Брилацидин - Brilacidin

Брилацидин
Brilacidin.svg
Клинические данные
Торговые наименованияНет по состоянию на июль 2012 г.[1]
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC40ЧАС50F6N14О6
Молярная масса936.922 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Брилацидин (ранее PMX-30063[2]), исследуемый новый препарат (IND), является полимер -основан антибиотик в настоящее время проходит клинические испытания на людях и представляет собой новый класс антибиотиков, называемых миметиками защитного белка хозяина или HDP-миметиками, которые не являютсяпептид синтетические небольшие молекулы по образцу пептиды защиты хозяина (HDP).[3][4][5] HDP, также называемые антимикробные пептиды, некоторые из которых дефенсины, являются частью врожденный иммунитет ответ и являются общими для большинства высших форм жизни.[6][7] Поскольку брилацидин создан по образцу дефенсина, его также называют миметик дефенсина.

Брилацидин - это антибиотик, который разрушает бактериальный клеточные мембраны, имитирующие дефензины, которые играют роль в врожденном иммунитете.[8][9] Было изучено несколько имитаторов антимикробных пептидов, как пептидов, так и непептидов, но ни один из них не преодолел трудности, чтобы выйти на рынок.

Структура и действие

Брилацидин, непептидный химический имитатор, является ариламид фолдамер разработан, чтобы воспроизвести амфифильный свойства антимикробных пептидов при решении проблем, с которыми сталкиваются пептидные противомикробные препараты.[10]Брилацидин, а антибиотик широкого спектра действия, имеет мощный Грамм положительный деятельность и Грамотрицательный покрытие[11] и очень эффективен при лечении 'супербактерия' Метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA). Брилацидин обладает низкой цитотоксичностью в отношении клеток млекопитающих, при этом избирательно воздействуя на бактерии, напрямую и быстро разрушая их мембраны, что приводит к гибели бактерий. Благодаря этому уникальному механизму действия (имитирующему естественный иммунный ответ хозяина, который доказал свою эффективность в борьбе с инфекциями на протяжении миллионов лет эволюции), бактериальные устойчивость к антибиотикам реже развивается.[12][13][14][15]

Возможное значение

С 1987 года не было одобрения нового препарата из нового класса антибиотиков. Хотя за последний год было одобрено шесть антибиотиков, все они являются адаптацией существующих классов антибиотиков.[16] Ни один из недавно утвержденных новых антибиотиков не представляет собой совершенно новый класс.[17] Новые антибиотики имеют решающее значение, поскольку устойчивость к антибиотикам представляет глобальный риск для здоровья. Всемирная организация здравоохранения, предупреждая о «постантибиотической эре», заявила, что устойчивость к противомикробным препаратам (AMR) - это «проблема настолько серьезная, что угрожает достижениям современной медицины».[18]

История

Использование передовой вычислительной биоинформатики,[19][20][21] брилацидин и другие миметики дефенсина[22] были впервые разработаны исследователями из Пенсильванского университета.[23][24] Их усилия были объединены и официально зарегистрированы в 2002 году под названием PolyMedix.

Компания PolyMedix провела доклинические и клинические исследования брилацидина на завершенной фазе 2а человека. клиническое испытание с положительными результатами.[25] После прекращения клинических испытаний неродственного соединения 1 апреля 2013 года PolyMedix подала заявление о защите от банкротства в соответствии с Главой 7. Cellceutix приобрела активы и интеллектуальную собственность PolyMedix, включая лицензии и патенты на брилацидин и остальную часть трубопровода миметиков HDP, от банкротства суд, который 4 сентября 2013 г. одобрил решение Cellceutix преследующая лошадь ставка.[26][27]

Другое использование

Cellceutix занимается другими клиническими применениями брилацидина и связанных с ним противоинфекционных соединений, миметиков HDP, включая их профилактическое применение на имплантированных медицинских устройствах, уже заключив соглашение о передаче материалов с подразделением крупной фармацевтической компании США.[28] Активные клинические испытания брилацидина для оральный мукозит подробно описано ниже. В доклинических исследованиях состав брилацидина для полоскания рта хорошо переносился и был эффективен при оральном мукозите, значительно сокращая количество дней с изъязвлениями и значительно снижая показатели мукозита в зависимости от дозы.[29] Доклинические исследования показали потенциал брилацидина для лечения глаз,[30][31] Otic,[32] и язвы диабетической стопы.[33]

Клинические испытания

PolyMedix продвинул брилацидин через ранние стадии клинических испытаний на людях до завершенного клинического испытания фазы 2а, подтверждающего правильность концепции. С момента приобретения брилацидин на сегодняшний день завершил клинические испытания фазы 2b с положительными результатами. Результаты, как подробно описано ниже, показали, что брилацидин выгодно отличается от даптомицина, хотя вводится однократно по сравнению с Даптомицина 7-дневный режим дозирования. В настоящее время Cellceutix и FDA обсуждают вопрос о начале ключевого исследования фазы 3 для ABSSSI. Планы и дизайн клинических исследований фазы 3 должны быть обнародованы после клинических испытаний после P2b с FDA, ожидаемых в июне 2015 года.

Брилацидин получил статус квалифицированного препарата для лечения инфекционных заболеваний (QIDP) FDA под Создание стимулов к применению антибиотиков уже действует 2011 года (Закон GAIN).[34] Получение статуса QIDP означает, что брилацидин теперь имеет право на дополнительные стимулы FDA при одобрении и маркетинге, включая ускоренное определение и приоритетный обзор для разработки и пятилетнее продление исключительных прав на рынке.[35]

Фаза 2а клинического исследования - ABSSSI

Первоначальное лечение острых бактериальных инфекций кожи (ABSSSI ) Вызванный Золотистый стафилококк[36] Рандомизированная оценка диапазона доз, активной контролируемой эффективности и безопасности PMX-30063 в качестве начального лечения острых бактериальных инфекций кожи и структур кожи (ABSSSI ) Вызывается Staphylococcus aureus

Исследование началось в октябре 2010 г. и имело дату первичного завершения в декабре 2011 г. для окончательного сбора данных для измерения первичных результатов. В целом 215 пациентов были рандомизированы либо в одну из трех групп брилацидина, либо в группу активного сравнения. Даптомицин рука. Было три режима дозирования для брилацидина: низкая, средняя и высокая доза, вводимая в течение трех дней, и одна схема дозирования для даптомицина, вводимая в течение семи дней.[37]

Клиническое испытание было успешным, продемонстрировав безопасность и клиническую эффективность для всех оцененных доз брилацидина, с трехдневным излечением от брилацидина для всех режимов дозирования, сопоставимым с семидневным приемом даптомицина. Результаты указывают на возможность более короткого режима дозирования брилацидина.[38] Более короткие режимы дозирования важны, поскольку они снижают риски от Внутривенная терапия осложнений, снизить затраты, такие как сокращение пребывания в больнице и посещений клиники, и может помочь уменьшить возникновение устойчивость к антибиотикам благодаря сочетанию быстрого уничтожения бактерий и более короткой продолжительности лечения,[39] и повышенная комплаентность пациентов. Поскольку пациенты могут почувствовать себя лучше до завершения лечения и преждевременно прекратить лечение, это представляет риск для их здоровья, а также развитие устойчивости к антибиотикам. Разовая однодневная доза устраняет риск несоблюдения пациентом режима лечения.

Фаза 2b клинического исследования - ABSSSI

Исследование эффективности и безопасности брилацидина для лечения серьезных кожных инфекций[40] Рандомизированное двойное слепое исследование, сравнивающее три режима дозирования брилацидина и даптомицин в лечении острых бактериальных инфекций кожи и кожных структур (ABSSSI )

Исследование началось в феврале 2014 г. и объявлено о завершении регистрации 19 августа 2014 г. В целом 215 пациентов были рандомизированы в одну из трех схем дозирования брилацидина (разовая доза 0,6 мг / кг; разовая доза 0,8 мг / кг; 1,2 мг / кг более 3-х). дней) или 7 дней один раз в день даптомицин.[40]

Клинические испытания дали положительные результаты, показывающие, что однократная доза брилацидина была сопоставима с 7-дневным приемом брилацидина. даптомицин. Первичной конечной точкой был клинический успех в намерение лечить населения, определяемое как сокращение не менее 20% площади ABSSSI поражение относительно исходного уровня при наблюдении через 48–72 часа после приема первой дозы исследуемого лекарственного средства и без введения спасательных антибиотиков. Все три группы лечения брилацидином (две схемы с однократной дозой и одна трехдневная схема приема) имели показатели клинического успеха, сравнимые с частотой клинического успеха группы. FDA -утвержденный семидневный режим дозирования даптомицин. Все схемы лечения брилацидином в целом хорошо переносились. В исследовании было зарегистрировано шесть серьезных нежелательных явлений (СНЯ), ни одно из которых не было сочтено связанными с брилацидином. главный следователь.

Результаты были также положительными в популяции микробиологов, намеренных лечиться (MITT). Это важная популяция, поскольку она состоит из пациентов, включенных в исследование, у которых были получены культуры культур, полученные во время базового визита, которые были положительными для общих ABSSSI патогены. Большинство этих культур выросло Золотистый стафилококк, и примерно 40% из них были (MRSA ). В настоящее время это самый важный бактериальный патоген у пациентов с ABSSSI. Результаты клинического исследования P2b были представлены для экспертной оценки в виде тезисов и устной презентации на Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям 2015 г. [41][42][43]

Фаза 2 клинических испытаний - мукозит полости рта

Исследование фазы 2 для оценки безопасности и эффективности полоскания для перорального применения брилацидином у пациентов с раком головы и шеи[44]

Испытания брилацидина для лечения мукозита полости рта (Бриладидин-ОМ) начались в мае 2015 года и, как ожидается, будут завершены в декабре 2017 года. Брилацидин-ОМ - это полоскание брилацидина в воде для перорального применения. Примерно 60 пациентов, получающих химиолучевая терапия за рак головы и шеи рандомизированы для приема брилацидин-ОМ или плацебо три раза в день в течение семи недель. Дизайн исследования двойной слепой. Будут записаны различные первичные и вторичные показатели исходов для оценки эффективности брилацидина-ОМ для предотвращения или уменьшения тяжести орального мукозита у пациентов, получающих химиолучевую терапию.[44]

Трубопровод HDP-миметик

В настоящее время ведется разработка многочисленных аналогов брилацидина, отобранных в результате лабораторных испытаний различных миметиков HDP и соединений-миметиков дефенсина, входящих в ассортимент антибиотиков. Доклинические исследования показали, что избранные аналоги брилацидина эффективны в уничтожении ряда важных грамотрицательных патогенов (так называемых супербактерии ), Такие как Синегнойная палочка, Клебсиелла пневмонии, кишечная палочка и Acinetobacter baumannii а также с высокой множественной лекарственной устойчивостью K. pneumoniae, продуцирующая ndm-1.[45] Резюме обновленной информации об этих усилиях было представлено на Европейском конгрессе клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ECCMID ) 2015 ежегодная конференция. В сноске содержится ссылка на полную презентацию.[46] Другие аналоги HDP-Mimetic доказали свою эффективность in vitro против C. albicans и другие Candida разновидность.[47]

Вместе с брилацидином и разработкой миметиков HDP были приобретены права на родственное семейство соединений PolyCide, полимерных составов, которые действуют как противомикробные агенты. Эти соединения похожи на брилацидин в том, что они также являются синтетическими имитаторами HDP. Эти соединения обладают превосходной бактерицидной активностью по сравнению с триклозаном и нитратом серебра, обычными биоцидными агентами. Компаунды полицида можно использовать в качестве добавок к краскам, пластмассам, текстилю и другим материалам для создания самостерилизующихся продуктов и поверхностей.[48][49][50]

Примечания

  1. ^ а б «Заявление о непатентованном названии, принятое советом USAN» (PDF). Американская медицинская ассоциация. 25 июля 2012 г. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  2. ^ "Информационный бюллетень" (PDF). Полимедикс. Архивировано из оригинал (PDF) на 2016-03-04. Получено 2015-04-23.
  3. ^ Палермо EF (2011). «Антимикробные полимеры: пептидимиметический дизайн и механизм действия» (PDF). Библиотека Мичиганского университета.
  4. ^ Палермо EF (2011). «Конвергенция науки о пептидах и полимерах в направлении создания новых антибиотиков» (PDF). Библиотека Мичиганского университета. 158страниц
  5. ^ Сголастра Ф. «Дизайн и синтез биомиметических соединений с фармакологической активностью» (PDF). Universita 'Politecnica Delle Marche.
  6. ^ Курода К., Капуто Г.А. (2013). «Антимикробные полимеры как синтетические имитаторы пептидов защиты хозяина». Междисциплинарные обзоры Wiley. Наномедицина и нанобиотехнологии. 5 (1): 49–66. Дои:10.1002 / wnan.1199. HDL:2027.42/94848. PMID  23076870.
  7. ^ «Создание имитаций мембранно-активных белков» (PDF). Отчеты о химических исследованиях
  8. ^ «брилацидин (ранее PMX-30063)». BioCentury BCIQ. Публикации BioCentury. Получено 2013-09-19.
  9. ^ Батлер М.С., Купер М.А. (июнь 2011 г.). «Антибиотики в разработке в 2011 году». Журнал антибиотиков. 64 (6): 413–25. Дои:10.1038 / ja.2011.44. PMID  21587262.
  10. ^ Пуччи MJ, Буш К. (октябрь 2013 г.). «Исследуемые противомикробные препараты 2013 года». Обзоры клинической микробиологии. 26 (4): 792–821. Дои:10.1128 / CMR.00033-13. ЧВК  3811234. PMID  24092856.
  11. ^ «Плакат ECCMID: брилацидин, миметик защитного пептида хозяина, один из нового класса иммуномодулирующих агентов, которые могут воздействовать на множественные симптомы заболевания» (PDF). Celleutix. Архивировано из оригинал (PDF) на 2016-03-04. Получено 2015-04-26.
  12. ^ Штайнштрассер Л., Кранебург У.М., Хирш Т., Кестинг М., Штайнау Х.Ю., Якобсен Ф., Аль-Бенна С. (сентябрь 2009 г.). «Пептиды защиты хозяина как эффекторные молекулы врожденного иммунного ответа: кувалда для устойчивости к лекарствам?». Международный журнал молекулярных наук. 10 (9): 3951–70. Дои:10.3390 / ijms10093951. ЧВК  2769137. PMID  19865528.
  13. ^ Нижник А., Хэнкок Р. (24 февраля 2009 г.). «Пептиды защиты хозяина: антимикробная и иммуномодулирующая активность и потенциальные применения для борьбы с устойчивыми к антибиотикам инфекциями». Журнал Emerging Health Threats Journal. 2: e1. Дои:10.3134 / ehtj.09.001. ЧВК  3167646. PMID  22460279.
  14. ^ Перрон Г.Г., Заслов М., Белл Г. (январь 2006 г.). «Экспериментальная эволюция устойчивости к антимикробному пептиду». Ход работы. Биологические науки. 273 (1583): 251–6. Дои:10.1098 / rspb.2005.3301. ЧВК  1560030. PMID  16555795.
  15. ^ «Ключ к устойчивости к антибиотикам - не оставлять врагов позади, - говорит эксперт» (Пресс-релиз). Полимедикс.
  16. ^ Теурецбахер У. «Последние одобрения антибиотиков FDA: хорошие и плохие новости». Центр динамики, экономики и политики заболеваний.
  17. ^ Драйден М.С. (апрель 2014 г.). «Новое лечение антибиотиками при инфекциях кожи и мягких тканей». Современное мнение об инфекционных заболеваниях. 27 (2): 116–24. Дои:10.1097 / QCO.0000000000000050. PMID  24504135. S2CID  205999844.
  18. ^ ВОЗ (2014). Устойчивость к противомикробным препаратам: глобальный отчет по эпиднадзору, 2014 г.. Всемирная организация здоровья. ISBN  978-92-4-156474-8.
  19. ^ "Новое оружие для зародышевых войн". PSC.edu.
  20. ^ Лопес К.Ф., Нильсен С.О., Сринивас Г., Деградо В.Ф., Кляйн М.Л. (май 2006 г.). «Исследование активности введения в мембрану антимикробных полимеров с помощью крупнозернистой молекулярной динамики». Журнал химической теории и вычислений. 2 (3): 649–655. Дои:10.1021 / ct050298p. ЧВК  2577386. PMID  18985168.
  21. ^ "Интервью Николаса Ландекича".twst.com
  22. ^ «Химические миметики белков защиты хозяина» (PDF). Полимедикс. Архивировано из оригинал (PDF) на 2015-01-22. Получено 2015-04-23.
  23. ^ "Гениальный химик и его нападение на мутантные бактерии-убийцы". Forbes. 28 января 2011 г.
  24. ^ «Искусственный дефенсин разрывает устойчивые бактерии». Новый ученый.
  25. ^ «PolyMedix объявляет о положительных результатах фазы 2 клинических испытаний первого в своем классе дефенсин-миметического антибиотика PMX-30063» (Пресс-релиз). Полимедикс.
  26. ^ «Cellceutix приобретает активы PolyMedix в суде по делам о банкротстве, приобретает право собственности на два препарата, находящиеся на клинической стадии, несколько соединений и оборудование» (Пресс-релиз). Cellceutix. Архивировано из оригинал на 2015-02-20. Получено 2015-02-28.
  27. ^ Cellceutix. «Заполнение формы S3 SEC: Cellceutix».
  28. ^ «Декабрь станет знаменательным месяцем в истории компании» (Пресс-релиз). Cellceutix. Архивировано из оригинал на 2015-02-06. Получено 2015-04-23.
  29. ^ «Плакат ECCMID: брилацидин, миметик защитного пептида хозяина, один из нового класса иммуномодулирующих агентов, которые могут воздействовать на множественные симптомы заболевания» (PDF). ECCMID. Архивировано из оригинал (PDF) на 2016-03-04. Получено 2015-04-26.
  30. ^ «Активность трех новых биомиметиков против клинически значимых глазных патогенов in vitro». 2006 Группа глазной микробиологии и иммунологии.
  31. ^ «Антибактериальная оценка брилацидина in vitro и in vivo» (PDF). Ассоциация исследований в области зрения и офтальмологии. Архивировано из оригинал (PDF) на 2015-04-16. Получено 2015-05-02.
  32. ^ «Брилацидин: отик». Cellceutix. Архивировано из оригинал на 2015-04-08. Получено 2015-04-23.
  33. ^ "Брилацидин: инфекции / язвы у глупых диабетиков". Cellceutix. Архивировано из оригинал на 2015-04-08. Получено 2015-04-23.
  34. ^ «Брилацидин получил обозначение QIDP от FDA» (Пресс-релиз). Cellceutix. Архивировано из оригинал на 2015-02-07. Получено 2015-02-28.
  35. ^ «S.1734 - Закон о стимулировании применения антибиотиков сейчас, 2011 г.».
  36. ^ «Клинические испытания NCT01211470». ClinicalTrials.gov.
  37. ^ Mensa B, Howell GL, Scott R, DeGrado WF (сентябрь 2014 г.). «Сравнительные механистические исследования брилацидина, даптомицина и антимикробного пептида LL16». Противомикробные препараты и химиотерапия. 58 (9): 5136–45. Дои:10.1128 / AAC.02955-14. ЧВК  4135847. PMID  24936592.
  38. ^ «Компания PolyMedix объявляет о положительных результатах фазы 2 клинических испытаний первого в своем классе антибиотика-миметика дефенсина PMX-30063» (Пресс-релиз). Globe NewsWire.
  39. ^ Марк Бонтен, доктор медицины; Институт медицинской микробиологии Эйкмана-Винклера, Утрехт, Нидерланды | Инфекционные заболевания и воспаление В архиве 2013-05-17 в Wayback Machine
  40. ^ а б «Клинические испытания NCT020388». ClinicalTrials.gov.
  41. ^ «ECCMID». ECCMID.org.
  42. ^ "Устная презентация брилацидина ECCMID № O195". eccmidlive.org. Архивировано из оригинал на 2015-05-01. Получено 2015-05-02.
  43. ^ "Устная презентация ECCMID с брилацидином № O195 Слайды" (PDF). Cellceutix. Архивировано из оригинал (PDF) на 2016-03-03. Получено 2015-05-02.
  44. ^ а б Номер клинического исследования NCT02324335 для «Изучение эффектов полоскания для перорального применения брилацидином на радиационно-индуцированный мукозит полости рта у пациентов с раком головы и шеи (брилацидин)» в ClinicalTrials.gov
  45. ^ «Новые синтетические миметики защитного белка хозяина для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций». Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных болезней: 2015.[постоянная мертвая ссылка ]
  46. ^ «Презентация ECCMID: новые синтетические миметики защитного белка хозяина для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций» (PDF). Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных болезней. Архивировано из оригинал (PDF) на 2016-03-04. Получено 2015-04-26.
  47. ^ «Активность новых биомиметических соединений против пероральных штаммов Candida in vitro» (PDF). Стоматологическая школа Нью-Джерси. Архивировано из оригинал (PDF) на 2016-03-03. Получено 2015-05-02.
  48. ^ «Синтетический полимер имитирует антимикробные свойства белков защиты хозяина». Qmed. Архивировано из оригинал на 2015-05-18. Получено 2015-04-23.
  49. ^ «Пластмассовая инженерия». 15 февраля 2011 г.
  50. ^ «Данные, показывающие эффективность антимикробного средства PolyCide в покрытии хирургических швов, опубликованные в журнале American Chemical Society Journal, Langmuir» (Пресс-релиз). Globe NewsWire.

Рекомендации