Синдром Донохью - Donohue syndrome

Синдром Донохью
Белок PBB INSR image.jpg
рецептор инсулина
СпециальностьЭндокринология, ревматология, медицинская генетика  Отредактируйте это в Викиданных

Синдром Донохью (также известный как лепреконизм) является крайне редким и тяжелым генетическое расстройство. Лепреконизм получил свое название от характерных эльфийских черт (маленький рост, выпуклые глаза, толстые губы и вздернутые ноздри), присущих пораженным людям. Заболевание вызвано мутацией в INSR ген, который содержит генетическую информацию для формирования рецепторы инсулина.[1] В результате у пораженных людей либо уменьшенное количество рецепторов инсулина, либо рецепторы инсулина со значительно нарушенной функциональностью. Отсутствие и нарушение функции рецептора инсулина приводит к неспособности регулировать уровень глюкозы в крови из-за тяжелой инсулинорезистентности. В конечном итоге это приведет к нарушению развития тканей и органов по всему телу. В дополнение к физическим аномалиям лепрехаунизм также характеризуется аномалиями эндокринной системы, которые могут приводить к таким состояниям, как гипергликемия (высокий уровень глюкозы в крови), гипогликемия (низкий уровень глюкозы в крови), гиперинсулемия (высокий уровень инсулина в крови) и увеличение определенные половые органы, такие как пенис у мужчин и клитор у женщин.

Признаки и симптомы

Черты лица, указывающие на синдром Донохью, включают выпуклые и низко посаженные. уши, горящий ноздри, необычно большой рот, толстые губы и широко расставленные глаза. Физические особенности включают задержку роста (в том числе во время беременность ), отсутствие подкожной жировой клетчатки, атрофия мышц, гирсутизм (чрезмерный рост волос на теле) и дисплазия (пороки развития ногтей).[2] Кроме того, у пораженных людей наблюдается состояние, известное как черный акантоз. При черном акантозе участки кожи темнеют и утолщаются, приобретая вид бархата. Гендерные особенности также включают увеличенные клитор и грудь, а также кисты яичников в пораженных самки, и увеличенный пенис у пораженных мужчин.[2] В «Журнале педиатрической медицины» Донохью и Учида описали пораженных сестер, чей рост, похоже, закончился на седьмом месяце беременности, обе родились живыми, но умерли в возрасте до четырех месяцев.[3] Очень ранняя смерть (или самопроизвольный аборт) - это норма, хотя больные иногда живут дольше десяти лет.[3]

Нарушения, связанные с эндокринной системой, в результате нарушения функции рецептора инсулина, включают резистентность к инсулину, гипогликемию и гипергликемию (в зависимости от того, ел или нет человек) и гиперинсулемию.

Также известна гораздо более легкая форма заболевания, при которой наблюдается некоторая инсулинорезистентность, но нормальный рост и распределение подкожного жира.[4] Это вызвано менее серьезной мутацией того же гена.

Причина

Синдром Донохью имеет аутосомно-рецессивный образец наследования.

Синдром Донохью - это аутосомный рецессивный генетический беспорядок. Мутации, ответственные за заболевание, обнаружены на коротком плече. хромосома 19 (19p13.2) в кодовой последовательности Ген INSR (рецептор инсулина ), вызывая производство неактивных рецепторных молекул.[5] Есть несколько мутаций, которые могут быть причиной заболевания, поскольку любая мутация, серьезно нарушающая функциональность рецептора инсулина, будет иметь аналогичные эффекты. Ген INSR охватывает более ста двадцати тысяч пар оснований, которые содержат двадцать два экзоны кодирование для белок что состоит из 1382 аминокислоты.[6] Несколько из интроны может или не может быть сращен в зависимости от типа ячейки.[7]

Известные мутации гена, которые могут вызывать синдром Донохью, включают: бессмысленная мутация что привело к раннему прекращению белка, добавлению или делеции мутации, что привело к сдвиг кадра,[8] единственная миссенс-мутация[9] и в более мягкой форме, упомянутой выше, изменение одного кодона, которое изменило изолейцин к метионин в рецепторном белке.[9] Вместо этого некоторые мутации гена приводят к инсулинорезистентности. сахарный диабет без синдрома Донохью.[9]

Поскольку мутации в гене крайне редки, большинство случаев возникает в результате кровнородственный спаривания, например, между кузенами.[9] Однако точная мутация не обязательно должна совпадать. Заболевание может быть вызвано наследованием двух разных мутантных аллелей, по одному от каждого родителя, и в этом случае пациент является сложная гетерозигота.[10]

Гетерозиготный человек (то есть тот, кто является носителем болезни, имеющий только один нормальный аллель для рецептора инсулина) не будут затронуты. У двух гетерозиготных родителей, теоретически, один из четырех шансов иметь ребенка с этим заболеванием, и две трети их здоровых детей будут носителями. Однако, поскольку самопроизвольный аборт (выкидыш) часто возникает в результате заболевания плода, в действительности доля живорожденных детей с синдромом Донохью будет ниже 25%.[9]

Можно провести генетический тест для выявления носителей, но из-за того, что это очень редко, обычно этого не делают, если нет оснований подозревать, что тестируемый человек является носителем, например, у него есть больной брат или сестра. Как и ожидалось, генетическое заболевание, которое может быть вызвано множеством различных мутаций, не ограничивается определенной этнической группой и наблюдалось у людей различных рас.[нужна цитата ]

Патофизиология

Причиной заболевания является отсутствие полнофункционального рецептора инсулина, который оказывает сильное влияние на развитие плода и после него. В одном случае было обнаружено (путем культивирования клеток поджелудочной железы), что рецептор, продуцируемый мутантным аллелем, только примерно на 15% эффективнее нормального рецептора.[3] В бета-клетки в поджелудочная железа, которые производят, хранят инсулин и высвобождают его по мере необходимости, часто оказываются очень большими или многочисленными.[3]

Роль инсулина в организме заключается в облегчении поступления глюкозы в клетку. Как только инсулин связывается с рецепторами инсулина на поверхности клетки, рецепторы инсулина отправят сигнал, который в конечном итоге приведет к белку-переносчику глюкозы. GLUT4 прикрепиться к клеточной мембране. Кроме того, как только инсулин связывается с рецепторами инсулина, он также инициирует несколько сигнальных каскадов, которые будут способствовать росту и дифференцировке клеток, синтезу белка, синтезу глюкозы и ингибированию глюконеогенез через несколько метаболических путей. Таким образом, неисправный рецептор инсулина не сможет должным образом инициировать сигнальные каскады для вышеупомянутых клеточных процессов. Многие проблемы, связанные с синдромом Донохью, могут быть связаны с рецептором инсулина, связывающим инсулиноподобный фактор роста, регулирующий рост эмбриона, в дополнение к его хорошо известной роли в регуляции уровня сахара в крови.[11]

Диагностика

Есть несколько способов диагностировать синдром Донохью. Синдром Донохью может быть диагностирован генетически, симптоматически или и тем, и другим в зависимости от характера заболевания. Поскольку синдром Донохью является генетическим заболеванием, для диагностики болезни можно провести генетическое тестирование. Эти генетические тесты включают: диагностическое тестирование, несущая проверка, прогностическое и предсимптоматическое тестирование, а также судебно-медицинское тестирование. Пренатально, амниоцентез может быть выполнено, чтобы определить, будет ли у ребенка синдром Донохью.[12] Кроме того, заболевание можно диагностировать с помощью лабораторных тестов для измерения уровня инсулина в крови и дефектных рецепторов инсулина.

Уход

Хотя в настоящее время не существует лекарства от синдрома Донохью, лечение людей с этим заболеванием адаптировано специально к симптомам, присутствующим у каждого человека. Часто команда медицинских специалистов собирается вместе, чтобы лечить пациента с этим заболеванием в их конкретной сфере практики, такой как педиатрия, эндокринология и дерматология.[2] Лечение часто направлено на устранение определенных дисфункций у пациента, таких как дефекты кожи, гормональный дисбаланс и нормальное развитие ребенка.[нужна цитата ]

Прогноз

Прогноз весьма плачевный, обычно ранняя смерть.[13] Фактически, большинство пациентов умирают в первый год жизни, за исключением более легких форм болезни, но известно, что немногие живут дольше.[14] Это изменение неудивительно, учитывая разнообразие мутаций, вызывающих болезнь.

Эпидемиология

Синдром Донохью - чрезвычайно редкое заболевание, которое встречается у каждого миллиона новорожденных во всем мире. В медицинском сообществе было зарегистрировано несколько десятков случаев, и в зарегистрированных случаях заболевания было обнаружено, что женщины в два раза чаще страдают этим расстройством, чем мужчины.[нужна цитата ]

Эпоним

Синдром Донохью был впервые идентифицирован в 1948 г. патолог Уильям Л. Донохью (1906–1985).[15] От названия лепрекона в значительной степени отказались из-за восприятия названия некоторыми родителями пациентов как оскорбительного.[16]

Будущие исследования

Национальный институт диабета и болезней пищеварительной системы почек спонсировал клиническое исследование фазы 2 в 2001 году, в ходе которого оценивалась эффективность лептин для лечения тяжелой инсулинорезистентности. В исследовании приняли участие двое детей с тяжелой инсулинорезистентностью в возрасте 11 и 13 лет с известным дефектом рецептора инсулина. Целью исследования было выяснить, может ли лептин преодолеть дефекты рецепторов инсулина, инициируя молекулы в каскаде сигналов инсулина.[17] Хотя на сегодняшний день результатов еще не сообщалось, направление, в котором развивается это клиническое исследование, является многообещающим.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Справка, Дом генетики. «Синдром Донохью». Домашний справочник по генетике. Получено 2019-11-19.
  2. ^ а б c «Лепреконизм». NORD (Национальная организация по редким заболеваниям). Получено 2019-11-19.
  3. ^ а б c d Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): Рецептор инсулина - 147670
  4. ^ аль-Газали Л.И., Халил М., Девадас К. (1993). «Синдром инсулинорезистентности, напоминающий лепреконизм у пяти братьев и сестер кровнородственных родителей». J. Med. Genet. 30 (6): 470–5. Дои:10.1136 / jmg.30.6.470. ЧВК  1016418. PMID  8326490.
  5. ^ Лонго Н., Ван И, Смит С.А., Лэнгли С.Д., ДиМеллио Л.А., Джаннелла-Нето Д. (2002). «Генотип-фенотипическая корреляция в наследственной тяжелой инсулинорезистентности». Гм. Мол. Genet. 11 (12): 1465–75. Дои:10.1093 / hmg / 11.12.1465. PMID  12023989.
  6. ^ Средство просмотра последовательности NCBI v2.0
  7. ^ Benecke H, Flier JS, Moller DE (1992). «Альтернативно сплайсированные варианты белка рецептора инсулина. Экспрессия в нормальных и диабетических тканях человека». J. Clin. Вкладывать деньги. 89 (6): 2066–70. Дои:10.1172 / JCI115819. ЧВК  295926. PMID  1602013.
  8. ^ Псиахоу Х., Миттон С., Алагбанд-Заде Дж., Хон Дж., Тейлор С.И., Синклер Л. (1993). «Лепреконизм и гомозиготная нонсенс-мутация в гене рецептора инсулина». Ланцет. 342 (8876): 924. Дои:10.1016 / 0140-6736 (93) 91970-В. PMID  8105179. S2CID  8869552.
  9. ^ а б c d е Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): Рецептор инсулина - 147670
  10. ^ Эльсас Л.Дж., Эндо Ф., Штрамлауф Э., Старейшины Дж., Священник Дж. Х. (1985). «Лепрехаунизм: наследственный дефект высокоаффинного рецептора инсулина». Являюсь. J. Hum. Genet. 37 (1): 73–88. ЧВК  1684537. PMID  3883764.
  11. ^ Личное общение с Дж. Беллом, доктором философии.
  12. ^ Справка, Дом генетики. «Синдром Донохью». Домашний справочник по генетике. Получено 2019-11-19.
  13. ^ Лонго Н., Ван И, Смит С.А., Лэнгли С.Д., ДиМеллио Л.А., Джаннелла-Нето Д. (2002). «Генотип-фенотипическая корреляция в наследственной тяжелой инсулинорезистентности». Гм. Мол. Genet. 11 (12): 1465–75. Дои:10.1093 / hmg / 11.12.1465. PMID  12023989.
  14. ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): Рецептор инсулина - 147670
  15. ^ Донохью В.Л.; Эдвардс, HE (1948). «Дизендокринизм». Журнал педиатрии. 32 (6): 739–48. Дои:10.1016 / S0022-3476 (48) 80231-3. PMID  18866943.
  16. ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): Рецептор инсулина - 147670
  17. ^ "Поиск:" Leprechaunism "- Список результатов - ClinicalTrials.gov". www.clinicaltrials.gov. Получено 2019-11-24.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы