Протеазы в ангиогенезе - Proteases in angiogenesis

Ангиогенез это процесс формирования новых кровеносный сосуд из существующих кровеносных сосудов. Это очень сложный процесс, включающий обширное взаимодействие между клетками, растворимыми факторами и внеклеточный матрикс (ECM). Ангиогенез имеет решающее значение во время нормального физиологического развития, но он также возникает у взрослых во время воспаление, лечение раны, ишемия, а также при патологических состояниях, таких как ревматоидный артрит, гемангиома, и опухоль рост.[1][2] Протеолиз был указан как один из первых и наиболее продолжительных видов деятельности, участвующих в формировании новых кровеносных сосудов. Многочисленные протеазы включая матричные металлопротеазы (MMPs), домен дезинтегрина и металлопротеиназы (АДАМ ), а дезинтегрин и металлопротеазный домен с тробоспондиновыми мотивами (АДАМТС ), а цистеиновые и сериновые протеазы участвуют в ангиогенезе. В этой статье основное внимание уделяется важной и разнообразной роли, которую эти протеазы играют в регуляции ангиогенеза.

ММП

ММП представляют собой большое мультигенное семейство цинк-зависимых эндопептидазы. Коллективное семейство MMP способно разрушать все известные макромолекулы ECM. Активность ММП регулируется на уровне транскрипции, посттрансляционно, протеолитическим расщеплением и эндогенными ингибиторами, известными как тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМПы). Роль матриксных металлопротеаз и TIMP в нескольких патологических состояниях, включая ангиогенез, рост опухоли и метастазирование, была изучена и очень хорошо описана.

Матриксные металлопротеиназы содержат пять консервативных домены / последовательность мотивов:

  1. Последовательность сигнального пептида, которая направляет фермент в шероховатой эндоплазматической сети во время синтеза
  2. Пропептидный домен, который расщепляется для активации фермента
  3. Каталитический домен, который содержит сохраненный Zn2+ связывающая область и опосредует ферментативную активность
  4. Гемопексин домен, обеспечивающий субстратную специфичность
  5. Небольшая шарнирная область, которая позволяет домену гемопексина переносить субстрат к активному ядру каталитического домена

Существует также подсемейство матричных металлопротеиназ, ММП мембранного типа (МТ-ММП), которые содержат дополнительные трансмембранный домен и короткий цитоплазматический домен. После активации ММП путем удаления пропептидного домена их активность регулируется ТИМП. ТИМП специфически и обратимо ингибируют активность ММП. К настоящему времени идентифицировано четыре члена семейства TIMP1–4. Все ТИМП содержат двенадцать консервативных остатков цистеина, которые образуют шесть дисульфидных связей. С-концевые домены TIMP сильно изменчивы и придают свою специфичность предпочтительным мишеням MMP.[3][4]

АДАМ / АДАМТС

ADAM17

ADAM включают семейство интегральных мембран, а также секретируемых гликопротеинов, которые связаны с металлопротеазами змеиного яда и MMP. Как и MMP, ADAM состоят из нескольких консервативных доменов. Они содержат пропептид, металлопротеиназу, дезинтегрин-подобные, богатые цистеином и фактор роста эпидермиса подобные домены, хотя вариации в составе доменов наблюдались у неживотных организмов.[5] Мембранные заякоренные ADAM содержат трансмембранный и цитоплазматический домен. Домены, входящие в семейство ADAM, были охарактеризованы с раскрытием их функциональных и структурных ролей.[6] ADAM содержат консенсусную последовательность, которая имеет три остатка гистидина, которые связываются с каталитически важным ионом цинка. Пропептид удаляется путем расщепления фурин протеаза типа, дающая активный фермент. Пропептид большинства ММП расщепляется протеазами, такими как трипсин, плазмин, химотрипсин и другие MMP.[7] ADAM участвуют в широком спектре процессов ремоделирования клеточной поверхности, включая эктодомен шеддинг, регуляция доступности факторов роста и опосредование межклеточных взаимодействий. ADAM17 и ADAM15 были недавно обнаружены в эндотелиальные клетки (ЕС).[8]

ADAMTS - это подсемейство связанных с ADAM металлопротеиназ, которые содержат по крайней мере один тромбоспондин повторяющийся мотив последовательности типа I (TSR). Это секретируемые белки; а TSR облегчает их локализацию в ECM, помещая его в непосредственной близости от их подложек. Функционально ADAMTS можно разделить на три группы: проколлагенаминопептидаза, аггреканаза и ADAMTS13 который раскалывает фактор фон Виллебранда. В отличие от MMP, TIMP более избирательны по своей способности ингибировать ADAM и ADAMTS. TIMP3 способен ингибировать ADAM17 и 12 а также ADAMTS4 и 5. ADAM8 и ADAM9 не подвержены ингибированию ТИМП.

Другие протеолитические ферменты

Было идентифицировано много дополнительных классов ферментов, которые способствуют ангиогенезу. Они включают протеазы серинового, аспарагинового и цистеинового типа. Ярко охарактеризованным примером семейства сериновых протеаз является активатор плазминогена -плазмин система, которая, как было показано, участвует в ремоделировании сосудов. Активатор тканевого плазминогена (tPA) и активатор плазминогена урокиназы (урокиназа, uPA) представляют собой сериновые протеазы, которые расщепляют и активируют плазминоген. Активированная форма плазминоген, плазмин, представляет собой протеазу широкого спектра действия, способную действовать на различные компоненты ECM, включая фибрин, коллагены, ламинин, фибронектин, и протеогликаны.[9] Кроме того, плазмин также способен активировать различные другие ММП.

У человека группа катепсин цистеиновые протеазы или цистеиновые катепсины включают 11 членов семейства, катепсины B, C, F, ЧАС, L1, L2, K, О, S, W, и X / Z.[10] Катепсины цистеина синтезируются как неактивные зимогены и активируются протеолитическим удалением их пропептида. Эти ферменты преимущественно локализуются в лизосомы и функционируют в терминальной деградации и переработке белка. Катепсины также могут секретироваться клетками, связываться с поверхностью клетки и разрушать ECM. Исследование всех 11 членов семейства катепсинов подчеркивает их важность в онкогенезе и опухолевом ангиогенезе.[11] Исследование активности катепсина с помощью химических зондов и in vivo Методы визуализации продемонстрировали увеличение активности катепсина в ангиогенных кровеносных сосудах и инвазивных фронтах карциномы на модели трансгенных мышей RIP-Tag2. островок поджелудочной железы опухолевый генез.

Аминопептидазы функционировать как экзопептидазы которые удаляют аминокислоты с амино-конца белков. Аминопептидаза N (CD13 / APN) высоко экспрессируется на эндотелии растущих сосудов.[12] Ингибиторы CD13 / APN резко замедляют рост опухоли.

Выпадение эктодоменов

Схема металлопротеиназы ADAM, выделяющей эктодомен.

В последние годы стало ясно, что эктодомен шеддинг - это начальный шаг для активации специфических рецепторов, таких как Notch, ЭрбБ-4 и рецептор ангиопоэтина Галстук-1. Notch-1 Передача сигналов важна для дифференцировки эндотелия и ангиогенеза опухоли, в то время как рецептор ангиопоэтина Tie-1 способствует образованию эмбриональных кровеносных сосудов.[13][14] После связывания своих лигандов Notch-1 и Tie-1 подвергаются протеолитическому расщеплению эктодоменов посредством ADAM17 и ADAM10. Это расщепление освобождает цитоплазматический фрагмент для передачи клеточных сигналов. В случае Notch-1 он передается ядру.

Много цитокины и факторы роста синтезируются в виде мембраносвязанных проформ, которые подвергаются протеолитическому шеддингу для активации. Эфрины EPH рецептор A2 и A3 выделяются ADAM10, создавая расщепленные растворимые Рецепторы Eph, которые ингибируют ангиогенез опухоли у мышей.[15] Дополнительными примерами являются протеолитическое выделение растворимых E-selectin,[16] сброс рецептор урокиназы (uPAR) автор: ММП-12 создание растворимого uPAR, который имеет хемотаксический свойства для лейкоциты и клеток-предшественников, а также отторжение рецепторы интерлейкина-6 с помощью ADAM10 и ADAM17, которые облегчают передачу сигналов интерлейкина-6 в эндотелиальных клетках.[17] Семафорин 4D отщепляется от мембраносвязанной формы МТ1-ММП (MMP-14) в опухолевых клетках; затем он взаимодействует с плексин B1 на эндотелиальных клетках, способствуя проангиогенному хемотаксису.[18] Выделение заякоренного в мембране цитокина или фактора роста протеиназами ADAM может иметь значение для различных событий передачи сигнала. Альтернативно, для диффузии лиганда к удаленным рецепторам может потребоваться отщепление. Шеддинг может потребоваться для подавления сигналов путем удаления сигнальных лигандов или расщепления и высвобождения рецепторов. Высвобождение рецептора может также генерировать растворимые рецепторы, которые действуют как ловушки, изолируя лиганды. Эти находки указывают на то, что шеддинг эктодомена является повсеместным процессом, способствующим широкому разнообразию клеточных событий, участвующих в ангиогенезе. Поскольку генерируются мощные биологические модификаторы, это, вероятно, контролируется строго регулируемым механизмом. Наряду с ADAM и MT-MMP, мембраносвязанные сериновые протеазы также могут играть роль в отщеплении эктодоменов.

Протеолитическая деградация внеклеточного матрикса (ЕСМ)

Иллюстрация, изображающая внеклеточный матрикс по отношению к эпителий, эндотелий и соединительная ткань.

Формирование капилляров из ранее существовавших кровеносных сосудов требует ремоделирования как пикапиллярной мембраны родителя. венула, а также локальный и дистальный ECM. В начале ангиогенеза эндотелиальные клетки (ЭК) должны реконструировать три разных барьера, чтобы мигрировать и проникнуть в ткань-мишень. Во-первых, это базальная мембрана между эндотелием и сосудом гладкая мышца клетки или перициты, затем гель фибрина, образованный из фибриногена, который просачивается из сосудистой сети, и, наконец, внеклеточный матрикс в ткани-мишени. Базальная мембрана сосудов состоит из коллаген IV типа, коллаген XV, коллаген XVIII типа, ламинины, энтактин, гепарансульфат протеогликаны, перлекан, и остеонектин. Все эти компоненты базальной мембраны являются субстратами для ММП-2, 3, 7, и 9, среди прочего. Ингибиторы активности ММП подчеркивают важность этих белков в контроле ангиогенеза. Недавно было обнаружено, что малая интерферирующая РНК (siRNA) опосредованная деградация РНК-мишени рецептора урокиназы, а MMP-9 ингибирует образование капиллярных структур в обоих in vitro и in vivo модели ангиогенеза.[19] Пройдя свой путь через базальную мембрану, ЭК должны проникнуть через плотный фибриновый гель, который полимеризуется из фибриногена, полученного из сосудистого русла.[20] Плазмин, эффективный фибринолизин, производимый tPA или же uPA, считается важным в этом процессе, но мыши с дефицитом плазминогена не обнаруживают серьезных дефектов неоваскуляризации в богатых фибрином тканях.[21] Эти находки подчеркивают разнообразие протеолитических ферментов, которые ЭК используются для ремоделирования ВКМ. Например, ММП-3, 7, 8, 12 и 13 может расщеплять фибриноген.[22]

Активность ММП - один из самых ранних и устойчивых процессов, происходящих во время ангиогенеза. Изучая переход бессосудистой опухоли в сосудистую, Fang et al. смогли определить ключевую роль MMP-2 в ангиогенезе. Экспрессия и активность MMP-2 были увеличены в ангиогенных опухолях по сравнению с бессосудистыми опухолями, и добавление антисмысловые олигонуклеотиды нацеливание на MMP-2 подавляет начало ангиогенеза, поддерживая бессосудистый фенотип. Эти данные наряду с другими сообщениями предполагают, что активность ММП необходима для инициации самых ранних стадий ангиогенеза и развития опухоли. Создание мышей с дефицитом ММП дало важное понимание роли ММП в регуляции ангиогенеза. Например, мыши с нокаутом MMP-2 развиваются нормально, но демонстрируют значительное ингибирование роговица ангиогенез.[23]

Протеолитические фрагменты как регуляторы ангиогенеза

Сообщалось, что многочисленные протеолитические фрагменты или домены белков ЕСМ проявляют положительную или отрицательную активность в отношении ангиогенеза. Нативные белки, которые содержат такие домены с регуляторной активностью, обычно неактивны, скорее всего, потому, что они представляют собой криптические сегменты, скрытые в структуре природного белка. Ангиостатин представляет собой фрагмент плазминогена 38 кДа с активностью ингибитора ангиогенеза. Фрагменты ангиостатина содержат крингл домены которые проявляют свою ингибирующую активность на нескольких различных уровнях; они подавляют эндотелиальный миграция клеток и распространение, увеличивать апоптоз, и модулировать активность киназа фокальной адгезии (ФАК). Эндостатин представляет собой 20 кДа фрагмент коллагена XVIII. Основная роль эндостатина заключается в его способности сильно ингибировать миграцию эндотелиальных клеток и индуцировать апоптоз.[24] Эти эффекты опосредуются взаимодействием и вмешательством в различные ангиогенные белки, такие как интегрины и серин / треонин-специфические протеинкиназы. Многочисленные исследования показали, что тропоэластин, растворимый предшественник эластин, или фрагменты протеолитического эластина обладают разнообразными биологическими свойствами. Nackman et al. продемонстрировали, что образующиеся эластазой фрагменты эластина опосредуют несколько характерных особенностей аневризматический заболевание, связанное с ангиогенезом. Остеонектин представляет собой металл-связывающий гликопротеин, продуцируемый многими типами клеток, включая ЭК. Наконец, эндорепеллин представляет собой недавно описанный ингибитор ангиогенеза, происходящий от карбоксильного конца перлекана.[25] Наномолярные концентрации эндорепеллина ингибируют миграцию ЭК и ангиогенез в различных in vitro и in vivo модели, блокируя адгезию ЭК к различным субстратам, таким как фибронектин и коллаген I типа.

Доказано, что эндогенные ингибиторы или активаторы, генерируемые протеолитической деградацией более крупных белков, главным образом из ЕСМ, вносят вклад в регуляцию роста опухоли и ангиогенеза. В этой статье упоминается только небольшая часть известных протеолитических фрагментов, которые изменяют поведение и функцию ЭК во время ангиогенеза. Это изобилие привлекло повышенное внимание из-за их потенциала для антиангиогенной и противораковой терапии.

Протеолитическая активация факторов роста

Протеазы не только модулируют взаимодействия клетки с матрицей, но также могут контролировать начало и развитие ангиогенеза путем активации ангиогенных факторов роста и цитокинов. Фактор роста гепатоцитов (HGF), фактор роста, способствующий ангиогенезу, активируется Фактор активации HGF, сериновая протеаза, родственная плазминогену.[26] Несколько факторов роста, такие как основной фактор роста фибробластов (bFGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) захватываются в ЕСМ различными протеогликанами. Протеолитическая деградация этих протеогликанов высвобождает факторы роста, позволяя им достичь своих рецепторов и влиять на поведение клеток. Факторы роста, которые косвенно влияют на ангиогенез, также являются мишенями протеолитической активации. Например, активаторы плазминогена вызывают активацию латентных трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) из костного ECM и, таким образом, модулируют ангиогенез в кости.[27]

Протеазы не только способны изменять доступность факторов роста, но также могут изменять их свойства. Эта способность была показана для VEGF165 который расщепляется MMP-3 или MMP-9 до более мелкой молекулы со свойствами, подобными VEGF121.[28] Эти две изоформы VEGF обладают очень разными свойствами. VEGF165 индуцирует регулярный паттерн сосудов во время неоваскуляризации опухоли. VEGF121 и усеченный VEGF165, напротив, вызывают неправильные паттерны неоваскуляризации, скорее всего, из-за их неспособности связывать гепарансульфаты, поэтому они не предоставляют никакой пространственной информации, которая скрыта в ECM. Еще один важный фактор ангиогенеза, фактор-1, полученный из стромальных клеток (SDF-1), также модифицируется аминодипептидазой дипептидилпептидаза-4 (ДПП4). Расщепление SDF-1 снижает его сродство к гепарансульфату и взаимодействие с его рецептором. CXCR4 уменьшаются.[29] Семейство протеаз ADAM привлекает повышенное внимание из-за их способности изменять баланс между про- и антиангиогенными факторами. ADAM17 может выпускать активные фактор некроза опухоли альфа (TNFα) и гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста (HB-EGF) из их мембраносвязанных предшественников, которые могут косвенно влиять на ангиогенез.[30]

Протеазы как ингибиторы ангиогенеза

Протеазы не только способствуют ангиогенезу, но и могут тормозить этот процесс. Одним из примеров этого является обработка ингибиторов ангиогенеза ММП. Как описано ранее, было показано, что ММП расщепляют плазминоген и коллаген XVIII на эндогенные ингибиторы ангиогенеза ангиостатин и эндостатин. Сама MMP-2 обладает антиангиогенными свойствами, которые не зависят от ее каталитического домена. Взаимодействие между интегрин αvβ3 и MMP-2 на поверхности клеток EC может быть необходим для активности MMP-2 во время ангиогенеза. Гемопексиноподобный домен на карбокси-конце MMP-2 способен блокировать это взаимодействие активного MMP-2 и интегрина α.vβ3 на поверхности ЭК, что приводит к ингибированию активности ММП-2.[31]

Во время ангиогенеза ADAM15 предпочтительно экспрессируется на EC. ADAM15 способен взаимодействовать с интегринами αvβ3 и α5β1 через свой дезинтегринный домен через RGD (аргинин -глицин -аспарагиновая кислота ) мотив. Большинство дезинтегринов содержат этот консервативный мотив RGD, но ADAM15 является единственным членом семейства ADAM, содержащим этот мотив. Рекомбинантный дезинтегриновый домен человеческого ADAM15 ингибирует ряд функций ЭК in vitro, включая пролиферацию, адгезию, миграцию и образование капилляров.[32] Сверхэкспрессия домена дезинтегрина ADAM15 приводила к ингибированию ангиогенеза, роста опухоли и метастазирования. С другой стороны, не было показано, играет ли полноразмерный ADAM15 ингибирующую роль. in vivo. ADAMTS1 и ADAMTS8 подавлять ангиогенез in vitro в двух функциональных анализах ангиогенеза. Оба фермента ингибируют индуцированную bFGF васкуляризацию в анализе кармана роговицы и ингибируют индуцированный VEGF ангиогенез в хориоаллантоисная мембрана проба.[33] Все вместе эти данные указывают на то, что протеазы могут действовать как положительные, так и отрицательные регуляторы ангиогенеза.

Протеолиз и миграция клеток

Ангиогенез требует миграции и инвазивного роста клеток. Этому способствует сбалансированное взаимодействие между отрывом и образованием клеточных адгезий, которые позволяют клетке продвигаться вперед через ECM.[34] Клетка использует ограниченную протеолитическую активность в местах отдельных очаговых спаек за счет образования мультибелковых комплексов. Мультипротеиновые комплексы локализуются в липидных рафтах на поверхности клетки, куда часто включаются мембраносвязанные протеазы. Например, лейкоцитарная комплексная урокиназа (uPA), рецептор урокиназы (uPAR) и интегрины, которые участвуют в адгезии и инвазии клеток.[35] В этих комплексах uPAR действует как организующий центр, образуя нековалентные комплексы с интегринами, LRP -подобные белки и урокиназа. Подобные комплексы также встречаются на ЭК.

Неконтролируемый протеолиз ECM

Протеолитическая активность, имеющая место во время ангиогенеза, требует точной пространственной и временной регуляции. Если бы не этот контроль, чрезмерный протеолиз мог бы привести к повреждению ткани и потере точек крепления для мигрирующих клеток. Это видно на примере мышей, у которых отсутствует ингибитор активатора плазминогена-1 (ПАИ-1).[36][37] PAI-1 ингибирует активаторы плазминогена и, следовательно, активацию плазмина; поэтому можно было предположить, что дефицит PAI-1 будет увеличивать ангиогенез и рост опухоли. Неожиданно, когда мышей с дефицитом PAI-1 заражали раковыми клетками на коллагеновой матрице, ангиогенез и стабилизация сосудов подавлялись, что препятствовало росту опухоли. Это открытие связано с защитными свойствами, которые PAI-1 придает против чрезмерной деградации окружающего ЕСМ плазмином. Без этой защиты разрушаются точки опоры, используемые эндотелиальными клетками для миграции и формирования капиллярных структур. Неконтролируемый протеолиз также объясняется нарушением развития сосудов и преждевременной гибелью мышиных эмбрионов, лишенных ингибитора. индуцирующий реверсию богатый цистеином белок с мотивами казала (РЕК). Скорее всего, это связано с неконтролируемой активностью MMP, потому что частичное восстановление было получено путем одновременного отключения RECK и MMP-2.[38]

Протеазы, участвующие в рекрутировании клеток, полученных из костного мозга, во время ангиогенеза

Лейкоциты и эндотелиальные клетки-предшественники (EPC) способствуют инициированию и наведению новых кровеносных сосудов.[39] Моноциты продуцируют множество проангиогенных факторов. Есть также население CD34 положительные клетки, которые могут экспрессировать связанные с эндотелием белки, такие как VE-кадгерин и рецептор домена вставки киназы (KDR, рецептор 2 VEGF), которые помогают влиять на развитие ангиогенеза.[40] Отсутствие или дисфункция этих клеток приводит к нарушению васкуляризации в сердечный и сахарный диабет пациенты.[41] MMP-9 играет ключевую роль в мобилизации EPC из костного мозга. Heissig et al. предложили механизм того, как MMP-9 способствует доступности EPC для ангиогенеза. Во-первых, циркулирующий VEGF индуцирует экспрессию MMP-9 в костном мозге, затем MMP-9 может расщепляться и высвобождать c-kit лиганд. После этого активированный c-kit может набирать кроветворный, эндотелиальный и тучная клетка клетки-предшественники, эти клетки затем накапливаются в ангиогенной области и продуцируют большие количества VEGF, что склоняет чашу весов в пользу ангиогенеза.[42]

ММР-9 - не единственная протеаза, вовлеченная в ангиогенез, усиленный ЕРС. Катепсин L активен при нейтральном pH за счет связывания с вариантом сплайсинга p41 Цепь инвариантов, ассоциированная с MHC класса II что сильно выражено в EPC.[43] Эта способность оставаться активными при нейтральном pH может способствовать инвазии EPC, ремоделированию матричных коллагенов и желатина и неоваскуляризации. Нокаут катепсина L у мышей показал нарушение восстановления кровотока в ишемизированных конечностях, что указывало на нарушение неоваскуляризации. Неоваскуляризация также нарушается у мышей, получавших клетки костного мозга, дефицитные по катепсину L, по сравнению с клетками дикого типа. Мишень, с помощью которой катепсин L стимулирует ангиогенез, еще не идентифицирована.

Созревание новообразованных кровеносных сосудов с помощью протеаз

МТ1-ММП (ММП-14)

Было хорошо установлено, что подобные гладким мышцам перициты играют важную роль в стабилизации новообразованных кровеносных сосудов. Перициты, присутствующие в строме опухолей больных раком молочной железы, экспрессируют ММР-9.[44] На животных моделях с дефицитом ММП-9 наблюдается нарушение набора перицитов.[45] Невозможность рекрутировать перициты серьезно влияет на стабильность сосудов и степень васкуляризации нейробластомы. Аминопептидаза А также может участвовать в рекрутировании перицитов из-за его повышенной экспрессии активированными перицитами при различных патологических состояниях, связанных с ангиогенезом.[46] Механизм, с помощью которого эта протеаза способствует созреванию сосудов, еще не определен. Ангиогенез требует тонкого баланса между протеолитической активностью и ингибированием протеиназы. Перициты секретируют TIMP-3, который ингибирует MT1-MMP-зависимую активацию MMP-2 на эндотелиальных клетках, тем самым способствуя стабилизации вновь образованных микрососудов. Совместные культуры, состоящие из перицитов и эндотелиальных клеток, индуцируют экспрессию TIMP-3 перицитами, тогда как эндотелиальные клетки продуцируют TIMP-2.[47] Вместе эти ингибиторы стабилизируют сосудистую сеть, подавляя различные MMP, ADAM и рецептор 2 VEGF.

Незрелые сосуды остаются зависимыми от постоянного воздействия ангиогенных факторов роста без покрытия перицитами.[48] Поскольку резервуар факторов роста удаляется, эндотелиальные клетки не выживают и подвергаются каспасы индуцированный апоптоз, в то время как другие протеазы участвуют в деградации и удалении оставшегося клеточного дебриса.

Перспектива

Протеазы играют многочисленные роли в ангиогенезе как в развитии, так и особенно в патологических состояниях. Поскольку они являются важными регуляторами деградации тканей и миграции клеток, ожидается, что их ингибирование будет полезным для ингибирования роста и васкуляризации опухоли. Обнадеживающие результаты были получены в исследованиях на животных, но клинические испытания не смогли продемонстрировать аналогичные результаты и часто сопровождаются неприемлемыми побочными эффектами.[49] Это повлияло на продолжение исследований, в ходе которых были выявлены новые семейства протеаз, такие как ADAM, ADAMTS и MT-MMP. Возможно, что более важно, возникла новая парадигма, согласно которой протеазы необходимы для модуляции факторов роста и цитокинов, генерации биологически активных фрагментов из матрикса, облегчения рекрутирования клеток, полученных из костного мозга, и стабилизации зрелых кровеносных сосудов. Лучшее понимание различных активностей протеаз и их ингибиторов поможет в более индивидуальном лечении многочисленных заболеваний.

Рекомендации

  1. ^ Hublica, O; Браун, М; Эггинтон, S (1992). «Ангиогенез в скелетных и сердечных мышцах». Physiol. Rev. 72 (2): 369–417. Дои:10.1152 / Physrev.1992.72.2.369. PMID  1372998.
  2. ^ Hanahan, D; Фолкман, Дж (1996). «Паттерны и новые механизмы ангиогенного переключения во время туморогенеза». Клетка. 86 (3): 353–364. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80108-7. PMID  8756718.
  3. ^ Hessing, B; Hattori, K; Фридрих, М; Рафии, С; Werb, Z (2003). «Ангиогенез: ремоделирование сосудов внеклеточного матрикса включает металлопротеиназы». Curr. Мнение. Гематол. 10 (2): 136–141. Дои:10.1097/00062752-200303000-00007. PMID  12579040.
  4. ^ Мерфи, G; Вилленброк, Ф (1995). Тканевые ингибиторы матриксных металлоэндопептидаз. Методы Энзимол. Методы в энзимологии. 248. С. 496–510. Дои:10.1016/0076-6879(95)48032-3. ISBN  9780121821494. PMID  7674941.
  5. ^ Соуза Дж., Лисбоа А., Сантос Т., Андраде М., Невес В., Телес-Соуза Дж., Хесус Х., Безерра Т., Фалькао В., Оливейра Р., Дель-Бем Л. (2020). «Эволюция семейства генов ADAM у эукариот». Геномика. Дои:10.1016 / j.ygeno.2020.05.010.
  6. ^ Камень, А; Kroeger, M; Пел, QX (1999). «Структурно-функциональный анализ семейства диинтегриноподобных и содержащих металлопротеиназы белков ADAM». J. Protein Chem. 18 (4): 447–465. Дои:10.1023 / А: 1020692710029. PMID  10449042.
  7. ^ Нагасе, Н; Woessner Jr, JF (1999). «Матричные металлопротеиназы». J. Biol. Chem. 274 (31): 21491–21494. Дои:10.1074 / jbc.274.31.21491. PMID  10419448.
  8. ^ Herren, B; Рейнс, EW; Росс, Р. (1997). «Экспрессия дезинтегриноподобного белка в культивируемых клетках сосудов человека и in vivo". FASEB J. 11 (2): 173–180. Дои:10.1096 / fasebj.11.2.9039960. PMID  9039960.
  9. ^ Саксела, О. (1985). «Активация плазминогена и регуляция перицеллюлярного протеолиза». Биохим. Биофиз. Acta. 823 (1): 35–65. Дои:10.1016 / 0304-419x (85) 90014-9. PMID  2413894.
  10. ^ Турок, V; Турок, B; Терк, Д. (2003). «Лизосомальные цистеиновые протеазы: факты и возможности». EMBO J. 20 (17): 4629–4633. Дои:10.1093 / emboj / 20.17.4629. ЧВК  125585. PMID  11532926.
  11. ^ Джойс, Дж; Барух, А; Chehade, K; Мейер-Морс, N; Giraudo, E; Цай, ФГ; Гринбаум, округ Колумбия; Hager, JH; и другие. (2004). «Катепсин-цистеиновые протеазы являются эффекторами инвазивного роста и ангиогенеза во время многоступенчатого туморогенеза». Раковая клетка. 5 (5): 443–453. Дои:10.1016 / S1535-6108 (04) 00111-4. PMID  15144952.
  12. ^ Паскуалини, Р. Koivunen, E; Каин, Р. Лахденранта, Дж; Сакамото, М; Стрин, А; Ашмун, РА; Шапиро, LH; и другие. (2000). «Аминопептидаза N представляет собой рецептор для пептидов хоминга в опухоли и мишень для ингибирования ангиогенеза». Рак Res. 60 (3): 722–727. ЧВК  4469333. PMID  10676659.
  13. ^ Гридли, Т. (2007). «Передача сигналов Notch в развитии и физиологии сосудов». Разработка. 134 (15): 2709–2718. Дои:10.1242 / dev.004184. PMID  17611219.
  14. ^ Сато, Т; Tozawa, Y; Deutsch, U; Вольбург-Бухгольц, К; Fujiwara, Y; Гендрон-Магуайр, М; Гридли, Т; Вольбург, Н; и другие. (1995). «Различная роль рецепторных тирозинкиназ Tie1 и Tie2 в формировании кровеносных сосудов». Природа. 376 (6535): 70–74. Дои:10.1038 / 376070a0. PMID  7596437.
  15. ^ Джейнс, П; Saha, N; Бартон, Вашингтон; Колев М.В. Wimmer-Kleikamp, ​​SH; Нивергалл, Э; Блобель, КП; Химанен, JP; и другие. (2005). «Различная роль рецепторных тирозинкиназ Tie1 и Tie2 в формировании кровеносных сосудов». Клетка. 123 (2): 291–304. Дои:10.1016 / j.cell.2005.08.014. PMID  16239146.
  16. ^ Кумар, П; Амин, Массачусетс; Харлоу, Луизиана; Polverini, PJ; Кох, AE (2003). «Src и фосфатидилинозитол 3-киназа опосредуют индуцированный растворимым E-селектином ангиогенез». Кровь. 101 (10): 3960–3968. Дои:10.1182 / кровь-2002-04-1237. PMID  12522014.
  17. ^ Роман, М; Сирони, М; Тониатти, К; Полентарутти, N; Fruscella, P; Ghezzi, P; Faggioni, R; Луини, Вт; и другие. (1997). «Роль ИЛ-6 и его растворимого рецептора в индукции хемокинов и привлечении лейкоцитов». Иммунитет. 6 (3): 315–325. Дои:10.1016 / S1074-7613 (00) 80334-9. PMID  9075932.
  18. ^ Василий, Дж; Holmbeck, K; Багге, TH; Гуткинд, JS (2007). "MT1-MMP контролирует индуцированный опухолью ангиогенез посредством высвобождения семафоринга 4D". J. Biol. Chem. 282 (9): 6899–6905. Дои:10.1074 / jbc.M609570200. PMID  17204469.
  19. ^ Лакка, S; Гонди, CS; Динь, DH; Оливеро, туалет; Gujrati, M; Rao, VH; Сиока, С; Рао, Дж.С. (2005). «Специфическое вмешательство рецептора активатора плазминогена урокиназного типа и экспрессии гена матриксной металлопротеиназы 9, индуцированной двухцепочечной РНК, приводит к снижению инвазии, роста опухоли и ангиогенеза в глиомах». J. Biol. Chem. 280 (23): 21882–21892. Дои:10.1074 / jbc.M408520200. PMID  15824107.
  20. ^ Дворжак, Н; Коричневый, НЧ; Detmar, M; Дворжак, AM (1995). «Фактор сосудистой проницаемости / фактор роста эндотелия сосудов, повышенная проницаемость сосудов и ангиогенез». Являюсь. Дж. Патол. 146 (5): 1029–1039. ЧВК  1869291. PMID  7538264.
  21. ^ Бугге, Т; Комбринк, кВт; Сяо, Q; Holmbäck, K; Догерти, CC; Витте, Д.П .; Деген, JL (1997). «Рост и распространение рака легких Льюис у мышей с дефицитом плазминогена». Кровь. 90 (11): 4522–4531. Дои:10.1182 / кровь.V90.11.4522. PMID  9373263.
  22. ^ Хиллер, О; Аллен, Э; Апель, Эй Джей; Гётко, MR; Вайс, SJ (1998). «Матричные металлопротеиназы регулируют мезаскуляризацию, действуя как перицеллюлярные фибринолизины». Клетка. 95 (3): 365–377. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81768-7. PMID  9814707.
  23. ^ Като, Т; Куре, Т; Чанг, JH; Gabison, EE; Ито, Т; Итохара, S; Азар, ДТ (2001). «Снижение ангиогенеза роговицы у мышей с дефицитом желатиназы А». FEBS Lett. 508 (2): 187–190. Дои:10.1016 / S0014-5793 (01) 02897-6. PMID  11718713.
  24. ^ Шичири, М; Хирата, Y (2001). «Сигналы антиангиогенеза от эндостатина». FASEB J. 15 (6): 1044–1053. Дои:10.1096 / fj.99-1083com. PMID  11292666.
  25. ^ Монгиат, М. (2003). «Эндорепеллин, новый ингибитор ангиогенеза, происходящий от карбоксильного конца перлекана». J. Biol. Chem. 278 (6): 4238–4239. Дои:10.1074 / jbc.M210445200. PMID  12435733.
  26. ^ Abounader, R; Laterra, J (2005). «Фактор рассеяния / фактор роста гепатоцитов в росте опухоли головного мозга и ангиогенезе». Нейро-Онкол. 7 (4): 436–451. Дои:10.1215 / S1152851705000050. ЧВК  1871724. PMID  16212809.
  27. ^ Йи, Дж; Ян, Л; Домингес, JC; Allan, EH; Мартин, Т.Дж. (1993). «Плазминоген-зависимая активация латентного трансформирующего фактора роста бета при выращивании культур остеобластоподобных клеток». J. Cell. Физиол. 157 (3): 528–534. Дои:10.1002 / jcp.1041570312. PMID  8253864.
  28. ^ Ли, S; Джилани, С.М.; Николова, Г.В.; Карпизо, Д; Ируэла-Ариспе, ML (2005). «Обработка VEGF-A металлопротеиназами marix регулирует биодоступность и формирование сосудистого паттерна в опухолях». J. Cell Biol. 169 (4): 681–691. Дои:10.1083 / jcb.200409115. ЧВК  2171712. PMID  15911882.
  29. ^ De La Luz Sierra, M; Ян, Ф; Наразаки, М; Сальвуччи, О; Дэвис, Д.; Ярчоан, Р. Zhang, HH; Fales, H; Тосато, Г. (2004). «Дифференциальная обработка стромального фактора-1альфа и стромального фактора-1бета объясняет функциональное разнообразие». Кровь. 103 (7): 2452–2459. Дои:10.1182 / кровь-2003-08-2857. PMID  14525775.
  30. ^ Блэк, Р. (2002). «Фермент, преобразующий фактор некроза опухоли альфа». Int. J. Biochem. Cell Biol. 34 (1): 1–5. Дои:10.1016 / S1357-2725 (01) 00097-8. PMID  11733179.
  31. ^ Brooks, P; Силлетти, S; Фон Шальша, TL; Фридлендер, М; Череш, Д.А. (1998). «Нарушение ангиогенеза с помощью PEX, некаталитического фрагмента металлопротеиназы с активностью связывания интегрина». Клетка. 92 (3): 391–400. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80931-9. PMID  9476898.
  32. ^ Трохан-Джозеф, V; Мартель-Ренуар, Д; Мир, ЛМ; Thomaïdis, A; Ополон, П; Конно, E; Ли, Н; Grenet, C; и другие. (2004). «Доказательства антиангиогенной и антиметастатической активности рекомбинантного дезинтегринового домена метаргидина». Рак Res. 64 (6): 2062–2069. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-03-3272. PMID  15026344.
  33. ^ Васкес, Ф; Гастингс, G; Ортега, Массачусетс; Переулок, ТФ; Oikemus, S; Ломбардо, М; Ируэла-Ариспе, ML (1999). «METH-1, человеческий ортолог ADAMTS-1 и METH-2, являются членами нового семейства белков с ангио-ингибирующей активностью». J. Biol. Chem. 274 (33): 23349–23357. Дои:10.1074 / jbc.274.33.23349. PMID  10438512.
  34. ^ Blasi, F; Кармелье, П. (2002). «uPAR: универсальный оркестратор сигнализации». Nat. Преподобный Мол. Cell Biol. 3 (12): 932–943. Дои:10.1038 / nrm977. PMID  12461559.
  35. ^ Чепмен, H; Вэй, Y (2001). «Перекрестное взаимодействие протеазы с интегринами: парадигма рецептора урокиназы». Тромб. Haemost. 86 (1): 124–129. Дои:10.1055 / с-0037-1616208. PMID  11486997.
  36. ^ Bajou, K; Ноэль, А; Джерард, РД; Массон, В; Brunner, N; Холст-Хансен, К; Скобе, М; Fusenig, NE; и другие. (1998). «Отсутствие ингибитора 1 активатора плазминогена хозяина предотвращает инвазию рака и васкуляризацию». Nat. Med. 4 (8): 923–928. Дои:10,1038 / нм0898-923. PMID  9701244.
  37. ^ Bajou, K; Массон, В; Джерард, РД; Шмитт П.М.; Альберт, V; Praus, M; Лунд, LR; Франдсен, TL; и другие. (2001). «Ингибитор активатора плазминогена PAI-1 контролирует васкуляризацию опухоли in vivo посредством взаимодействия с протеазами, а не с витронектином». J. Cell Biol. 152 (4): 777–784. Дои:10.1083 / jcb.152.4.777. ЧВК  2195770. PMID  11266468.
  38. ^ О, Дж; Такахаши, Р. Кондо, S; Mizoguchi, A; Adachi, E; Сасахара, РМ; Нисимура, S; Имамура, Y; и другие. (2001). «Заякоренный в мембране ингибитор ММП RECK является ключевым регулятором целостности внеклеточного матрикса и ангиогенеза». Клетка. 107 (6): 789–800. Дои:10.1016 / S0092-8674 (01) 00597-9. HDL:2433/149674. PMID  11747814.
  39. ^ Полверини, П. (1997). Роль макрофагов в заболеваниях, зависимых от ангиогенеза. EXS. Experientia Supplementum. 79. С. 11–28. Дои:10.1007/978-3-0348-9006-9_2. ISBN  978-3-0348-9864-5. PMID  9002218.
  40. ^ Рафии, С; Лайден, Д. (2003). «Терапевтическая трансплантация стволовых клеток и клеток-предшественников для васкуляризации и регенерации органов». Nat. Med. 9 (6): 702–712. Дои:10,1038 / нм0603-702. PMID  12778169.
  41. ^ Хилл, Дж; Kosiol, S; Schiegl, T; Ahlers, P; Валента, К; Ссылка, А; Бём, М; Никениг, Г. (2003). «Циркуляция эндотелиальных клеток-предшественников, сосудистая функция и сердечно-сосудистый риск». N. Engl. J. Med. 353 (10): 999–1007. Дои:10.1056 / NEJMoa043814. PMID  16148285.
  42. ^ Heissig, B; Рафии, С; Акияма, H; Оки, Й; Сато, Y; Рафаэль, Т; Чжу, З; Хиклин, диджей; и другие. (2005). «Облучение в низких дозах способствует реваскуляризации тканей за счет высвобождения VEGF из тучных клеток и мобилизации опосредованных MMP-9 клеток-предшественников». J. Exp. Med. 202 (6): 739–750. Дои:10.1084 / jem.20050959. ЧВК  2212942. PMID  16157686.
  43. ^ Урбич, С; Heeschen, C; Aicher, A; Сасаки, К; Брюль, Т; Фархади, MR; Vajkoczy, P; Hofmann, WK; и другие. (2005). «Катепсин L необходим для неоваскуляризации, вызванной эндотелиальными клетками-предшественниками». Nat. Med. 11 (2): 206–213. Дои:10,1038 / нм1182. PMID  15665831.
  44. ^ Нильсен, Б. Сехестед, М; Кьельдсен, Л; Borregaard, N; Rygaard, J; Данё, К. (1997). «Экспрессия матриксных металлопротеаз-9 в перицитах сосудов при раке груди человека». Лаборатория. Вкладывать деньги. 77 (4): 345–355. PMID  9354769.
  45. ^ Шантрен, C; Шимада, Н; Jodele, S; Грошен, С; Ye, W; Шалинский, Д.Р .; Werb, Z; Куссенс, Л. М.; Деклерк, Ю.А. (2004). «Металлопротеиназа-9 стромального матрикса регулирует архитектуру сосудов в нейробластоме, способствуя рекрутированию перицитов». Рак Res. 64 (5): 1675–1686. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-03-0160. PMID  14996727.
  46. ^ Schlingemann, R; Oosterwijk, E; Wesseling, P; Rietveld, FJ; Руйтер, ди-джей (1996). «Металлопротеиназа-9 стромального матрикса регулирует архитектуру сосудов в нейробластоме, способствуя рекрутированию перицитов». Дж. Патол. 179 (4): 436–442. Дои:10.1002 / (SICI) 1096-9896 (199608) 179: 4 <436 :: AID-PATH611> 3.0.CO; 2-A. HDL:2066/22707. PMID  8869294.
  47. ^ Сондерс, Вт; Bohnsack, BL; Faske, JB; Антис, штат Нью-Джерси; Бейлесс, КДж; Hirschi, KK; Дэвис, GE (2006). «Коррекция стабилизации сосудистой трубочки эндотелиальными клетками TIMP-2 и перицитами TIMP-3». J. Cell Biol. 175 (1): 179–191. Дои:10.1083 / jcb.200603176. ЧВК  2064509. PMID  17030988.
  48. ^ Бергерс, G; Песня, S; Мейер-Морс, N; Bergsland, E; Ханахан, Д. (2003). «Преимущества нацеливания на перициты и эндотелиальные клетки в сосудистой сети опухоли с помощью ингибиторов киназ». J. Clin. Вкладывать деньги. 111 (9): 1287–1295. Дои:10.1172 / JCI17929. ЧВК  154450. PMID  12727920.
  49. ^ Куссенс, L; Финглтон, В; Матрисян, Л. М. (2002). «Ингибиторы матриксных металлопротеиназ и рак: испытания и невзгоды». Наука. 295 (5564): 2387–2392. Дои:10.1126 / science.1067100. PMID  11923519.