Муромонаб-CD3 - Muromonab-CD3

Муромонаб-CD3
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникМышь
ЦельCD3ε
Клинические данные
AHFS /Drugs.comИнформация о лекарствах для потребителей
MedlinePlusa605011
Беременность
категория
  • нас: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
БиодоступностьНет данных
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC6460ЧАС9946N1720О2043S56
Молярная масса146189.98 г · моль−1
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Муромонаб-CD3 (торговое наименование Ортоклон ОКТ3, проданный Янссен-Силаг ) является иммунодепрессант препарат для уменьшения резкое неприятие у пациентов с трансплантация органов.[1][2] Это моноклональное антитело нацелен на CD3 рецептор,[3] а мембранный белок на поверхности Т-клетки. Это было первое моноклональное антитело, которое одобренный для клинического использования на людях.[2]

История

Муромонаб-CD3 был одобрен Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1985 г.,[4] что делает его первым моноклональным антителом, одобренным в качестве лекарства для людей. в Европейские Сообщества, это был первый препарат, одобренный директива 87/22 / EWG, предшественник Европейское агентство по лекарствам (EMEA) централизованная система утверждения в Евросоюз. Этот процесс включал оценку Комитет по патентованным лекарственным средствам (CPMP, теперь CHMP), и последующее одобрение национальных агентств здравоохранения; в Германия, например, в 1988 г. Институтом Пауля Эрлиха в Франкфурт. Однако производитель муромонаб-CD3 добровольно отказался от[5] он поступил с рынка США в 2010 году из-за многочисленных побочных эффектов, более переносимых альтернатив и сокращения использования.[6]

Показания

Муромонаб-CD3 одобрен для терапии острых, глюкокортикоид стойкое неприятие аллогенный почечный, сердце и пересадка печени.[7] В отличие от моноклональных антител базиликсимаб и даклизумаб, это не одобрено для профилактика отторжения трансплантата, хотя обзор 1996 года показал, что это безопасно для этой цели.[4]

Он также был исследован для использования при лечении Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз.[8]

Фармакодинамика и химия

Т-клетки распознают антигены в первую очередь через Рецептор Т-клеток. Для функционирования этого рецептора необходимы различные корецепторы, одним из которых является CD3. Комплекс Т-клеточный рецептор-CD3 преобразует сигнал для Т-клетки в размножаться и атакуют антиген.

Муромонаб-CD3 - это мышиный (мышь) моноклональная IgG2a антитело, созданное с использованием гибридомная технология. Он связывается с комплексом Т-клеточный рецептор-CD3 (в частности, с эпсилон-цепью CD3) на поверхности циркулирующих Т-клеток, первоначально приводя к активации, но впоследствии вызывая блокировку и апоптоз Т-клеток. Это защищает трансплантат от Т-клеток.[2][7]Считается, что после применения муромонаб-CD3 нормальная функция Т-клеток восстанавливается в течение недели. При введении для индукции трансплантата препарат вводят ежедневно в течение 7 дней.[9]

Новые разрабатываемые моноклональные антитела с тем же механизмом действия включают: отеликсизумаб (также известный как TRX4), теплизумаб (также известный как hOKT3γ1 (Ala-Ala)), и визилизумаб (с предварительным торговым наименованием Nuvion). Они исследуются для лечения других состояний, таких как болезнь Крона, язвенный колит, и диабет 1 типа. Дальнейшее развитие теплизумаб является неопределенным из-за того, что годовые данные недавнего исследования фазы III оказались «неутешительными».[10]

Побочные эффекты

Особенно во время первой инфузии связывание муромонаб-CD3 с CD3 может активировать Т-клетки для высвобождения цитокины подобно фактор некроза опухоли и интерферон гамма. Этот синдром высвобождения цитокинов, или CRS, включает побочные эффекты, такие как кожные реакции, усталость, высокая температура, озноб, миалгия, головные боли, тошнота и понос,[11] и может привести к опасным для жизни состояниям, таким как апноэ, остановка сердца, и внезапный отек легких.[7] Чтобы свести к минимуму риск СВК и компенсировать некоторые незначительные побочные эффекты, испытываемые пациентами, глюкокортикоиды (Такие как метилпреднизолон ), ацетаминофен, и дифенгидрамин даются перед настоем.[9]

Другие побочные эффекты включают: лейкопения, а также повышенный риск тяжелых инфекций и злокачественные новообразования типично для иммуносупрессивной терапии. Неврологический побочные эффекты, такие как асептический менингит и энцефалопатия наблюдались. Возможно, они также вызваны активацией Т-клеток.[7]

Повторное применение может привести к тахифилаксия (снижение эффективности) из-за образования у пациента антимышиных антител, что ускоряет выведение препарата. Это также может привести к анафилактическая реакция против мышиного белка,[2] который может быть трудно отличить от CRS.

Противопоказания

За исключением особых обстоятельств, препарат противопоказан пациентам с аллергией на белки мыши, а также пациентам с некомпенсированной сердечная недостаточность, неконтролируемый артериальная гипертензия или же эпилепсия. Его нельзя использовать во время беременность или же кормление грудью.[2][7]

Этимология

Муромонаб-CD3 был разработан до ВОЗ номенклатура моноклональных антител вступило в силу, и, следовательно, его название не соответствует этому соглашению. Вместо этого это сокращение от "мурине пноклональный антибоди нацеливание CD3".[2]

Рекомендации

  1. ^ Мидтведт К., Фаухалд П., Лиен Б. и др. (Февраль 2003 г.). «Индивидуализированное контролируемое Т-клетками введение ATG по сравнению с OKT3 при отторжении стероид-резистентного трансплантата почки». Клиническая трансплантация. 17 (1): 69–74. Дои:10.1034 / j.1399-0012.2003.02105.x. PMID  12588325. S2CID  8677441.
  2. ^ а б c d е ж Мучлер, Эрнст; Герд Гейсслингер; Хейо К. Кремер; Моника Шефер-Кортинг (2001). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. п. 937. ISBN  3-8047-1763-2.
  3. ^ «муромонаб-CD3». Руководство по фармакологии. IUPHAR / BPS. Получено 21 августа 2015.
  4. ^ а б Смит, С. Л. (1996). «Десять лет Ортоклону ОКТ3 (муромонаб-CD3): обзор». Журнал координации трансплантологии. 6 (3): 109–119, тест 119–1. Дои:10.7182 / prtr.1.6.3.8145l3u185493182. PMID  9188368.
  5. ^ Абди, Реза; Спенсер Мартин; Стивен Габарди (2009). «Стратегии иммуносупрессивной терапии при трансплантации почки человеку - индукционная терапия» (PDF). Нефрологические туры. 7 (4). Получено 11 ноября 2012.[постоянная мертвая ссылка ]
  6. ^ Махмуд, Надим; Душко Клипа; Насимул Ахсан (2010). «Иммуносупрессивная терапия антителами при трансплантации твердых органов. Часть 1». mAbs. 2 (2): 148–156. Дои:10.4161 / mabs.2.2.11159. ЧВК  2840233. PMID  20150766.
  7. ^ а б c d е «Ортоклон ОКТ3». Профессиональная информация о лекарствах. Drugs.com. Получено 3 января 2010.
  8. ^ Грамацки М., Бургер Р., Штробель Г. и др. (Март 1995 г.). «Терапия моноклональным антителом OKT3 при остром лимфобластном лейкозе, резистентном к Т-лимфоцитам, вызывает реакцию на интерлейкин-2». Лейкемия. 9 (3): 382–90. PMID  7885036.
  9. ^ а б Бхорад, С. М., Стерн, Э. (2009). Иммуносупрессия при трансплантации легких. Proc Am Thorac Soc 6: 47-53
  10. ^ "MacroGenics и Lilly обдумывают будущее диабетических mAb после провала фазы III". 21 октября 2010 г.
  11. ^ Abramowicz, D .; Schandene, L .; Goldman, M .; Crusiaux, A .; Vereerstraeten, P .; De Pauw, L .; Wybran, J .; Kinnaert, P .; Dupont, E .; Туссен, К. (1989). «Высвобождение фактора некроза опухоли, интерлейкина-2 и гамма-интерферона в сыворотке после инъекции моноклональных антител ОКТ3 реципиентам трансплантата почки». Трансплантация. 47 (4): 606–608. Дои:10.1097/00007890-198904000-00008. PMID  2523100. S2CID  22740065.