая семья однако, в отличие от фосфолипазы PLD1 и PLD2,[18] он служит 5 ' экзонуклеаза которые специально разрушают оцДНК в эндолизосома, который аналогичен функции PLD4. И PLD3, и PLD4 необходимы для выведения продукта нуклеиновой кислоты из антигенпрезентирующих клеток. Делеция PLD3 и PLD4 приводит к накоплению оцДНК и активации TLR9, который запускает воспаление и повышенная секреция цитокинов.[7]

PLD3 может играть некоторую роль во влиянии на процессинг белка через лизосома а также регулирующую роль в морфологии лизосом.[14] Некоторые исследования показывают, что PLD3 участвует в белок-предшественник амилоида (APP) обработка и регулирование амилоид бета (Aβ) уровни.[8] Сверхэкспрессия дикого типа PLD3 связан с уменьшением внутриклеточного APP и внеклеточного Aβ изоформ Aβ40 и Aβ42, тогда как нокдаун PLD3 связан с увеличением внеклеточного Aβ40 и Aβ42.[8] Предполагалось, что PLD3 участвует в обнаружении окислительный стресс, так что подавление гена PLD3 с помощью короткая шпилька РНК увеличивает жизнеспособность клеток, подверженных окислительному стрессу.[25]

Было показано, что повышенная экспрессия PLD3 увеличивает образование миотрубок у дифференцированных мышей. миобласты in vitro, и ER стресс который также увеличивает образование миотрубок, что также увеличивает экспрессию PLD3.[20] Снижение экспрессии PLD3 тем временем снижает образование мышечной трубки.[20] Эти данные предполагают возможную роль PLD3 в миогенез, хотя точный механизм его действия остается неизвестным.[20] Сверхэкспрессия PLD3 в миобластах мыши in vitro может препятствовать Акт фосфорилирование и заблокировать преобразование сигнала в течение инсулин сигнализация.[26] PLD3 может быть задействован на более поздних стадиях нейрогенез, способствуя процессам, связанным с нейротрансмиссия, иннервация клеток-мишеней и выживаемость нейронов.[22]

Было обнаружено, что повышенная экспрессия PLD3 является одним из постоянных факторов, способствующих самообновлению активности гемопоэтические стволовые клетки популяций, предполагая возможную роль PLD3 в механизме поддержания устойчивых, долгосрочных самообновляющихся популяций клеток.[27]

Взаимодействия

Белок програнулина человека (PGRN), кодируемый ген гранулина человека (GRN), коэкспрессируется и взаимодействует с PLD3, накопленным на нейритных бляшках в головном мозге при БА.[28] PLD3 может взаимодействовать с APP и бета-амилоидом, поскольку некоторые исследования показывают, что PLD3 участвует в процессинге APP и регулировании уровней Aβ.[8] PLD3 может также взаимодействовать с Akt и инсулином в миобластах. in vitro.[26]

Клиническое значение

Болезнь Альцгеймера

Мутации в PLD3 были изучены на предмет их потенциальной роли в патогенезе болезнь Альцгеймера с поздним началом (НАГРУЗКА).[8]

В 2013 году Кручага и другие. обнаружил, что конкретный редкий вариант кодирования или миссенс-мутация в PLD3 (Вал 232Встретились ) удвоил риск болезни Альцгеймера среди случаев и контрольных лиц европейского и афроамериканского происхождения.[8] Экспрессия мРНК и белка PLD3 была снижена в мозге с AD по сравнению с мозгом без AD в областях, где PLD3 обычно обнаруживается с высокой экспрессией, а другое исследование также обнаружило, что PLD3 накапливается на нейритных бляшках в мозге с AD.[8][28] Обычный PLD3 однонуклеотидный полиморфизм (SNP) также обнаружил связь с патологией Aβ среди нормальных, здоровых людей, что позволяет предположить, что общие варианты PLD3 также могут быть вовлечены в патогенез AD.[29] А метаанализ проведенный в 2015 году, пришел к выводу, что вариант Val232Met PLD3 оказывает умеренное влияние на повышение риска БА.[9]

Однако результаты Кручаги и другие. не могут быть воспроизведены в последующих исследованиях роли PLD3 как в семейной, так и в несемейной спорадической болезни Альцгеймера в выборках западного населения.[10][11][12] Мутант Val232Met PLD3 также не был идентифицирован в выборке пациентов с БА и здоровых контрольных субъектов из материкового Китая, что позволяет предположить, что этот конкретный мутант PLD3 не может существенно влиять на риск БА у населения материкового Китая.[13] Исследование показало, что несмотря на избыток вариантов PLD3 в LOAD, ни один из вариантов, описанных Кручагой и другие. установить связь между PLD3 и LOAD в европейской когорте, включая вариант Val232Met.[30] Это исследование вместе с дополнительным исследованием также продемонстрировало, что эти редкие кодирующие варианты PLD3 не наблюдались при раннем начале AD (EOAD) в европейской когорте, что позволяет предположить, что PLD3 может не иметь роли в EOAD.[30][31]

Основные механизмы того, как мутации в PLD3 влияют на процессинг APP при AD, остаются неясными.[15] Результаты исследования Кручаги и другие. указал, что PLD3 Потеря функции увеличивает риск болезни Альцгеймера, влияя на обработку АРР.[8] Участие PLD3 в обработке APP было оспорено в недавнем исследовании, которое показало, что потеря функции PLD3 не оказывает значительного влияния на бремя амилоидные бляшки по развитию БА у мышей.[14] Однако потеря функции PLD3 в этом исследовании изменила морфологию лизосомальной системы в нейронах, что указывает на то, что потеря функции PLD3 все еще может быть вовлечена в патофизиологию AD через какой-то другой механизм, такой как вклад в нарушение эндосомно-лизосомальной системы, возникающее при БА.[32][33]

Спиноцеребеллярная атаксия

В 2017 г. PLD3 ген был идентифицирован как один из новых генов, связанных с спиноцеребеллярная атаксия, еще одно нейродегенеративное генетическое заболевание.[16]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000105223 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000003363 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ «Энтрез Ген: семейство фосфолипаз D, член 3».
  6. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса Q8IV08 для «PLD3 - фосфолипаза D3 - Homo sapiens» на UniProt.
  7. ^ а б Гэвин А.Л., Хуанг Д., Хубер С., Мартенссон А., Тардиф В., Ског П.Д. и др. (Сентябрь 2018 г.). «PLD3 и PLD4 представляют собой однонитевые кислотные экзонуклеазы, которые регулируют чувствительность эндосомных нуклеиновых кислот». Иммунология природы. 19 (9): 942–953. Дои:10.1038 / с41590-018-0179-у. ЧВК  6105523. PMID  30111894.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я Cruchaga C, Karch CM, Jin SC, Benitez BA, Cai Y, Guerreiro R, et al. (Январь 2014). «Редкие варианты кодирования гена фосфолипазы D3 создают риск болезни Альцгеймера». Природа. 505 (7484): 550–554. Дои:10.1038 / природа12825. ЧВК  4050701. PMID  24336208.
  9. ^ а б Чжан Д.Ф., Фан И, Ван Д., Би Р, Чжан Ц., Фанг И, Яо Ю.Г. (август 2016 г.). «PLD3 при болезни Альцгеймера: умеренный эффект, выявленный обновленными анализами ассоциаций и экспрессии». Молекулярная нейробиология. 53 (6): 4034–4045. Дои:10.1007 / s12035-015-9353-5. PMID  26189833. S2CID  15660705.
  10. ^ а б Heilmann S, Drichel D, Clarimon J, Fernández V, Lacour A, Wagner H, et al. (Апрель 2015 г.). «PLD3 при несемейной болезни Альцгеймера». Природа. 520 (7545): E3-5. Дои:10.1038 / природа14039. PMID  25832411. S2CID  205241800.
  11. ^ а б Hooli BV, Lill CM, Mullin K, Qiao D, Lange C, Bertram L, Tanzi RE (апрель 2015 г.). «Варианты гена PLD3 и болезнь Альцгеймера». Природа. 520 (7545): E7-8. Дои:10.1038 / природа14040. PMID  25832413. S2CID  4388686.
  12. ^ а б Lambert JC, Grenier-Boley B, Bellenguez C, Pasquier F, Campion D, Dartigues JF, Berr C, Tzourio C., Amouyel P (апрель 2015 г.). «PLD3 и спорадический риск болезни Альцгеймера». Природа. 520 (7545): E1. Дои:10.1038 / природа14036. PMID  25832408. S2CID  52869488.
  13. ^ а б Цзяо Б., Лю X, Тан Б., Хоу Л., Чжоу Л., Чжан Ф, Чжоу Ю., Го Дж, Ян X, Шэнь Л. (октябрь 2014 г.). «Исследование вариантов TREM2, PLD3 и UNC5C у пациентов с болезнью Альцгеймера из материкового Китая». Нейробиология старения. 35 (10): 2422.e9–2422.e11. Дои:10.1016 / j.neurobiolaging.2014.04.025. PMID  24866402. S2CID  140208846.
  14. ^ а б c d е ж Fazzari P, Horre K, Arranz AM, Frigerio CS, Saito T, Saido TC, De Strooper B (январь 2017 г.). «Ген PLD3 и процессинг APP» (PDF). Природа. 541 (7638): E1 – E2. Дои:10.1038 / природа21030. PMID  28128235. S2CID  1131827.
  15. ^ а б Ван Дж., Ю Дж. Т., Тан Л. (апрель 2015 г.). «PLD3 при болезни Альцгеймера». Молекулярная нейробиология. 51 (2): 480–6. Дои:10.1007 / s12035-014-8779-5. PMID  24935720. S2CID  15700225.
  16. ^ а б c Ниббелинг Э.А., Дуарри А., Вершуурен-Бемельманс С.К., Фоккенс М.Р., Карьялайнен Дж.М., Смитс С.Дж. и др. (Ноябрь 2017 г.). «Секвенирование экзома и сетевой анализ выявляют общие механизмы, лежащие в основе спиноцеребеллярной атаксии». Мозг. 140 (11): 2860–2878. Дои:10.1093 / мозг / awx251. PMID  29053796.
  17. ^ Цао Дж. Х, Куп Б. Ф., Аптон С. (апрель 1997 г.). «Человеческий гомолог гена K4L вируса осповакцины HindIII является членом суперсемейства фосфолипаз D». Вирусные исследования. 48 (1): 11–8. Дои:10.1016 / s0168-1702 (96) 01422-0. PMID  9140189.
  18. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Munck A, Böhm C, Seibel NM, Hashemol Hosseini Z, Hampe W (апрель 2005 г.). «Hu-K4 представляет собой повсеместно экспрессируемый трансмембранный белок 2 типа, связанный с эндоплазматическим ретикулумом». Журнал FEBS. 272 (7): 1718–26. Дои:10.1111 / j.1742-4658.2005.04601.x. PMID  15794758. S2CID  22592569.
  19. ^ Карч С.М., Козел А.М. (январь 2015 г.). «Гены риска болезни Альцгеймера и механизмы патогенеза болезни». Биологическая психиатрия. 77 (1): 43–51. Дои:10.1016 / j.biopsych.2014.05.006. ЧВК  4234692. PMID  24951455.
  20. ^ а б c d Осисами М., Али В., Фроман М.А. (2012-03-12). «Роль фосфолипазы D3 в формировании мышечной трубки». PLOS ONE. 7 (3): e33341. Дои:10.1371 / journal.pone.0033341. ЧВК  3299777. PMID  22428023.
  21. ^ Фроман М.А. (март 2015 г.). «Суперсемейство фосфолипаз D как терапевтические мишени». Тенденции в фармакологических науках. 36 (3): 137–44. Дои:10.1016 / j.tips.2015.01.001. ЧВК  4355084. PMID  25661257.
  22. ^ а б c d Педерсен К.М., Финсен Б., Селис Дж. Э., Йенсен Н. А. (ноябрь 1998 г.). «Экспрессия нового гомолога мышиной фосфолипазы D совпадает с поздним развитием нейронов в переднем мозге». Журнал биологической химии. 273 (47): 31494–504. Дои:10.1074 / jbc.273.47.31494. PMID  9813063.
  23. ^ Пальмиери М., Импей С., Канг Х., ди Ронза А., Пельц С., Сардиелло М., Баллабио А. (октябрь 2011 г.). «Характеристика сети CLEAR показывает комплексный контроль путей клеточного очищения». Молекулярная генетика человека. 20 (19): 3852–66. Дои:10.1093 / hmg / ddr306. PMID  21752829.
  24. ^ Бруннер Y, Couté Y, Iezzi M, Foti M, Fukuda M, Hochstrasser DF, Wollheim CB, Sanchez JC (июнь 2007 г.). «Протеомный анализ секреторных гранул инсулина». Молекулярная и клеточная протеомика. 6 (6): 1007–17. Дои:10.1074 / mcp.M600443-MCP200. PMID  17317658.
  25. ^ Нагаока-Ясуда Р., Мацуо Н., Перкинс Б., Лимбэк-Стокин К., Мэйфорд М. (сентябрь 2007 г.). «Основанный на РНКи генетический скрининг на устойчивость к окислительному стрессу показывает, что ретинол сатураза является медиатором устойчивости к стрессу». Свободная радикальная биология и медицина. 43 (5): 781–8. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2007.05.008. PMID  17664141.
  26. ^ а б Чжан Дж, Чен С., Чжан С., Лу З., Ян Х, Ван Х (октябрь 2009 г.). «[Сверхэкспрессия фосфолипазы D3 ингибирует фосфорилирование Akt в миобластах C2C12]». Шэн У Гун Чэн Сюэ Бао = Китайский журнал биотехнологии. 25 (10): 1524–31. PMID  20112697.
  27. ^ Кент Д.Г., Копли М.Р., Бенц С., Верер С., Дикстра Б.Дж., Ма Э, Чейн Дж., Чжао Ю., Боуи М.Б., Чжао И., Гаспаретто М., Делейни А., Смит К., Марра М., Ивс С.Дж. (июнь 2009 г.). «Перспективная изоляция и молекулярная характеристика гемопоэтических стволовых клеток с длительным потенциалом самообновления». Кровь. 113 (25): 6342–50. Дои:10.1182 / кровь-2008-12-192054. PMID  19377048.
  28. ^ а б Сато Дж., Кино Ю., Ямамото Ю., Кавана Н., Исида Т., Сайто Ю., Арима К. (02.11.2014). «PLD3 накапливается на нейритных бляшках в мозге при болезни Альцгеймера». Исследования и терапия болезни Альцгеймера. 6 (9): 70. Дои:10.1186 / s13195-014-0070-5. ЧВК  4255636. PMID  25478031.
  29. ^ Ван Ц., Тан Л., Ван Х. Ф., Ю В. Дж., Лю Ю., Цзян Т., Тан М. С., Хао Х. К., Чжан Д. К., Ю. Д. К. (2015). «Общие варианты PLD3 и корреляция с фенотипами, связанными с амилоидом, при болезни Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера. 46 (2): 491–5. Дои:10.3233 / JAD-150110. ЧВК  6312181. PMID  26402410.
  30. ^ а б Шульте Е.К., Курц А., Алексопулос П., Хампель Х, Петерс А., Гигер С., Руджеску Д., Диль-Шмид Дж, Винкельманн Дж. (09.01.2015). «Избыток редких вариантов кодирования в PLD3 при позднем, но не раннем начале болезни Альцгеймера». Вариация генома человека. 2: 14028. Дои:10.1038 / hgv.2014.28. ЧВК  4785568. PMID  27081517.
  31. ^ Cacace R, Van den Bossche T, Engelborghs S, Geerts N, Laureys A, Dillen L. и др. (Декабрь 2015 г.). «Редкие варианты PLD3 не влияют на риск раннего начала болезни Альцгеймера в когорте европейского консорциума». Человеческая мутация. 36 (12): 1226–35. Дои:10.1002 / humu.22908. ЧВК  5057316. PMID  26411346.
  32. ^ Никсон Р.А. (август 2013 г.). «Роль аутофагии в нейродегенеративных заболеваниях». Природа Медицина. 19 (8): 983–97. Дои:10,1038 / нм 3232. PMID  23921753. S2CID  9152845.
  33. ^ Cataldo, A.M .; Гамильтон, Д. Дж .; Barnett, J. L .; Паскевич, П. А .; Никсон, Р. А. (январь 1996 г.). «Свойства эндосомно-лизосомной системы в центральной нервной системе человека: нарушения отмечают большинство нейронов в популяциях, подверженных риску дегенерации при болезни Альцгеймера». Журнал неврологии. 16 (1): 186–199. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.16-01-00186.1996. ISSN  0270-6474. ЧВК  6578706. PMID  8613784.

дальнейшее чтение

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.