Тяжелый комбинированный иммунодефицит - Severe combined immunodeficiency

Тяжелый комбинированный иммунодефицит
Другие именаЛимфоцитоз, Синдром Гланцмана – Риникера, Синдром тяжелого смешанного иммунодефицита, и Тимическая лимфоплазия[1]
Дэвид Веттер, ребенок 1971 года рождения с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (ТКИД).
Дэвид Веттер, ребенок 1971 года рождения с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (ТКИД).
СпециальностьИммунология  Отредактируйте это в Викиданных
УходТрансплантация костного мозга и профилактика инфекции
МедикаментВВИГ, генная терапия
Частота1 из 50 000–100 000 (X-связанная форма)

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID) является редким генетическое расстройство характеризуется нарушенным развитием функциональных Т-клетки и В-клетки вызвано многочисленными генетическими мутациями, которые приводят к разным клиническим проявлениям.[2] SCID включает в себя дефектный ответ антител из-за прямого участия В-лимфоциты или из-за неправильной активации B-лимфоцитов из-за нефункционального Т-хелперные клетки.[3] Следовательно, оба «плеча» (В-клетки и Т-клетки) адаптивная иммунная система повреждены из-за дефекта в одном из нескольких возможных гены. ТКИД - самая тяжелая форма первичные иммунодефициты,[4] и сейчас существует по крайней мере девять различных известных генов, в которых мутации приводят к одной из форм ТКИН.[5] Он также известен как болезнь пузыря и болезнь ребенка пузыря потому что его жертвы чрезвычайно уязвимы для инфекционные заболевания и некоторые из них, такие как Дэвид Веттер прославились тем, что жили в стерильный среда. ТКИН - это результат того, что иммунная система настолько ослаблена, что считается почти отсутствующей.

Пациенты с ТКИН обычно поражаются тяжелыми бактериальными, вирусными или грибковыми инфекциями в раннем возрасте и часто проявляют интерстициальное заболевание легких, хроническую диарею и задержку развития.[3] Инфекции уха, повторяющийся Pneumocystis jirovecii (ранее каринии) пневмония и обильная оральная кандидоз часто встречаются. Эти младенцы, если их не лечить, обычно умирают в течение одного года из-за тяжелых рецидивирующих инфекций, если они не прошли успешно. трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или же генная терапия в клинических испытаниях[6].

Классификация

ТипОписание
Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицитБольшинство случаев SCID связаны с мутации в IL2RG ген, кодирующий общая гамма-цепочка (γc) (CD132), белок, который разделяют рецепторы интерлейкины Ил-2, Ил-4, Ил-7, Ил-9, Ил-15 и Ил-21. Эти интерлейкины и их рецепторы участвуют в развитии и дифференцировке Т- и В-клеток. Поскольку общая гамма-цепь является общей для многих рецепторов интерлейкина, мутации, которые приводят к нефункциональной общей гамма-цепи, вызывают широко распространенные дефекты передачи сигналов интерлейкина. Результатом является почти полная неспособность иммунной системы развиваться и функционировать с низким уровнем или отсутствием Т-клетки и NK-клетки и нефункциональный В-клетки.
Общая гамма-цепь кодируется геном Рецептор ИЛ-2 гамма, или IL-2Rγ, который расположен на Х-хромосоме. По этой причине иммунодефицит, вызванный мутациями в IL-2Rγ, известен как Х-связанный тяжелый комбинированный иммунодефицит. Состояние наследуется в Х-сцепленный рецессивный шаблон.
Дефицит аденозиндезаминазыВторая по распространенности форма SCID после X-SCID вызвана дефектным ферментом, аденозиндезаминаза (ADA), необходимые для разрушения пурины. Недостаток ADA вызывает накопление dATP. Этот метаболит подавляет активность рибонуклеотидредуктаза, фермент, который восстанавливает рибонуклеотиды с образованием дезоксирибонуклеотидов. Эффективность иммунной системы зависит от пролиферации лимфоцитов и, следовательно, от синтеза dNTP. Без функциональной рибонуклеотидредуктазы пролиферация лимфоцитов подавляется, и иммунная система находится под угрозой.
Дефицит пуриновой нуклеозидфосфорилазыАутосомно-рецессивное заболевание, включающее мутации пуриновая нуклеозид фосфорилаза (PNP) ген. PNP - это ключ фермент в пути спасения пуринов. Нарушение этого фермента вызывает повышенное dGTP уровни, приводящие к Т-клетка токсичность и дефицит.
Ретикулярная дисгенезияНеспособность предшественников гранулоцитов образовывать гранулы вторичные по отношению к митохондриям аденилаткиназа 2 неисправность.
Синдром ОменнаИзготовление иммуноглобулины требуются ферменты рекомбиназы, полученные из генов, активирующих рекомбинацию РАГ-1 и РАГ-2. Эти ферменты участвуют в первой стадии V (D) J рекомбинация, процесс, с помощью которого сегменты В клетка или же Т-клетка ДНК перестраиваются для создания нового рецептора Т-клеток или рецепторов В-клеток (и, в случае В-клеток, матрицы для антител).
Определенные мутации генов RAG-1 или RAG-2 предотвращают V (D) J рекомбинация, вызывая SCID.[7]
Синдром голых лимфоцитовТип 1: MHC класс I не экспрессируется на поверхности клетки. Дефект вызван дефектным КРАН белки, а не белок MHC-I.

Тип 2: MHC класс II не экспрессируется на клеточной поверхности всех антигенпрезентирующие клетки. Аутосомно-рецессивный. Изменяются регуляторные белки гена MHC-II, а не сам белок MHC-II.

JAK3Янус киназа-3 (JAK3) - это фермент, который опосредует трансдукцию ниже γc сигнал. Мутация его гена вызывает ТКИД.[8]
DCLRE1CDCLRE1C «Artemis» представляет собой ген, необходимый для репарации ДНК и рекомбинации V (D) J. Рецессивная мутация потери функции обнаружила, что популяция навахо и апачей вызывает ТКИД и радиационную непереносимость.[9][10]

Диагностика

Ранняя диагностика ТКИД обычно затруднена из-за необходимости применения передовых методов скрининга. Несколько симптомов могут указывать на возможность ТКИД у ребенка, например, семейный анамнез детской смерти, хронический кашель, гиперинфляция легких и стойкие инфекции. Полная кровь лимфоцит подсчет часто считается надежным методом диагностики ТКИД, но более высокое количество лимфоцитов в детстве может повлиять на результаты. Клиническая диагностика, основанная на генетических дефектах, также является возможной диагностической процедурой, внедренной в Великобритании.[11]

Скрининг

Все штаты США. [12]проводят скрининг на ТКИД у новорожденных с помощью количественная ПЦР в реальном времени для измерения концентрации Круги для удаления рецепторов Т-клеток.[13] Висконсин и Массачусетс (по состоянию на 1 февраля 2009 г.) проводят скрининг новорожденных на ТКИД.[14][15] Мичиган начал скрининг на SCID в октябре 2011 года.[16] Некоторые SCID могут быть обнаружены путем секвенирования ДНК плода, если имеется известная история болезни. В противном случае ТКИД не диагностируется примерно до шестимесячного возраста, на что обычно указывают рецидивирующие инфекции. Задержка в обнаружении связана с тем, что новорожденные носят антитела в течение первых нескольких недель жизни младенцы с ТКИН выглядят нормально.[нужна цитата ]

Уход

Наиболее распространенное лечение SCID: трансплантация костного мозга, который был очень успешным с использованием либо совпадающего родственного или неродственного донора, либо полусоответствующего донора, который был бы одним из родителей. Половинный тип трансплантата называется гаплоидентичным. Гаплоидентичные трансплантаты костного мозга требуют, чтобы в донорском костном мозге не было всех зрелых Т-клеток, чтобы избежать возникновения болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ).[17] Следовательно, у пациента, получившего гаплоидентичный трансплантат костного мозга, для развития функциональной иммунной системы требуется больше времени, чем у пациента, получившего подобранный трансплантат. Первым зарегистрированным случаем успешной трансплантации был испанский ребенок, который был интернирован в Мемориальный онкологический центр им. Слоуна Кеттеринга в 1982 году в Нью-Йорке.[17] Дэвид Веттер, первоначальный «мальчик-пузырь», тоже перенес одну из первых трансплантаций, но в конце концов умер из-за не прошедшего проверку вируса, Эпштейн-Барр (в то время анализы не проводились) в недавно пересаженном костном мозге от его сестры, не имеющего себе равных донора костного мозга. Сегодня трансплантаты, сделанные в первые три месяца жизни, имеют высокий процент успеха. Врачи также добились определенных успехов с в утробе трансплантаты, сделанные до рождения ребенка, а также с использованием пуповинной крови, богатой стволовыми клетками. В утробе трансплантаты позволяют плоду развить функциональную иммунную систему в стерильной среде матки;[18] однако такие осложнения, как GVHD, было бы трудно обнаружить или лечить, если бы они возникли.[19]

В последнее время генная терапия была предпринята попытка в качестве альтернативы трансплантации костного мозга. Трансдукция недостающего гена в гемопоэтические стволовые клетки с использованием популярный векторов проходит тестирование в ADA SCID и X-connected SCID. В 1990 году четырехлетняя Ашанти Де Сильва стала первым пациентом, успешно прошедшим генную терапию. Исследователи собрали образцы крови ДеСильвы, выделили некоторые из ее лейкоцитов и использовали ретровирус, чтобы вставить в них здоровый ген аденозиндезаминазы (ADA). Затем эти клетки были введены обратно в ее тело, и они начали экспрессировать нормальный фермент. Это, дополненное еженедельными инъекциями ADA, скорректировало ее дефицит. Однако одновременное лечение инъекциями ADA может ухудшить успех генной терапии, поскольку трансдуцированные клетки не будут иметь селективного преимущества для пролиферации, если нетрансдуцированные клетки могут выжить в присутствии инъецированного ADA.[20]

Дэвид Веттер внутри своего защитного «пузыря».

В 2000 году «успех» генной терапии привел к появлению пациентов с ТКИН с функциональной иммунной системой. Эти испытания были остановлены, когда было обнаружено, что у двух из десяти пациентов в одном испытании развились лейкемия в результате вставки ретровируса, несущего ген, рядом с онкоген. В 2007 году у четырех из десяти пациентов развилась лейкемия.[21] Работа, направленная на совершенствование генной терапии, в настоящее время сосредоточена на модификации вирусного вектора для снижения вероятности онкогенеза и использовании нуклеаз типа «цинковые пальцы» для дальнейшего внедрения генов-мишеней.[22] В исследованиях ADA-SCID, в которых не участвовали гамма c ген, который может быть онкогенным при экспрессии ретровирус.

Пробные методы лечения SCID были первым успехом генной терапии; с 1999 г. генная терапия восстановила иммунную систему по крайней мере 17 детей с двумя формами заболевания (ADA-SCID и X-SCID).[нужна цитата ]

Существуют также не лечебные методы лечения ТКИД. Обратная изоляция включает использование ламинарного воздушного потока и механических барьеров (во избежание физического контакта с другими людьми) для изоляции пациента от любых вредных патогенов, присутствующих во внешней среде.[23] Не излечивающим лечением пациентов с ADA-SCID является заместительная ферментная терапия, при которой пациенту вводят аденозиндезаминазу, связанную с полиэтиленгликолем (PEG-ADA), которая метаболизирует токсичные субстраты фермента ADA и предотвращает их накопление.[20] Лечение PEG-ADA может использоваться для восстановления функции Т-клеток в краткосрочной перспективе, достаточного для устранения любых существующих инфекций, прежде чем приступить к лечебному лечению, например, трансплантации костного мозга.[24]

Эпидемиология

Наиболее часто цитируемый показатель распространенности ТКИН составляет около 1 на 100 000 рождений, хотя некоторые считают это заниженной оценкой истинной распространенности;[25] по некоторым оценкам, показатель распространенности достигает 1 на 50 000 живорождений.[3] Сообщается, что примерно 1 из 65 000 живорождений Австралия.[26]

Из-за генетической природы ТКИН более высокая распространенность обнаруживается в регионах и культурах, среди которых более высок уровень кровных спариваний.[27] Исследование, проведенное на марокканских пациентах с ТКИН, показало, что инбридинг-родительство наблюдалось в 75% семей.[28]

Недавние исследования показывают, что каждый из 2500 детей в Навахо население наследует тяжелый комбинированный иммунодефицит. Это состояние является важной причиной болезней и смерти среди Навахо дети.[9] Текущие исследования показывают похожий генетический образец среди родственных Apache люди.[10]

ТКИД у животных

Основная статья: Тяжелый комбинированный иммунодефицит (нечеловеческий)

Мыши SCID использовались и до сих пор используются в исследованиях болезней, вакцин и трансплантации; особенно в качестве животных моделей для тестирования безопасности новых вакцин или терапевтических агентов у людей с ослабленной иммунной системой.

Рецессивный ген с клиническими признаками, аналогичными состоянию человека, также влияет на Арабская лошадь. У лошадей это заболевание остается смертельным, поскольку животное неизбежно погибает от оппортунистической инфекции в течение первых четырех-шести месяцев жизни.[29] Однако носителей, которые сами не поражены болезнью, можно обнаружить с помощью ДНК тест. Таким образом, осторожные методы разведения могут избежать риска заражения жеребенок производятся.[30]

Еще одно животное с хорошо известной патологией SCID - это собака. Есть две известные формы: X-связанный SCID в Бассет-хаунды который имеет аналогичную онтологию X-SCID в людях,[31] и аутосомно-рецессивная форма, видимая в одной строке Джек Рассел Терьеры это похоже на SCID у арабских лошадей и мышей.[32]

Мыши SCID также служат полезной моделью на животных для изучения иммунной системы человека и ее взаимодействия с болезнями, инфекциями и раком. [33]. Например, нормальные линии мышей могут быть смертельно облучены, убивая все быстро делящиеся клетки. Затем этим мышам проводят трансплантацию костного мозга от доноров SCID, что позволяет приживить мононуклеарные клетки периферической крови человека (PBMC). Этот метод можно использовать для изучения того, могут ли мыши без Т-лимфоцитов выполнять гематопоэз после получения человеческих РВМС. [34]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Рапини, Рональд П .; Болонья, Жан Л .; Йориццо, Джозеф Л. (2007). Дерматология: 2-томный набор. Сент-Луис: Мосби. ISBN  978-1-4160-2999-1.
  2. ^ Бург М., Геннери А.Р. (2011). «Учебная статья: Расширяющийся клинический и иммунологический спектр тяжелого комбинированного иммунодефицита». Eur J Pediatr. 170 (5): 561–571. Дои:10.1007 / s00431-011-1452-3. ЧВК  3078321. PMID  21479529.
  3. ^ а б c Алож Г., Джардано Дж., Валентино Л., Майо Ф, Галло В., Эспозито Т., Наддеи Р., Чирилло Е., Пиньята С. (2012). «Тяжелые комбинированные иммунодефициты: новые и старые сценарии». Инт Рев Иммунол. 31 (1): 43–65. Дои:10.3109/08830185.2011.644607. PMID  22251007. S2CID  24088244.
  4. ^ Cavazanna-Calvo M, Hacein-Bey S, Yates F, de Villartay JP, Le Deist F, Fischer A (2001). «Генная терапия тяжелых комбинированных иммунодефицитов». Дж. Джин Мед. 3 (3): 201–206. Дои:10.1002 / 1521-2254 (200105/06) 3: 3 <201 :: AID-JGM195> 3.0.CO; 2-Z. PMID  11437325.
  5. ^ Бакли Р. (2003). «Молекулярные дефекты при тяжелом комбинированном иммунодефиците человека и подходы к восстановлению иммунитета». Анну Рев Иммунол. 22: 625–655. Дои:10.1146 / annurev.immunol.22.012703.104614. PMID  15032591.
  6. ^ Рор, Карен (17 апреля 2019 г.). «Генная терапия восстанавливает иммунитет у младенцев с редким иммунодефицитным заболеванием». Национальные институты здоровья (NIH). Получено 2020-06-04.
  7. ^ Хак И.Дж., Стейнберг Л.Дж., Хёниг М. и др. (2007). «Связанный с GvHD полиморфизм цитокинов не ассоциируется с синдромом Оменна, а не с T-B-SCID у пациентов с дефектами генов RAG». Clin. Иммунол. 124 (2): 165–9. Дои:10.1016 / j.clim.2007.04.013. PMID  17572155.
  8. ^ Песу М., Кандотти Ф., Хуса М., Хофманн С.Р., Нотаранджело Л.Д., О'Ши Дж.Дж. (2005). «Jak3, тяжелый комбинированный иммунодефицит и новый класс иммунодепрессантов». Иммунол. Rev. 203: 127–42. Дои:10.1111 / j.0105-2896.2005.00220.x. PMID  15661026.
  9. ^ а б «Новости из индийской страны - редкая и когда-то озадачивающая болезнь заставляет родителей навахо справляться». Архивировано из оригинал 19 апреля 2012 г.. Получено 2008-03-01.
  10. ^ а б Ли Л., Мошоус Д., Чжоу Ю. и др. (2002). «Мутация-основатель в Artemis, SNM1-подобном белке, вызывает ТКИН у коренных американцев, говорящих на атабасках». J. Immunol. 168 (12): 6323–9. Дои:10.4049 / jimmunol.168.12.6323. PMID  12055248.
  11. ^ Геннери, А; Cant, A (март 2001 г.). «Диагностика тяжелого комбинированного иммунодефицита». Дж. Клин Патол. 54 (3): 191–195. Дои:10.1136 / jcp.54.3.191. ЧВК  1731376. PMID  11253129.
  12. ^ ван дер Бург, Мирьям; Махлауи, Низар; Гаспар, Хьюберт Бобби; Пай, Сун-Юн (18.09.2019). «Универсальный скрининг новорожденных на тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД)». Границы педиатрии. 7: 373. Дои:10.3389 / fped.2019.00373. ISSN  2296-2360. ЧВК  6759820. PMID  31620409.
  13. ^ «Национальный отчет о статусе скрининга новорожденных» (PDF).
  14. ^ "Висконсин - первый штат в стране, который проводит скрининг всех новорожденных на тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) или болезнь пузырчатого мальчика""". Архивировано из оригинал на 03.03.2009.
  15. ^ «ОБСЛЕДОВАНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ НА ПЕРВИЧНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ ИММУНОДЕФИЦИТА».
  16. ^ «MDCH добавляет тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID) к скринингу новорожденных».
  17. ^ а б Чинен Дж., Бакли Р.Х. (2010). «Трансплантационная иммунология: солидный орган и костный мозг». J. Allergy Clin. Иммунол. 125 (2 Прил. 2): S324-35.
  18. ^ Викерс, Питер С. (2009). Тяжелый комбинированный иммунодефицит: ранняя госпитализация и изоляция. Хобокен, штат Нью-Джерси: John Wiley & Sons, 29–47. ISBN  978-0-470-74557-1.
  19. ^ Бакли Р.Х. (2004). «Молекулярные дефекты при тяжелом комбинированном иммунодефиците человека и подходы к восстановлению иммунитета». Анну. Rev. Immunol. 22 (1): 625–655. Дои:10.1146 / annurev.immunol.22.012703.104614. PMID  15032591.
  20. ^ а б Фишер А., Хасейн-Бей С., Каваззана-Кальво М. (2002). «Генная терапия тяжелых комбинированных иммунодефицитов». Нат Рев Иммунол. 2 (8): 615–621. Дои:10.1038 / nri859. PMID  12154380. S2CID  39791932.
  21. ^ пресс-релиз от Европейское общество генной терапии
  22. ^ Каваззана-Кальво М, Фишер А (2007). «Генная терапия тяжелого комбинированного иммунодефицита: мы еще на месте?"". J. Clin. Вкладывать деньги. 117 (6): 1456–1465. Дои:10.1172 / jci30953. ЧВК  1878528. PMID  17549248.
  23. ^ Tamaroff MH, Nir Y, Straker N (1986). «Дети, воспитанные в условиях обратной изоляции: влияние на когнитивное и эмоциональное развитие». J. Autism Dev. Disord. 16 (4): 415–424. Дои:10.1007 / bf01531708. PMID  3804957. S2CID  30045420.
  24. ^ Ван дер Бург, М; Геннери, АР (2011). «Учебная статья. Расширяющийся клинико-иммунологический спектр тяжелого комбинированного иммунодефицита». Евро. J. Pediatr. 170 (5): 561–571. Дои:10.1007 / s00431-011-1452-3. ЧВК  3078321. PMID  21479529.
  25. ^ «Скрининг новорожденных на первичный иммунодефицит».
  26. ^ Йи А., Де Рэвин СС, Эллиотт Э., Зиглер Дж. Б. (2008). «Тяжелый комбинированный иммунодефицит: национальное эпиднадзорное исследование». Педиатр Аллергия Иммунол. 19 (4): 298–302. Дои:10.1111 / j.1399-3038.2007.00646.x. PMID  18221464.
  27. ^ Еганех М., Хейдарзаде М., Поурпак З., Парванех Н., Резаи Н., Гарагозлоу М., Мовахед М., Шабестари М.С., Мамиши С., Агамохаммади А., Моин М. (2008). «Тяжелый комбинированный иммунодефицит: когорта из 40 пациентов». Педиатр Аллергия Иммунол. 19 (4): 303–306. Дои:10.1111 / j.1399-3038.2007.00647.x. PMID  18093084.
  28. ^ Эль-Маатауи О, Айлал Ф, Наамане Х., Бенхсайен I, Джеддейн Л., Фаруки Б., Бенслиман А, Джилали Н., Удгири М., Бусфиха А (2011). «Иммунофенотипирование тяжелого комбинированного иммунодефицита в Марокко». IBS J Sci. 26 (4): 161–164. Дои:10.1016 / j.immbio.2011.05.002.
  29. ^ FOAL.org, организация, продвигающая исследования генетических смертельных заболеваний лошади
  30. ^ «Новый ДНК-тест на тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) у арабских лошадей»
  31. ^ Хенторн П.С., Сомберг Р.Л., Фимиани В.М., Пак Дж.М., Паттерсон Д.Ф., Фельсбург П.Дж. (1994). «Микроделеция гамма-гена IL-2R демонстрирует, что тяжелый комбинированный иммунодефицит, связанный с Х-хромосомой собак, является гомологом заболевания человека». Геномика. 23 (1): 69–74. Дои:10.1006 / geno.1994.1460. PMID  7829104.
  32. ^ Perryman LE (2004). «Молекулярная патология тяжелого комбинированного иммунодефицита у мышей, лошадей и собак». Вет. Патол. 41 (2): 95–100. Дои:10.1354 / вп.41-2-95. PMID  15017021. S2CID  38273912.
  33. ^ Оуэн, Джудит; Пунт, Дженни (2013). Кубы Иммунология. Нью-Йорк: W.H. Фримен и компания.
  34. ^ «Превращение нормальных крыс в туберкулезных животных с помощью трансплантации костного мозга от доноров с туберкулезом позволяет прижить моноядерные клетки периферической крови человека»

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы