Нарушение обмена сурфактантов - Surfactant metabolism dysfunction

Нарушение обмена сурфактантов
Другие именаПервичное интерстициальное заболевание легких, характерное для детского возраста, вызванное аномалиями легочного сурфактанта
СпециальностьПульмонология

Нарушение обмена сурфактантов это условие, при котором легочный сурфактант недостаточно для адекватного дыхания. Поверхностное натяжение на жидком воздухе межфазный в альвеолы делает воздушные мешочки склонными к разрушению после выдоха. Это связано с тем, что молекулы воды на поверхности воздух-жидкость альвеол больше притягиваются друг к другу, чем к молекулам в воздухе. В сферических структурах, таких как альвеолы, молекулы воды выстилают внутренние стенки воздушных мешочков и плотно слипаются за счет водородных связей. Эти межмолекулярные силы сильно сдерживают внутренние стенки воздушного мешка, стягивают всю поверхность вместе и не поддаются растяжению для вдоха. Таким образом, без чего-либо, чтобы уменьшить это поверхностное натяжение, альвеолы ​​могут разрушиться и не могут быть снова заполнены. Поверхностно-активное вещество - это незаменимая смесь, которая выделяется на обращенную к воздуху поверхность внутренних стенок воздушных мешков для уменьшения силы поверхностного натяжения. Эта смесь внедряется между молекулами воды и разрывает водородные связи, удерживающие напряжение.[1] Множественные заболевания легких, такие как ISD или RDS, у новорожденных и в случаях с поздним началом связаны с дисфункцией метаболизма сурфактантов.

Поверхностно-активное вещество представляет собой смесь 90% фосфолипидов и 10% других белков, производимых эпителиальные клетки типа II в альвеолярном. Эта смесь производится и упаковывается в структуры, полученные из лизосом, которые называются пластинчатые тела. Затем пластинчатые тела секретируются в межфазную поверхность жидкость-воздух альвеол через слияние мембран, инициированное притоком Ca2 +.[2] Высвобожденный легочный сурфактант действует как защитный слой, предотвращающий коллапс альвеол из-за поверхностного натяжения. Кроме того, поверхностно-активные вещества также содержат некоторые врожденный иммунитет компоненты для защиты от легочных инфекций. Поверхностно-активное вещество подразделяется на два типа белков: гидрофильный белки, которые отвечают за врожденную иммунную систему, и гидрофобный белки, которые выполняют физические функции легочного сурфактанта.[3] Дисфункция метаболизма поверхностно-активного вещества включает в себя мутации или сбои в работе тех гидрофобных белков, которые приводят к неэффективному слою поверхностно-активного вещества для защиты целостности альвеол.[3] SP-B и SP-C - два гидрофобных поверхностно-активных белка, которые участвуют в его физических функциях; эти белки кодируются генами SFTPB и SFTPC на хромосомах 2 и 8 соответственно.[4] Таким образом, мутации на этих генах продуцируют неполные или нефункционирующие белки SP-B и SP-C и приводят к заболеваниям легких.

И SP-B, и SP-C синтезируются в эпителиальных клетках II типа в виде больших белки-предшественники (proSP-B и proSP-C), а затем расщепляются протеолитическими ферментами как на амино, так и на карбоксильных концах с образованием функциональных зрелых белков.[3] proSP-B и proSP-C впервые производятся в эндоплазматический ретикулум эпителиальных клеток типа II они затем перемещаются через аппарат Гольджи в мультивезикулярные тельца для доставки к ламеллярным тельцам. Во время этого перехода протеолитический процессинг начинает расщеплять белки-предшественники. Как только многовскулярное тело достигает мембраны пластинчатого тела, обе мембраны сливаются вместе, так что обработанные белки могут транспортироваться в ламеллярное тело, где происходят последние стадии созревания как для SP-B, так и для SP-C.[4] Когда пластинчатое тело готово к секрету, экзоцитоз инициируется притоком Са2 +, и ламеллярная мембрана сливается с плазматической мембраной, высвобождая поверхностно-активное фосфолипидное содержимое на поверхность клетки.[2] SP-B и SP-C отвечают за адсорбцию липидного монослоя на границе раздела жидкость-воздух, чтобы предотвратить ателектаз после выдоха. Использованные поверхностно-активные фосфолипидные материалы поглощаются эпителиальными клетками II типа легочными тканями. макрофаги.[2]

Другой важный белок, который способствует исходу дисфункции метаболизма сурфактанта, - это ABCA3, a трансмембранный фосфолипид транспортер в пластинчатом теле. ABCA3 имеет два АТФ сайты связывания в цитоплазматическом домене для обеспечения транспорта фосфолипидов через АТФ гидролиз. ABCA3 синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме и транспортируется через аппарат Гольджи к мембране ламеллярного тела.[4] После введения в мембрану ABCA3 может помочь доставить липиды поверхностно-активного вещества в просвет ламеллярного тела и создать плотно упакованную внутреннюю среду из липидов поверхностно-активного вещества и белков поверхностно-активного вещества. Мутации в ABCA3 вызывают нарушение синтеза ламеллярных тел и приводят к снижению продукции сурфактанта наряду с дефицитом SP-B и SP-C.[3]

Причина

Дисфункция метаболизма сурфактанта описывает группу нарушений, вызванных различными мутациями в генах, связанных с сурфактантом. Тяжелый дефицит легочного сурфактанта из-за нарушения метаболизма любого из этих белков может привести к той или иной форме интерстициального заболевания легких у новорожденных и взрослых. Эти состояния имеют сходную патофизиологию и перекрывающиеся фенотипы, потому что продукты генов сурфактантов взаимодействуют между собой и контролируют друг друга.[3] Таким образом, дисфункция сурфактантного белка или связанного с ним белка порождает дефицит других.[нужна цитата ]

Мутации SFTPB

Большинство болезнетворных мутаций в SFTPB приводят к полному отсутствию зрелого белка SP-B. 265120. Заболевания легких передаются по наследству аутосомно-рецессивный способ, требующий мутаций в обоих аллели. Поверхностно-активное вещество у младенцев с дефицитом SP-B имеет аномальный состав и не работает нормально при снижении поверхностное натяжение.[нужна цитата ]

Более 40 различных мутаций по длине гена SFTPB были связаны с дисфункцией метаболизма сурфактанта. Мутации SFTPB наследуются по аутосомно-рецессивному типу, мутации с потерей функции на обоих аллелях необходимы для полного проявления болезни. Около 2/3, или 60% -70% этих учтенных вызывающих болезнь аллелей происходят от мутации сдвига рамки считывания, называемой 121ins2, в экзоне 4 гена SFTPB, что также составляет ~ 65% случаев в США. Остальные мутировавшие аллели происходят из чепухи, бессмыслицы, сайт сращивания мутации и другие возможные инсерционные и делеционные мутации по всему гену.[4] Эти мутации вызывают полное отсутствие или потерю функции SP-B и приводят к дисбалансу сурфактанта. гомеостаз. Поскольку SP-B играет важную роль в биогенезе сурфактанта и распространении сурфактанта и липидного слоя, любое нарушение существования SP-B приводит к неэффективному дыханию и летальному исходу легких при рождении.[5] Проявление патологии у доношенного ребенка напоминает характеристики новорожденного с Респираторный дистресс-синдром.[6] Визуализация эпителиальных клеток типа II с дефицитом SP-B показывает незрелые ламеллярные тела без плотно упакованных мембран, а скорее с рыхлыми и неорганизованными мембранами. Соотношение фосфолипид-белок также уменьшается с аномальными фосфолипидами. Кроме того, сурфактант, собранный из эпителиальных клеток типа II с дефицитом SP-B, не так эффективен для снижения поверхностного натяжения и образования пленки, как нормальный сурфактант.[3] Иммуногистохимический особенности дефицита SP-B показывают пониженные уровни белков proSP-B и SP-B, наряду с повышенным присутствием иммунного белка SP-A и частично процессинговых промежуточных пептидов proSP-C.[4] Появление частично процессированного proSP-C показывает значение зрелого SP-B в биогенезе и процессинге SP-C. Отсутствие белков proSP-B и SP-B наблюдается при мутациях сдвига рамки считывания и бессмысленных мутациях SFTPB, в то время как низкий уровень proSP-B обнаруживается при бессмысленной делеции вставочных мутаций в рамке считывания. Однако эти мутации не позволяют proSP-B полностью созревать в SP-B, что приводит к дефициту SP-B и сурфактанта.

Мутации SFTPC

Семейные случаи дисфункции SP-C 610913 наследуются в аутосомно-доминантный паттерн, хотя начало и тяжесть заболевание легких сильно различаются даже в пределах одной семьи.[нужна цитата ]

У пациентов также было описано более 40 различных мутаций гена SFTPC. Белки SP-C дикого типа встроены в фосфолипидный бислой эпителиальных клеток типа II и функционируют, чтобы генерировать и поддерживать монослой сурфактанта на альвеолярной поверхности.[4] Лица с мутированными генами SFTPC, как правило, проявляют заболевания легких в позднем детстве или в зрелом возрасте. Мутировавшие аллели наследуются по аутосомно-доминантному типу, хотя de novo мутации также могут вызывать спорадическое возникновение заболеваний. Возраст начала и степень тяжести значительно различаются среди пациентов с мутациями SFTPC, у некоторых симптомы проявляются только в пятом или шестом десятилетии.[3] Большинство этих мутаций не имеют смысла, но были записи о сдвиге рамки считывания, мутациях сайтов сплайсинга вместе с небольшими вставками или делециями вдоль карбоксильного конца SFTPC. Считается, что мутации в гене SFTPC предотвращают полный процессинг пептидов proSP-C в зрелые белки SP-C. Белки ProSP-C имеют тенденцию к самонакоплению по секреторному пути из-за высокой гидрофобности и могут активировать ответ клеточного разрушения. Мутации SFTPC вызывают агрегацию белков proSP-C и неправильную укладку во время секреторного процесса.[3] Эти свернутые белки вызывают ответ развернутого белка (UPR ) и сотовая апоптоз избавиться от кластеров мутировавших пептидов. У пациентов с дисфункцией SP-C обнаруживается отсутствие зрелого SP-C в эпителиальных клетках II типа и повышенная регуляция UPR.[4] Мутация SFTPC с самой высокой частотой встречаемости представляет собой замену треонина на изолейцин в кодоне 73, называемую I73T, обнаруживаемую более чем у 25% пациентов с нарушениями, связанными с SP-C. Окрашивание proSP-C показывает диффузное окрашивание строго в цитоплазме и накопление иммунореактивных веществ, окружающих ядро.[4] Оценка заболеваний, связанных с мутациями SFTPC, показывает связь с хроническими паренхиматозный заболевание легких.[нужна цитата ]

Мутации ABCA3

Мутации в ABCA3, по-видимому, являются наиболее частой причиной генетической дисфункции сурфактанта у людей.[7][8][9] Мутации приводят к потере или снижению функции белка ABCA3 и наследуются аутосомно-рецессивный манера 610921.

В гене ABCA3 имеется более 150 различных мутаций с различными аллельная гетерогенность, что делает его крупнейшим классом генетических причин дисфункции сурфактанта. Как и дефицит SP-B, мутации ABCA3 наследуются по аутосомно-рецессивному признаку. Мутации ABCA3 состоят из бессмысленности, бессмыслицы, сдвига рамки, сращивания, вставки или удаления.[4] Эти мутации подразделяются на два типа мутаций ABCA3: те, которые препятствуют нормальному перемещению ABCA3 из ER на ламеллярную мембрану, и те, которые влияют на АТФ-связывающую способность ABCA3, необходимую для транспорта фосфолипидов.[3] Благодаря своей роли в биогенезе ламеллярных тел и созревании белков сурфактантов, эпителиальные клетки типа II с измененным ABCA3 обнаруживают преждевременные ламеллярные тела и нарушенное созревание SP-B / SP-C. Образцы сурфактанта от пациентов с дефицитом ABCA3 не так эффективно снижают поверхностное натяжение. Нарушение способности к поверхностному натяжению является результатом неполного формирования ламеллярных тел из-за отсутствия притока липидов ABCA3. Иммуноокрашивание SP-B у пациентов с ABCA3 демонстрируют пониженный уровень зрелого SP-B и нарушение процесса от proSP-B до SP-B, что подтверждает, почему дисфункция ABCA3 приводит к тяжелой дисфункции метаболизма сурфактанта.[4]

Диагностика

Типы

ТипOMIMГенLocus
SMDP1265120SFTPB2п12
SMDP2610913SPTPC8p21
SMDP3610921ABCA316p13
SMDP4300770CSF2RAXp

Неинвазивный генетическое тестирование может быть использовано для вывода возможных интерстициальных заболеваний легких, вызванных дисфункцией метаболизма сурфактантов. Хотя эти тесты секвенирования могут занять до нескольких недель, что может быть не так полезно в случае острых респираторных заболеваний у новорожденных. Перекрывающиеся фенотипы дисфункции метаболизма сурфактантов и других интерстициальных заболеваний легких затрудняют постановку окончательного диагноза нарушений сурфактанта. Для диагностики дисфункции метаболизма сурфактанта следует учитывать общие анализы, семейный анамнез, внешние факторы и клинические проявления. Следует рассмотреть возможность обследования на дисфункцию метаболизма сурфактантов у новорожденных с диффузное заболевание легких или же гипоксемия, особенно в семьях с историей неонатальных заболеваний легких или ILD у взрослых. Заболевания легких с неонатальным и взрослым дебютом с необнаруженными причинами также должны быть проверены на дисфункцию сурфактанта на ранней стадии.[3] Дисфункции ABCA3 и SP-B проявляются у новорожденных и активно прогрессируют в течение первых нескольких месяцев жизни, поэтому тестирование на расстройства ABCA3 и SP-B должно исключать нарушения на SP-C, особенно если у младенцев проявляются симптомы ILD или диффузного заболевания легких. . Различия между SP-B и ABCA3 заключаются в том, что ABCA3 имеет тенденцию встречаться в семьях с неонатальными заболеваниями легких в анамнезе, а тестирование SP-B практически не требуется у детей старшего возраста.[3] Поздние условия с доминантным наследованием должны указывать на дисфункцию SP-C. Антитела против proSP-B были тщательно разработаны proSP-C, SP-B, SP-C и ABCA3, что делает обнаружение этих белков очень доступным и точным.[4] Иммуноокрашивание каждого из этих типов сурфактантной дисфункции различается отсутствием и присутствием определенных белков и пропептидов, поэтому иммуногистохимия может помочь определить, с каким типом дефицита происходит лечение. Кроме того, гипотиреоз может вызвать повреждение продукции белков NKX2.1, что может привести к недостаточной транскрипции множества белков сурфактанта.[нужна цитата ]

Уход

Новорожденные с нарушениями метаболизма сурфактантов, особенно с расстройством SP-B, имеют только легкие. трансплантация как один из возможных вариантов лечения.[3] Дети, перенесшие трансплантацию легких из-за дисфункции метаболизма сурфактантов, по другим причинам демонстрируют те же результаты, что и дети, перенесшие трансплантат.[3] Некоторые менее серьезные случаи дисфункции ABCA3, проявляющиеся в позднем детстве или во взрослом возрасте, связаны с миссенс-мутациями, которые приводят к полу-достаточным уровням активного сурфактанта, тогда как клиническая картина SP-C сильно варьируется в зависимости от уровня проникновения мутировавших аллелей.[4]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Seadler, Benjamin D .; Кошик, Рави; Шарма, Сандип (2020), «Физиология, альвеолярное напряжение», StatPearls, StatPearls Publishing, PMID  30969647, получено 2020-04-24
  2. ^ а б c Ольмеда, Барбара; Мартинес-Калле, Марта; Перес-Хиль, Хесус (01.01.2017). «Легочный метаболизм сурфактанта в альвеолярном воздушном пространстве: биогенез, внеклеточные превращения, рециклинг». Анналы анатомии - Anatomischer Anzeiger. 209: 78–92. Дои:10.1016 / j.aanat.2016.09.008. ISSN  0940-9602. PMID  27773772.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Гауэр, У. Адам; Ноги, Лоуренс М. (декабрь 2011 г.). «Дисфункция поверхностно-активного вещества». Педиатрические респираторные обзоры. 12 (4): 223–229. Дои:10.1016 / j.prrv.2011.01.005. ISSN  1526-0542. ЧВК  3201772. PMID  22018035.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Wert, Susan E .; Whitsett, Jeffrey A .; Ноги, Лоуренс М. (2009). «Генетические нарушения сурфактантной дисфункции». Детская патология и патология развития. 12 (4): 253–274. Дои:10.2350/09-01-0586.1. ISSN  1093-5266. ЧВК  2987676. PMID  19220077.
  5. ^ Хогуд, Сэмюэл; Деррик, Мэтью; Пулен, Фрэнсис (1998-11-19). «Структура и свойства поверхностно-активного белка B». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1408 (2): 150–160. Дои:10.1016 / S0925-4439 (98) 00064-7. ISSN  0925-4439. PMID  9813296.
  6. ^ Макфетридж, Линн; МакМорроу, Аойф; Моррисон, Патрик Дж; Шилдс, Майкл Д. (январь 2009 г.). «Дисфункция метаболизма сурфактантов и интерстициальное заболевание легких у детей (ДЕТИ)». Ольстерский медицинский журнал. 78 (1): 7–9. ISSN  0041-6193. ЧВК  2629012. PMID  19252722.
  7. ^ Brasch, F; Griese, M; Тредано, М; Johnen, G; Окс, М; Ригер, К; Mulugeta, S; Мюллер, КМ; Бахуау, М. Beers, MF (июль 2004 г.). «Интерстициальное заболевание легких у ребенка с мутацией de novo в гене SFTPC». Европейский респираторный журнал. 24 (1): 30–9. Дои:10.1183/09031936.04.00000104. PMID  15293602.
  8. ^ Шуленин, С; Nogee, LM; Аннило, Т; Wert, SE; Whitsett, JA; Дин, М. (25 марта 2004 г.). «Мутации гена ABCA3 у новорожденных с фатальной недостаточностью сурфактанта». Медицинский журнал Новой Англии. 350 (13): 1296–303. Дои:10.1056 / NEJMoa032178. PMID  15044640.
  9. ^ Сомашини, М; Nogee, LM; Сасси, I; Данхайв, О; Presi, S; Болдрини, Р; Montrasio, C; Феррари, М; Wert, SE; Каррера, П. (июнь 2007 г.). «Неонатальный респираторный дистресс-синдром необъяснимого характера вследствие врожденной недостаточности сурфактанта». Журнал педиатрии. 150 (6): 649–53, 653.e1. Дои:10.1016 / j.jpeds.2007.03.008. PMID  17517255.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы