Ангиопоэтин - Angiopoietin

Не путать с ангиогенин.
ангиопоэтин 1
Идентификаторы
СимволANGPT1
Ген NCBI284
HGNC484
OMIM601667
RefSeqNM_001146
UniProtQ15389
Прочие данные
LocusChr. 8 q22.3-8q23
ангиопоэтин 2
1Z3U.pdb1.jpg
Кристаллическая структура связывающего домена рецептора ангиопоэтина-2 человека.[1]
Идентификаторы
СимволANGPT2
Ген NCBI285
HGNC485
OMIM601922
RefSeqNM_001147
UniProtO15123
Прочие данные
LocusChr. 8 p23

Ангиопоэтин является частью семейства сосудистых факторы роста которые играют роль в эмбриональном и постнатальном ангиогенез. Передача сигналов ангиопоэтина наиболее напрямую связана с ангиогенезом, процессом, посредством которого новые артерии и вены формируются из уже существующих кровеносных сосудов. Ангиогенез протекает через прорастание, миграцию эндотелиальных клеток, пролиферацию, а также дестабилизацию и стабилизацию сосудов. Они отвечают за сборку и разборку эндотелиальной выстилки кровеносных сосудов.[2] Ангиопоэтин цитокины участвуют в контроле проницаемости микрососудов, вазодилатации и вазоконстрикции посредством передачи сигналов гладкомышечные клетки окружающие сосуды.[3] В настоящее время идентифицировано четыре ангиопоэтина: ANGPT1, ANGPT2, ANGPTL3, ANGPT4.[4]

Кроме того, существует ряд белков, которые тесно связаны с («подобными») ангиопоэтинами (Ангиопоэтин-родственный белок 1, ANGPTL2, ANGPTL3, ANGPTL4, ANGPTL5, ANGPTL6, ANGPTL7, ANGPTL8 ).[5]

Ангиопоэтин-1 имеет решающее значение для созревания, адгезии, миграции и выживания сосудов. Ангиопоэтин-2, с другой стороны, способствует гибели клеток и нарушает васкуляризацию. Тем не менее, когда он сочетается с факторами роста эндотелия сосудов или VEGF, это может способствовать неоваскуляризации.[6]

Структура

Структура белка ангиопоэтина. Он состоит из N-конец суперкластерный домен, линкерная область, центральный спиральный домен и сайт связывания в Конечная точка C.

Структурно ангиопоэтины обладают N-концевой суперкластерный домен, центральный спиральный домен, линкерная область и C-терминал родственный фибриногену домен, ответственный за связывание между лигандом и рецептором.[6]

Ангиопоэтин-1 кодирует 498 аминокислот. полипептид с молекулярной массой 57 кДа, тогда как ангиопоэтин-2 кодирует полипептид из 496 аминокислот.[7]

Только кластеры / мультимеры активируют рецепторы

Ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 могут образовывать димеры, тримеры и тетрамеры. Ангиопоэтин-1 обладает способностью образовывать мультимеры более высокого порядка через свой домен суперкластеризации. Однако не все структуры могут взаимодействовать с рецептором тирозинкиназы. Рецептор может быть активирован только на уровне тетрамера или выше.[6]

Конкретные механизмы

Связать путь

Коллективные взаимодействия между ангиопоэтинами, рецепторные тирозинкиназы, факторы роста эндотелия сосудов и их рецепторы образуют два сигнальных пути - Галстук-1 и Галстук-2. Эти два рецепторных пути названы в связи с их ролью в передаче клеточных сигналов путем индукции фосфорилирование специфических тирозинов. Это, в свою очередь, инициирует связывание и активацию последующих внутриклеточных ферменты, процесс, известный как передача сигналов клетки.

Галстук-2

Передача сигналов Tie-2 / Ang-1 активирует β1-интегрин и н-кадгерин в клетках LSK-Tie2 + и способствует гемопоэтические стволовые клетки (HSC) взаимодействия с внеклеточный матрикс и его клеточные компоненты. Ang-1 способствует покою HSC in vivo. Это покой или медленный цикл клеток HSC, индуцированный передачей сигналов Tie-2 / Ang-1, способствует поддержанию способности HSC к долгосрочному репопуляции и защите компартмента HSC от различных клеточных стрессов. Передача сигналов Tie-2 / Ang-1 играет критическую роль в HSC, которая необходима для долгосрочного поддержания и выживания HSC в костном мозге. в эндост, Передача сигналов Tie-2 / Ang-1 преимущественно экспрессируется остеобластический клетки.[8] Хотя вопрос о том, какие именно рецепторы TIE опосредуют сигналы после стимуляции ангиогенеза, весьма спорен, ясно, что TIE-2 способен активироваться в результате связывания ангиопоэтинов.

Белки ангиопоэтина с 1 по 4 все лиганды для рецепторов Tie-2. Tie-1 гетеродимеризуется с Tie-2 для усиления и модуляции передачи сигнала Tie-2 для развития и созревания сосудов. Рецепторы тирозинкиназы обычно экспрессируются на эндотелиальных клетках сосудов и специфичны. макрофаги для иммунных ответов.[6] Ангиопоэтин-1 представляет собой фактор роста, продуцируемый поддерживающими сосудами клетками, специализированными перицитами в почках и клетками звездчатых клеток печени (ITO) в печени. Этот фактор роста также гликопротеин и действует как агонист рецептора тирозина, обнаруженного в эндотелиальных клетках.[9] Передача сигналов ангиопоэтин-1 и тирозинкиназы важна для регулирования развития кровеносных сосудов и стабильности зрелых сосудов.[9]

Экспрессия ангиопоэтина-2 в отсутствие фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) приводит к гибели эндотелиальных клеток и регрессии сосудов.[10] Повышенные уровни Ang2 способствуют ангиогенезу опухоли, метастаз, и воспаление. Эффективные средства контроля Ang2 при воспалении и раке должны иметь клиническое значение.[11] Ангиопоэтин, а точнее Ang-1 и Ang-2, работают рука об руку с VEGF, опосредуя ангиогенез. Ang-2 работает как антагонист Ang-1 и способствует регрессии сосудов, если VEGF отсутствует. Ang-2 работает с VEGF, облегчая пролиферацию клеток и миграцию эндотелиальных клеток.[12] Сообщалось об изменении экспрессии Ang-1, Ang-2 и VEGF в головном мозге крыс после церебральной ишемии.[13][14]

Передача сигналов ангиогенеза

Для миграции эндотелиальным клеткам необходимо ослабить эндотелиальные связи, разрушив базальная пластинка и каркас кровеносных сосудов ECM. Эти соединения являются ключевым фактором, определяющим проницаемость сосудов, и ослабляют контакт с периэндотелиальными клетками, что также является важным фактором стабильности и зрелости сосудов. После снятия физического барьера под действием факторов роста VEGF с дополнительным вкладом других факторов, таких как ангиопоэтин-1, интегрины и хемокины играют важную роль. VEGF и ang-1 участвуют в образовании эндотелиальной трубки.[15]

Сигнализация сосудистой проницаемости

Ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 являются модуляторами проницаемости эндотелия и барьерной функции. Эндотелиальные клетки секретируют ангиопоэтин-2 для аутокринная сигнализация в то время как паренхиматозный клетки внесосудистой ткани секретируют ангиопоэтин-2 на эндотелиальные клетки для паракринная передача сигналов, который затем связывается с внеклеточным матриксом и накапливается в эндотелиальных клетках.[7]

Рак

Ангиопоэтин-2 был предложен в качестве биомаркера при различных типах рака. Уровни экспрессии ангиопоэтина-2 пропорциональны стадии рака как для мелкоклеточного, так и для немелкоклеточного рака легких. Было также установлено, что он играет роль в ангиогенезе, индуцированном гепатоцеллюлярной и эндометриальной карциномой. Эксперименты с использованием блокирующих антител к ангиопоэтину-2 показали уменьшение метастазов в легкие и лимфатические узлы.[16]

Клиническая значимость

Нарушение регуляции ангиопоэтина и пути тирозинкиназы часто встречается при заболеваниях крови, таких как сахарный диабет, малярия, сепсис, и легочная гипертензия. Эта[требуется разъяснение ] демонстрируется повышенным соотношением ангиопоэтина-2 и ангиопоэтина-1 в сыворотке крови. Чтобы быть конкретным, уровни ангиопоэтина служат показателем для сепсис. Исследования ангиопоэтина-2 показали, что он участвует в развитии септического шока. Сочетание лихорадки и высоких уровней ангиопоэтина-2 коррелирует с большей перспективой развития септического шока. Также было показано, что дисбаланс между передачей сигналов ангиопоэтина-1 и ангиопоэтина-2 может действовать независимо друг от друга. Один фактор ангиопоэтина может передавать сигналы на высоких уровнях, в то время как другой фактор ангиопоэтина остается на исходном уровне передачи сигналов.[2]

Ангиопоэтин-2 продуцируется и хранится в Тела Weibel-Palade в эндотелиальных клетках и действует как ТЕК тирозинкиназа антагонист. В результате усиливается активация, дестабилизация и воспаление эндотелия. Его роль во время ангиогенеза зависит от присутствия Vegf-a.[9]

Уровни экспрессии ангиопоэтина-2 в сыворотке связаны с ростом множественная миелома,[17] ангиогенез и общая выживаемость при пероральном плоскоклеточная карцинома.[18] Циркулирующий ангиопоэтин-2 является маркером раннего сердечно-сосудистые заболевания у детей с хроническим диализ.[19] Вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши вызывает быстрое высвобождение ангиопоэтина-2 из эндотелиальных клеток.[20]

Ангиопоэтин-2 повышен у пациентов с ангиосаркома.[21]

Исследования показали, что передача сигналов ангиопоэтина также важна для лечения рака. Во время роста опухоли проангиогенные и антиангиогенные молекулы выходят из равновесия. Равновесие нарушается, так что количество проангиогенных молекул увеличивается. Известно, что рекрутируются ангиопоэтины, а также VEGF и факторы роста тромбоцитов (PDGFs ). Это актуально для клинического применения в отношении лечения рака, поскольку ингибирование ангиогенеза может способствовать подавлению пролиферации опухоли.[22]

использованная литература

  1. ^ PDB: 1Z3U​; Бартон В.А., Цветкова Д., Николов Д.Б. (май 2005 г.). «Структура связывающего домена рецептора ангиопоэтина-2 и идентификация поверхностей, участвующих в распознавании Tie2». Структура. 13 (5): 825–32. Дои:10.1016 / j.str.2005.03.009. PMID  15893672.
  2. ^ а б Alves BE, Montalvao SA, Aranha FJ, Siegl TF, Souza CA, Lorand-Metze I, et al. (2010). «Дисбаланс сывороточных концентраций ангиопоэтина является ранним предиктором развития септического шока у пациентов с фебрильной нейтропенией после химиотерапии». BMC Infect Dis. 10: 143. Дои:10.1186/1471-2334-10-143. ЧВК  2890004. PMID  20509945.
  3. ^ Скотт Ф. Гилберт (10 апреля 2010 г.). Биология развития (Loose Leaf). Sinauer Associates Incorporated. ISBN  978-0-87893-558-1.
  4. ^ Валенсуэла Д.М., Гриффитс Дж. А., Рохас Дж., Олдрич Т. Х., Джонс П. Ф., Чжоу Х., Макклейн Дж., Коупленд Н. Г., Гилберт Д. Д., Дженкинс Н. А., Хуанг Т., Пападопулос Н., Maisonpierre PC, Дэвис С., Янкопулос Г. Д. (апрель 1999 г.). «Ангиопоэтины 3 и 4: расходящиеся аналоги генов у мышей и людей». Proc Natl Acad Sci U S A. 96 (5): 1904–9. Дои:10.1073 / пнас.96.5.1904. ЧВК  26709. PMID  10051567.
  5. ^ Сантулли Г (2014). «Ангиопоэтин-подобные белки: комплексный взгляд». Границы эндокринологии. 5: 4. Дои:10.3389 / fendo.2014.00004. ЧВК  3899539. PMID  24478758.
  6. ^ а б c d Фаджиани Э., Кристофори Г (2013). «Ангиопоэтины в ангиогенезе». Рак Lett. 328 (1): 18–26. Дои:10.1016 / j.canlet.2012.08.018. PMID  22922303.
  7. ^ а б Сара Ю. Юань; Роберт Р. Ригор (30 сентября 2010 г.). Регуляция барьерной функции эндотелия. Издатели Morgan & Claypool. ISBN  978-1-61504-120-6.
  8. ^ Араи, Ф. (11 июля 2008 г.). «Покоящиеся стволовые клетки в нише». Стволовая книга. Кембридж, Массачусетс: Гарвардский институт стволовых клеток. Дои:10.3824 / stembook.1.6.1. PMID  20614597.
  9. ^ а б c Жанссон М., Гавлик А., Андерсон Г., Ли К., Керьяшки Д., Хенкельман М. и др. (2011). «Ангиопоэтин-1 необходим в сосудистой сети мышей во время развития и в ответ на повреждение». J Clin Invest. 121 (6): 2278–89. Дои:10.1172 / JCI46322. ЧВК  3104773. PMID  21606590.
  10. ^ Харми, Джудит (2004). VEGF и рак. Джорджтаун, Техас: Landes Bioscience / Eurekah.com New York, N.Y. Kluwer Academic / Plenum Publishers. ISBN  0-306-47988-5.
  11. ^ Эклунд Л., Сахаринен П. (2013). «Передача сигналов ангиопоэтина в сосудистой сети». Exp Cell Res. 319 (9): 1271–80. Дои:10.1016 / j.yexcr.2013.03.011. PMID  23500414.
  12. ^ Лим HS, Blann AD, Chong AY, Freestone B, Lip GY (2004). «Фактор роста эндотелия сосудов плазмы, ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 при диабете: значение для сердечно-сосудистого риска и эффекты многофакторного вмешательства». Уход за диабетом. 27 (12): 2918–24. Дои:10.2337 / diacare.27.12.2918. PMID  15562207.
  13. ^ Zan L, Wu H, Jiang J, Zhao S, Song Y, Teng G, Li H, Jia Y, Zhou M, Zhang X, Qi J, Wang J (2011). «Временной профиль Src, SSeCKS и ангиогенных факторов после очаговой церебральной ишемии: корреляция с ангиогенезом и отеком мозга». Neurochem. Int. 58 (8): 872–9. Дои:10.1016 / j.neuint.2011.02.014. ЧВК  3100427. PMID  21334414.
  14. ^ Zan L, Zhang X, Xi Y, Wu H, Song Y, Teng G, Li H, Qi J, Wang J (2014). «Src регулирует ангиогенные факторы и проницаемость сосудов после очаговой церебральной ишемии-реперфузии». Неврология. 262: 118–28. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2013.12.060. ЧВК  3943922. PMID  24412374.
  15. ^ Фелету, М. (2011). «Глава 2, Множественные функции эндотелиальных клеток». Эндотелий: Часть 1: Множественные функции эндотелиальных клеток - в центре внимания вазоактивные медиаторы, производные эндотелия. Сан-Рафаэль, Калифорния: Morgan & Claypool Life Sciences.
  16. ^ Аквий Р.Г., Саджиб М.С., Захра Ф.Т., Микелис К.М. (май 2019 г.). «Роль ангиопоэтина-2 в сосудистой физиологии и патофизиологии». Клетки. 8 (5): 471. Дои:10.3390 / ячейки8050471. ЧВК  6562915. PMID  31108880.
  17. ^ Паппа К.А., Циракис Г., Самиотакис П., Цигаридаки М., Алегакис А., Гулидаки Н. и др. (2013). «Уровни ангиопоэтина-2 в сыворотке связаны с ростом множественной миеломы». Рак Инвест. 31 (6): 385–9. Дои:10.3109/07357907.2013.800093. PMID  23758184. S2CID  12275550.
  18. ^ Ли Си, Сан Си Джей, Фан Джи Си, Гэн Н, Ли Ч., Ляо Дж. И др. (2013). «Экспрессия ангиопоэтина-2 коррелирует с ангиогенезом и общей выживаемостью при плоскоклеточной карциноме полости рта». Мед Онкол. 30 (2): 571. Дои:10.1007 / s12032-013-0571-2. PMID  23649549. S2CID  41226861.
  19. ^ Шрофф Р.К., Прайс К.Л., Колатси-Джоанну М., Тодд А.Ф., Уэллс Д., Динфилд Дж. И др. (2013). «Циркулирующий ангиопоэтин-2 является маркером ранних сердечно-сосудистых заболеваний у детей, находящихся на хроническом диализе». PLOS ONE. 8 (2): e56273. Дои:10.1371 / journal.pone.0056273. ЧВК  3568077. PMID  23409162.
  20. ^ Ye FC, Zhou FC, Nithianantham S, Chandran B, Yu XL, Weinberg A, et al. (2013). «Связанный с саркомой герпесвирус Капоши вызывает быстрое высвобождение ангиопоэтина-2 из эндотелиальных клеток». J Virol. 87 (11): 6326–35. Дои:10.1128 / JVI.03303-12. ЧВК  3648120. PMID  23536671.
  21. ^ Амо Ю., Масудзава М., Хамада Ю., Кацуока К. (май 2004 г.). «Наблюдения за ангиопоэтином 2 у пациентов с ангиосаркомой». Br. J. Dermatol. 150 (5): 1028–9. Дои:10.1111 / j.1365-2133.2004.05932.x. PMID  15149523. S2CID  7399513.
  22. ^ Фалькон Б.Л., Хашизуме Х., Комутсакос П., Чоу Дж., Бреди СП, Коксон А. и др. (2009). «Противоположное действие селективных ингибиторов ангиопоэтина-1 и ангиопоэтина-2 на нормализацию кровеносных сосудов опухоли». Am J Pathol. 175 (5): 2159–70. Дои:10.2353 / ajpath.2009.090391. ЧВК  2774078. PMID  19815705.

внешние ссылки