Фосфатидат фосфатаза - Phosphatidate phosphatase

Фосфатидат фосфатаза
Идентификаторы
Номер ЕС3.1.3.4
Количество CAS9025-77-8
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

Фосфатидат фосфатаза (PAP) (EC 3.1.3.4 ) является ключевым нормативным фермент в липидном обмене, катализирующий преобразование фосфатидат к диацилглицерин. Два субстраты ППА являются фосфатидат и ЧАС2О, и его два товары находятся диацилглицерин и фосфат, как показано здесь.[1]

1,2-диацилглицерин 3-фосфат + H2О 1,2-диацил-sn-глицерин (DAG) + фосфат[2]

Обратная реакция катализируется ферментом диацилглицеринкиназа (DGK или DAGK), который заменяет гидроксильную группу диацилгилцерина на фосфат из АТФ, генерируя ADP в процессе. В то время как АТФ используется DGK в клетках млекопитающих, дрожжевые клетки, как правило, используют ОСАГО вместо этого в качестве высокоэнергетического донора фосфата.[3] С механической точки зрения это не влияет на общую реакцию.

В дрожжах прямое направление -зависимая, а обратное направление -зависимый.[3] PAP1, цитозольная фосфатидатфосфатаза, обнаруженная в легких, также -зависимый, но PAP2, интегральный белок с шестью трансмембранными доменами, обнаруженный в плазматической мембране, не является.[4][5]

Реагенты и продукты реакции, катализируемой ферментом фосфатидатфосфатазой, и, следовательно, также продукты обратной реакции, которая катализируется ферментом диацилглицеринкиназа.

Роль в регуляции липидного потока

PAP регулирует липидный обмен несколькими способами. Короче говоря, PAP является ключевым игроком в управлении общим потоком триацилглицерины к фосфолипиды и наоборот, также осуществляя контроль за счет генерации и деградации липидных сигнальных молекул, связанных с фосфатидатом.[4] Когда PAP активен, диацилглицерины сформированный PAP может перейти к формированию любого из нескольких продуктов, включая фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, и триацилглицерин.[6] Фосфолипиды могут быть образованы из диацилглицерина в результате реакции с активированным спирты, а триацилглицерины могут быть образованы из DAG посредством реакции с молекулами жирного ацил-КоА. Когда PAP неактивен, DGK запускает реакцию в обратном направлении, позволяя фосфатидату накапливаться, поскольку он снижает уровни DAG. Затем фосфатидат может быть преобразован в активированную форму, CDP-DAG, за счет высвобождения пирофосфат из молекулы CTP, или в кардиолипин. CDP-DAG является основным предшественником, используемым организмом в синтезе фосфолипидов. Кроме того, поскольку и фосфатидат, и DAG действуют как вторичные посланники, PAP способен осуществлять обширный и сложный контроль метаболизма липидов, выходящий далеко за рамки его местного воздействия на концентрации фосфатидата и DAG и результирующего воздействия на направление потока липидов, как описано выше.[7]

Ферментативная регуляция

PAP активируется CDP-диацилглицерином, фосфатидилинозитол (образуется в результате реакции CDP-DAG с инозитол ), и кардиолипин. PAP подавляется сфингозин и дигидросфингозин. Это имеет смысл в контексте обсуждения выше. А именно, накопление продуктов, образованных из фосфатидата, служит для активации PAP, фермента, который потребляет фосфатидат, тем самым действуя как сигнал о том, что фосфатидат в изобилии, и вызывает его потребление. В то же время накопление продуктов, которые образуются из DAG, служит для подавления PAP, фермента, который образует DAG, тем самым действуя как сигнал о том, что DAG в изобилии и его производство должно быть замедлено.[7]

Классификация

PAP принадлежит к семейству ферментов, известных как гидролазы, и более конкретно к гидролазам, которые действуют на фосфорную моноэфир облигации. Этот фермент участвует в 4 метаболические пути: глицеролипид, глицерофосфолипид, эфирный липид, и сфинголипид метаболизм.

Номенклатура

В систематическое название этого класса ферментов диацилглицерин-3-фосфатфосфогидролаза.[8] Другие широко используемые имена включают:

  • фосфатаза фосфатидной кислоты (PAP),
  • 3-sn-фосфатидатфосфогидролаза,
  • кислая фосфатидилфосфатаза,
  • фосфогидролаза фосфатидной кислоты,
  • фосфатидатфосфогидролаза и
  • липидфосфатфосфогидролаза (LPP).

Типы

Есть несколько разных генов, кодирующих фосфатидатфосфатазы. Они делятся на два типа (тип I и тип II) в зависимости от их клеточной локализации и специфичности субстрата.[9]

Тип I

Фосфатидатфосфатазы типа I представляют собой растворимые ферменты, которые могут связываться с мембранами. Они находятся в основном в цитозоле и ядре. Кодируется группой генов с именем Липин, они субстратно специфичны только для фосфатидата. Есть предположения, что они причастны к de novo синтез глицеролипидов.

Каждый из 3 Липин белки, обнаруженные у млекопитающих -Липин1, Липин2, и Липин3- имеет уникальные мотивы тканевой экспрессии и различные физиологические функции.[10]

Регулирование

Регулирование млекопитающих Липин Ферменты PAP происходят на уровне транскрипции. Например, Липин1 индуцируется глюкокортикоиды во время дифференцировки адипоцитов, а также в клетках, которые испытывают ER распространение. Липин2, с другой стороны, репрессируется во время дифференцировки адипоцитов.[3]

Тип II

Фосфатидатфосфатазы типа II - это трансмембранные ферменты, обнаруженные в основном в плазматической мембране. Они могут дефосфорилировать другие субстраты, кроме фосфатидата, и поэтому также известны как липидфосфатфосфатазы. Их основная роль заключается в передаче сигналов липидов и в ремоделировании головной группы фосфолипидов.

Одним из примеров фосфатидатфосфатазы типа II является PgpB (PDBe: 5jwy).[11][12] PgpB - одна из трех интегральных мембранных фосфатаз в кишечная палочка который катализирует дефосфорилирование фосфатидилглицеринфосфата (PGP) до PG (фосфатидилглицерин).[13] Два других - PgpA и PgpC. В то время как все три катализатора реакции от PGP к PG, их аминокислотные последовательности отличаются, и предполагается, что их активные центры открываются с разных сторон цитоплазматической мембраны. PG составляет примерно 20% от общего липидного состава мембран внутренней мембраны бактерий. PgpB конкурентно ингибируется фосфатидилэтаноламин (PE), фосфолипид, образованный из DAG. Поэтому это пример регулирование отрицательной обратной связи. Активный центр фермента содержит каталитическую триаду Жерех -211, Его -207, и Его -163, устанавливающий систему реле заряда. Однако эта каталитическая триада важна для дефосфорилирования лизофосфатидная кислота, фосфатидная кислота, и сфингозин-1-фосфат, но не является существенным в целом для природного субстрата фермента, фосфатидилглицеринфосфата; Одного His-207 достаточно для гидролиза PGP.[13]

Дефосфорилирование фосфатидилглицеринфосфата (PGP) с образованием PG (фосфатидилглицерин). Эта реакция катализируется PgpB, бактериальной интегральной мембранной липидфосфатфосфатазой.

В приведенном ниже карикатурном изображении PgpB можно увидеть шесть его трансмембранных альфа спирали, которые здесь показаны горизонтально. Из трех обсуждаемых выше PGP фосфатаз только PgpB имеет множественные трансмембранные альфа-спирали.[13]

PgpB (PDBe: 5jwy) мультфильм с лентами. Сделано в MacPyMOL.

Гены

Гены человека, кодирующие фосфатидатфосфатазы, включают:

  • PPAP2A (LPP1) - фосфатаза фосфатидная кислота типа 2А
  • PPAP2B (LPP3) - фосфатаза фосфатидная кислота типа 2B
  • PPAP2C (LPP2) - фосфатаза фосфатидная кислота типа 2C
  • PPAPDC1A (PPC1A) - домен фосфатазы типа 2 фосфатидной кислоты, содержащий 1A
  • PPAPDC1B (PPC1B) - домен фосфатазы типа 2 фосфатидной кислоты, содержащий 1B
  • PPAPDC2 - домен фосфатазы типа 2 фосфатидной кислоты, содержащий 2
  • PPAPDC3 - домен фосфатазы типа 2 фосфатидной кислоты, содержащий 3
  • LPPR2 - белок типа 2, связанный с липидфосфатфосфатазой
  • LPPR3 - белок типа 3, связанный с липидфосфатфосфатазой
  • LPPR4 - белок типа 4, связанный с липидфосфатфосфатазой
  • LPIN1 - липин 1[14][15]
  • LPIN2 - липин 2[15]
  • LPIN3 - липин 3[15]

Патология

Липин-1 дефицит у мышей приводит к липодистрофия, резистентность к инсулину, и невропатия. У людей вариации Липин-1 уровень выражения может привести к чувствительность к инсулину, гипертония, и риск метаболический синдром. Серьезные мутации в Липин-2 приводят к воспалительное заболевание в людях.[10]

Рекомендации

  1. ^ Смит С.В., Вайс С.Б., Кеннеди EP (октябрь 1957 г.). «Ферментативное дефосфорилирование фосфатидных кислот». J. Biol. Chem. 228 (2): 915–22. PMID  13475370.
  2. ^ «BRENDA - Информация по EC 3.1.3.4 - фосфатидатфосфатаза». www.brenda-enzymes.org. Получено 2017-03-01.
  3. ^ а б c Карман, Джордж М .; Хан, Гил-Су (30.01.2009). «Фосфатаза фосфатидных кислот, ключевой фермент, регулирующий синтез липидов». Журнал биологической химии. 284 (5): 2593–2597. Дои:10.1074 / jbc.R800059200. ISSN  0021-9258. ЧВК  2631973. PMID  18812320.
  4. ^ а б Карман, Джордж М .; Хан, Гиль-Су (01.12.2006). «Роль ферментов фосфатидатфосфатазы в метаболизме липидов». Тенденции в биохимических науках. 31 (12): 694–699. Дои:10.1016 / j.tibs.2006.10.003. ISSN  0968-0004. ЧВК  1769311. PMID  17079146.
  5. ^ Нанджундан, Мира; Поссмайер, Фред (01.01.2003). «Легочная фосфатаза фосфатидной кислоты и липидфосфатфосфогидролаза». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких. 284 (1): L1–23. Дои:10.1152 / ajplung.00029.2002. ISSN  1040-0605. PMID  12471011.
  6. ^ Мартин, Эшли; Гомес-Муньос, Антонио; Джамал, Захиралы; Бриндли, Дэвид Н. (1991-01-01). «[55] Характеристика и анализ фосфатидатфосфатазы». В энзимологии, BT - методы в (ред.). Фосфолипазы. Фосфолипазы. 197. Академическая пресса. С. 553–563. Дои:10.1016 / 0076-6879 (91) 97183-У. ISBN  9780121820985. PMID  2051944.
  7. ^ а б Берг, Джереми (24 декабря 2010 г.). Биохимия, 7-е издание. Нью-Йорк: W.H. Фримен и компания. С. 766–767. ISBN  978-1429229364.
  8. ^ «EC 3.1.3.4». www.chem.qmul.ac.uk. Получено 2017-03-01.
  9. ^ Карман GM, Хан GS (декабрь 2006 г.). «Роль ферментов фосфатидатфосфатазы в метаболизме липидов». Trends Biochem. Наука. 31 (12): 694–9. Дои:10.1016 / j.tibs.2006.10.003. ЧВК  1769311. PMID  17079146.
  10. ^ а б Реу, Карен; Бриндли, Дэвид Н. (2008-12-01). «Серия тематических обзоров: Глицеролипиды. Различные роли ферментов липинов / фосфатидатфосфатазы в метаболизме липидов». Журнал липидных исследований. 49 (12): 2493–2503. Дои:10.1194 / мл. R800019-JLR200. ISSN  0022-2275. ЧВК  2582367. PMID  18791037.
  11. ^ Европа, Банк данных белков в. "Обзор структуры PDB 5jwy‹ Банк данных белков в Европе (PDBe) ‹EMBL-EBI". www.ebi.ac.uk. Получено 2017-03-02.
  12. ^ Dillon, Deirdre A .; Wu, Wen-I .; Ридель, Беттина; Wissing, Josef B .; Даухан, Уильям; Карман, Джордж М. (1996-11-29). «Ген pgpB Escherichia coli кодирует активность диацилглицеринпирофосфатфосфатазы». Журнал биологической химии. 271 (48): 30548–30553. Дои:10.1074 / jbc.271.48.30548. ISSN  0021-9258. PMID  8940025.
  13. ^ а б c Тонг, Шуйлонг; Линь, Ибинь; Лу, Шо; Ван, Мейтян; Богданов Михаил; Чжэн, Лэй (2016-08-26). «Структурное понимание выбора субстрата и катализа липид-фосфат-фосфатазы PgpB в клеточной мембране». Журнал биологической химии. 291 (35): 18342–18352. Дои:10.1074 / jbc.M116.737874. ISSN  1083-351X. ЧВК  5000081. PMID  27405756.
  14. ^ Хан Г.С., Ву В.И., Карман GM (апрель 2006 г.). «Гомолог липина Saccharomyces cerevisiae представляет собой Mg2 + -зависимый фермент фосфатидатфосфатазы». J. Biol. Chem. 281 (14): 9210–8. Дои:10.1074 / jbc.M600425200. ЧВК  1424669. PMID  16467296.
  15. ^ а б c Донкор Дж., Сариахметоглу М., Девальд Дж., Бриндли Д. Н., Рю К. (февраль 2007 г.). «Три липина млекопитающих действуют как фосфатидатфосфатазы с различными паттернами тканевой экспрессии». J. Biol. Chem. 282 (6): 3450–7. Дои:10.1074 / jbc.M610745200. PMID  17158099.