Афоксоланер - Afoxolaner
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | /eɪˌжɒksoʊˈлæпər/ ай-ФОК-со-LAN-ər |
| Торговые наименования | NexGard, Frontpro |
| Другие имена | 4-[(5RS) -5- (5-Хлор-α, α, α-трифтор-м-толил) -4,5-дигидро-5- (трифторметил) -1,2-оксазол-3-ил] -N- [2-оксо-2- (2,2,2-трифторэтиламино) этил] нафталин-1-карбоксамид |
| Данные лицензии |
|
| Маршруты администрация | Устно (жевательные) |
| Код ATCvet | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение |
|
| Фармакокинетический данные | |
| Биодоступность | 74% (ТМаксимум = 2–4 часа)[1] |
| Устранение период полураспада | 14 часов[1] |
| Экскреция | Желчный проток (основной маршрут) |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox (EPA) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C26ЧАС17ClF9N3О3 |
| Молярная масса | 625.88 г · моль−1 |
| 3D модель (JSmol ) | |
| Хиральность | Рацемическая смесь |
| |
| |
Афоксоланер (ГОСТИНИЦА )[2] является инсектицид и акарицид что принадлежит изоксазолин группа химического соединения.
Он действует как антагонист в лиганд-управляемые хлоридные каналы, в частности, закрытые нейротрансмиттер гамма-аминомасляная кислота (ГАМК-рецепторы ). Изоксазолины среди модуляторов хлоридных каналов связываются с отдельным и уникальным целевым сайтом внутри насекомого. ГАМК-управляемые хлоридные каналы, тем самым блокируя до и послесинаптический перенос хлорид-ионов через клеточные мембраны. Длительное гипервозбуждение, вызванное афоксоланером, приводит к неконтролируемой активности Центральная нервная система и смерть насекомые и клещи.[3]
Маркетинг
Афоксоланер - это активный принцип ветеринарных препаратов NexGard (один) и Nexgard Spectra (в комбинации с оксим милбемицина ).[4][5][6] Они показаны для лечения и профилактики блоха инвазии, а также лечение и контроль поставить галочку инвазии в собаки и щенки (Возраст 8 недель и старше, вес 4 фунта (~ 1,8 кг) массы тела или больше) в течение одного месяца.[7] Эти продукты принимают внутрь и отравляют. блохи как только они начнут кормиться.
Маркетинговое разрешение было предоставлено Европейское агентство по лекарствам в феврале 2014 г., для NexGard и января 2015 года для Nexgard Spectra, всего после 14[8] и 12[9] месяцев оценки качества, безопасности и эффективности, проводимой Комитет по лекарственным препаратам для ветеринарии (CVMP).[10] Следовательно, долгосрочные эффекты неизвестны.
Список вспомогательные вещества
В NexGard[11] и NexGard Spectra:[3]
- Кукурузный крахмал
- Соевый протеин штрафы
- Говядина тушеная ароматизатор
- Повидон (E1201 )
- Макрогол 400 (известные слабительные)
- Макрогол 4000 (известные слабительные)
- Макрогол 15 гидроксистеарат (известные слабительные)
- Глицерин (E422 )
- Триглицериды, средняя сеть
Дополнительно в NexGard Spectra:
Безопасность
Дозировка
Афоксоланер Рекомендуется вводить в дозе 2,7-7 мг / кг массы тела собаки.[11]
Токсичность для млекопитающих
Согласно клиническим исследованиям, проведенным предварительным маркетингом:
- Профиль пероральной токсичности афоксоланер состоит из мочегонное средство эффект (только крысы), вторичные эффекты по отношению к сокращению потребления пищи (только крысы и кролики) и случайные рвота и / или понос (собаки, 120 и 200 мг / кг массы тела) после приема высоких пероральных доз. Никаких связанных с лечением эффектов на рвоту или диарею не отмечалось после пероральных доз до 31,5 мг / кг м.т. основное целевое исследование безопасности животных, ни в полевых испытаниях ЕС.[9]
- незначительный желудочно-кишечный последствия (рвота, понос ), зуд, летаргия, анорексия, и неврологический приметы (судороги, атаксия и мышечный тремор ) были зарегистрированы менее чем у 0,1% из 10 000 пролеченных животных, включая отдельные сообщения, причем большинство нежелательных реакций, о которых сообщалось, были самоограничивающийся и кратковременный,[11]
- (в комбинации с оксим милбемицина ): рвота, понос, летаргия, анорексия, и зуд наблюдались у 0,2 - 1% из 10000 обработанных животных и обычно самоограничивающийся и кратковременный,[3]
- В пробирке исследования сообщили, что афоксоланер может привязать к дофамин и норэпинефрин клеточные транспортные рецепторные системы и Рецептор CB1; подавление этих катехоламинергический системы и некоторые типы конкурентная привязка в CB1 рецепторы может опосредовать фармакодинамические эффекты диурез, снижение потребления пищи и снижение массы тела у животных.[9]
По опыту постмаркетинговой безопасности:
- (в комбинации с оксим милбемицина ): эритема и неврологический приметы (судороги, атаксия и мышечный тремор ) были зарегистрированы менее чем у 0,1% из 10000 обработанных животных, включая отдельные сообщения,[3]
- В США FDA отчеты[12] что некоторые препараты этого класса (изоксазолины ), включая афоксаланерможет иметь неблагоприятные неврологический воздействие на некоторых собак, например мышечный тремор, атаксия, и припадки.
- Использование Extralabel афоксоланера у домашних свиней было описано без каких-либо побочных эффектов.[13] Экспериментальное использование на коммерческих свиньях также не привело к каким-либо побочным эффектам.[14]
Избирательность насекомых над млекопитающими
В естественных условиях исследования (повторная доза токсикология в лабораторные животные, безопасность животных, полевые исследования ) предоставлено МЕРИАЛ, компания, производящая лекарства на основе афоксоланера, не представила доказательств неврологических или поведенческих эффектов, указывающих на ГАМК-опосредованные нарушения у млекопитающих. В Комитет по лекарственным препаратам для ветеринарии (CVMP) пришел к выводу, что привязка к собака, крыса или человек Рецепторы ГАМК ожидается, будет низким для афоксоланер.[9]
Избирательность для насекомое над млекопитающее ГАМК-рецепторы было продемонстрировано для других изоксазолины.[15] Селективность можно объяснить количеством фармакологических различий, существующих между ГАМК-управляемые хлоридные каналы из насекомые и позвоночные.[16]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c «Frontline NexGard (афоксоланер) для лечения и профилактики эктопаразитарных заболеваний у собак. Полная информация по назначению» (PDF) (на русском). Санофи Россия. Получено 14 ноября 2016.
- ^ «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные наименования: Список 70» (PDF). Всемирная организация здоровья. стр. 276–7. Получено 14 ноября 2016.
- ^ а б c d «Информация о продукте NexGard Spectra - Приложение I» Краткое описание характеристик продукта"" (PDF). Европейское агентство по лекарствам. Получено 13 ноября 2019.
- ^ Шуп В.Л., Хартлайн Э.Дж., Гулд Б.Р., Уодделл М.Э., Макдауэлл Р.Г., Кинни Дж.Б. и др. (Апрель 2014 г.). «Открытие и механизм действия афоксоланера, нового паразитицида изоксазолина для собак». Ветеринарная паразитология. 201 (3–4): 179–89. Дои:10.1016 / j.vetpar.2014.02.020. PMID 24631502.
- ^ Beugnet F, deVos C, Liebenberg J, Halos L, Fourie J (25 августа 2014 г.). «Афоксоланер против блох: немедленная эффективность и результирующая смертность после непродолжительного воздействия на собак» (PDF). Паразит. 21: 42. Дои:10.1051 / паразит / 2014045. ЧВК 4141545. PMID 25148564.
- ^ Beugnet F, Crafford D, de Vos C, Kok D, Larsen D, Fourie J (август 2016 г.). «Оценка эффективности ежемесячного перорального приема афоксоланера и милбемицина оксима (NexGard Spectra, Merial) в профилактике укоренения взрослых Spirocerca lupi у экспериментально инфицированных собак». Ветеринарная паразитология. 226: 150–61. Дои:10.1016 / j.vetpar.2016.07.002. PMID 27514901.
- ^ "Берингер-Ингельхайм животные-компаньоны-продукт NexGard (афоксоланер)". Boehringer Ingelheim International GmbH. Получено 13 ноября 2019.
- ^ «Отчет об оценке CVMP для NEXGARD SPECTRA (EMEA / V / C / 003842/0000)» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. Получено 14 ноября 2019.
- ^ а б c d «Отчет об оценке CVMP для NexGard (EMEA / V / C / 002729/0000)» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. Получено 14 ноября 2019.
- ^ «Комитет по лекарственным препаратам для ветеринарного применения (CVMP) - Раздел« Роль CVMP »"". Европейское агентство по лекарствам. Получено 14 ноября 2019.
- ^ а б c «Информация о продукте NexGard - Приложение I» Краткое описание характеристик продукта"" (PDF). Европейские лекарственные препараты. Получено 14 ноября 2019.
- ^ Медицина, Ветеринарный центр. «Обновления CVM - Сообщение о безопасности лекарств для животных: FDA предупреждает владельцев домашних животных и ветеринаров о потенциальных неврологических нежелательных явлениях, связанных с некоторыми продуктами от блох и клещей». www.fda.gov. Получено 2018-09-22.
- ^ Смит, Джо С .; Бергер, Даррен Дж .; Хофф, Сара Э .; Jesudoss Chelladurai, Jeba R.J .; Мартин, Кэти А .; Брюэр, Мэтью Т. (2020). "Афоксоланер как средство лечения нового заражения Sarcoptes scabiei у молодых брюшко свиней". Границы ветеринарии. 7: 473. Дои:10.3389 / фветс.2020.00473. ЧВК 7505946. PMID 33102538.
- ^ Bernigaud, C .; Fang, F .; Фишер, К .; Lespine, A .; Aho, L. S .; Mullins, A. J .; Tecle, B .; Келли, А .; Sutra, J. F .; Моро, Ф .; Лилин, Т .; Beugnet, F .; Боттерель, Ф .; Chosidow, O .; Гийо, Дж. (2018). «Оценка эффективности и фармакокинетики однократной пероральной дозы афоксоланера против Sarcoptes scabiei в модели чесотки свиней для заражения человека». Противомикробные препараты и химиотерапия. 62 (9). Дои:10.1128 / AAC.02334-17. ЧВК 6125498. PMID 29914951.
- ^ Casida JE (апрель 2015 г.). «Золотой век инсектицидов на основе диамида и изоксазолина RyR и GABA-R: общий генезис, интуитивная интуиция, неожиданности, избирательность и безопасность». Химические исследования в токсикологии. 28 (4): 560–6. Дои:10.1021 / tx500520w. PMID 25688713.
- ^ Hosie AM, Aronstein K, Sattelle DB, французский-Constant RH (декабрь 1997 г.). «Молекулярная биология нейрональных рецепторов ГАМК насекомых». Тенденции в неврологии. 20 (12): 578–83. Дои:10.1016 / S0166-2236 (97) 01127-2. PMID 9416671. S2CID 5028039.