Глицидамид - Glycidamide

Глицидамид
Glycidamide.svg
Имена
Название ИЮПАК
Оксиран-2-карбоксамид
Другие имена
Амид глицидной кислоты
Оксиранкарбоксамид
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
ECHA InfoCard100.024.694 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
Характеристики
C3ЧАС5NО2
Молярная масса87.078 г · моль−1
Плотность1,39 г / см3
Температура плавления 32–34 ° С (90–93 ° F, 305–307 К)
Фармакология
Фармакокинетика:
5 часов
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Глицидамид входит в химическую группу амиды и оксираны, он классифицируется как канцерогенное вещество.[1] Это связано с табак либо как натуральный компонент, пиролиз продукт в табачном дыме или добавка для одного или нескольких типов табачных изделий. Глицидамид образуется из акриламид. Акриламид - это промышленный химикат, который используется несколькими способами, например, для производства полиакриламидов для очистки (сточных) вод, текстиля, обработки бумаги и косметики. Это также продукт, образующийся в некоторых пищевых продуктах, приготовленных при жарке, запекании или запекании при высокой температуре, таких как жареный картофель, хлебобулочные изделия и кофе. Глицидамид образуется в результате реакции ненасыщенные жирные кислоты с кислород. Это опасное вещество, так как вызывает небольшие мутации в клетки что может привести к нескольким формам рак.

История

Двое из первых исследователей, признавших существование глицидамида, были Мюррей и Клок в 1934 году.[2] Они провели эксперименты по образованию глицидамида (подробнее см. Синтез).

Поскольку глицидамид является метаболит акриламида, относительно глицидамида было проведено не так много исследований. Большинство исследований сосредоточено на эффектах акриламида, тогда как меньше исследований посвящено конкретно эффектам глицидамида. Есть много исследований, в которых сочетаются акриламид и глицидамид, но основное внимание по-прежнему уделяется акриламиду.

Структура и реакционная способность

Глицидамид является реактивным эпоксид метаболит из акриламида.[3] Глицидамиды в порядке кристаллы с комками светло-оранжевого цвета. Имеет асимметричную структуру с электрофильными свойствами.[4] и может реагировать с нуклеофилы. Это приводит к ковалентному связыванию электрофил.[5] Нет данных о запахе глицидамида.

Глицидамид дает положительный ответ в Эймс / Анализ мутагенности сальмонеллы, который указывает, что она может вызывать мутации в ДНК.[3]

Синтез

Глицидамид образуется естественным путем при окислении акриламида цитохром P450 2E1 (CYP2E1). Эта реакция следует Михаэлис-Ментен кинетика.[6] Из-за этой реакции глицидамид становится критически важным для генотоксичность акриламида.[4][7] Насыщенные жирные кислоты защищают акриламид от образования глицидамида. Когда во время обработки пищевых продуктов используется масло, содержащее ненасыщенные жирные кислоты, количество образующегося глицидамида намного выше.[8]

Первые эксперименты по образованию глицидамида были выполнены Мюрреем и Клоком (1934).[2] Они пытались образовать глицидамиды из α, β-этиленовой нитрилы. Для этого они использовали модифицированную реакцию Радзишевского. Реакция Радзишевского относится к методу получения амидов, описанному Радзишевским в 1885 году. Амиды получают «действием 3% перекиси водорода на нитрилы в присутствии щелочи и при температуре 40 градусов Цельсия”.[2] Реакцию модифицировали добавлением метанола, этанола и ацетона. Некоторые нитрилы действительно давали глицидамиды.

Реакции

Глицидамид реагирует с ДНК с образованием ДНК-аддуктов и более реагирует с ДНК, чем акриламид. Было охарактеризовано несколько аддуктов глицидамид-ДНК (Beland, 2015). Основными аддуктами ДНК являются N7- (2-карбамоил-2-гидроксиэтил) гуанин (или N7-GA-Gua) и N3- (2-карбамоил-2-гидроксиэтил) аденин (или N3-GA-Ade).[9] Глицидамид также реагирует с гемоглобином (Hb) с образованием цистеин аддукт, S- (20-гидрокси-2-карбоксиэтил) цистеин.[5] При этой реакции также образуются N-концевые валиновые аддукты.[10]

Доступные формы (изоформы)

Есть два изомеры этого соединения: (R) -глицидамид и зеркальное отображение (S) -глицидамид. В рацемат (RS) -Глицидамид представляет собой смесь обоих изомеров в соотношении 1: 1.

Механизм действия

Эпоксид

Эпоксид - прочный алкилирование агент, который может открывать кольцо с образованием реактивного ион. Этот реактивный ион может связываться с ДНК и алкилировать ее. Алкилирование ДНК образует аддукты ДНК и может вызывать мутагенность.[11] На месте воздействия часто наблюдаются опухоли.

Нейротоксичность

Подавление белка АТФазы натрия / калия, присутствующего в плазматической мембране нервной клетки, вызвано глицидамидом.[12] Из-за этого ингибирования внутриклеточный натрий увеличивается, а внутриклеточный калий уменьшается. Это вызывает деполяризация нервной оболочки. Деполяризация вызывает обратный обмен натрия / кальция, который вызывает опосредованную кальцием дегенерацию аксонов.[13]

Метаболизм

Печень - очень активный орган в метаболизм из ксенобиотики. Вещества в печени модифицируют соединения, делая их более растворимыми в воде и выводя их через желчь и моча. Однако эта модификация может привести к увеличению токсичность соединения.[14] Остается неясным, относится ли это к глицидамиду.

Глицидамид можно детоксифицировать различными путями до конъюгатов глицидамид-глутатион. Существует ферментативный путь через глутатион-S-трансферазу и неферментативный путь. Эти конъюгаты глицидамид-глутатион далее метаболизируются до меркаптуровой кислоты различными способами. пептидазы и трансферазы, такие как гамма-глутамил-транспептидаза, дипептидаза и N-ацетилтрансфераза. Меркаптуровые кислоты, которые могут быть образованы, включают N-ацетил-S- (2-карбамоилэтил) цистеин (AAMA), N-ацетил-S- (1-карбамоил-2-гидроксиэтил) цистеин (GAMA2) и N-ацетил -S- (2-карбамоил-2-гидроксиэтил) -цистеин (GAMA3) (Huang et al., 2011). Эти меркаптуровые кислоты выводятся с мочой.[7]

Глицидамид также может быть гидролизованный в глицерамид как спонтанно, так и ферментативно микросомальной эпоксидгидролазой.[7] Это тоже может выводиться с мочой.[5]

Токсичность

Оценка DEREK NEXUS показывает, что это правдоподобно (это означает, что существует масса доказательств в пользу этого предположения), что глицидамид является канцерогенный, мутагенное, нейротоксическое, токсическое для развития и эстрогенное действие. Это также показывает, что глицидамид может вызывать повреждение хромосом и раздражение глаз и кожи. Результаты этой оценки подтверждены Идентификация опасности Lookchem. В нем говорится, что глицидамид может вызывать рак и наследственные генетические повреждения. Он также вызывает раздражение кожи и глаз.

Исследования на животных

В большинстве исследований глицидамида используются мыши и крысы. Они используются, потому что образование аддуктов глицидамида прямо пропорционально у человека и крысы.[5]

Исследования на мышах и крысах Big Blue показали, что мутации и аддукты ДНК согласуются с мутациями, происходящими от глицидамида.[6][15][16] Besaratinia и Pfeifer (2004), например, обнаружили цитотоксические эффекты в эмбриональных фибробластах мышей Big Blue после воздействия возрастающих концентраций глицидамида. Другое исследование обнаружило опухоли в телах мышей после лечения глицидамидом.[9]

Исследование Национальная токсикологическая программа (2014)[17] предоставили доказательства канцерогенной активности глицидамида у нескольких видов крыс и мышей. В течение двух лет крысы и мыши подвергались воздействию различных доз глицидамида с питьевой водой. У крыс и мышей было обнаружено несколько канцерогенных эффектов, таких как карциномы, фиброаденомы и злокачественные мезотелиомы.

Рекомендации

  1. ^ «Глицидамид M930003 - NTP». ntp.niehs.nih.gov. Получено 2016-03-13.
  2. ^ а б c Мюррей, Дж. В., и Клок, Дж. Б. (1934). Образование глицидамидов под действием пероксида водорода на α, β-этиленовые нитрилы 1. Журнал Американского химического общества, 56 (12), 2749-2751.
  3. ^ а б Бергмарк, Э., Каллеман, К. Дж., И Коста, Л. Г. (1991). Образование аддуктов гемоглобина акриламида и его эпоксидного метаболита глицидамида у крыс. Токсикология и прикладная фармакология, 111 (2), 352-363.
  4. ^ а б Беланд, Ф. А., Олсон, Г. Р., Мендоса, М. К., Маркес, М. М., и Дёрге, Д. Р. (2015). Канцерогенность глицидамида у мышей B6C3F 1 и крыс F344 / N после двухлетнего воздействия питьевой воды. Пищевая и химическая токсикология, 86, 104-115.
  5. ^ а б c d Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для людей. «Акриламид» в Монографии МАИР по оценке канцерогенного риска для человека, Международное агентство по изучению рака, Лион, Франция, 1994 г., 60:389–433.
  6. ^ а б Бесаратиния А. и Пфейфер Г. П. (2004). Генотоксичность акриламида и глицидамида. Журнал Национального института рака, 96 (13), 1023-1029.
  7. ^ а б c Луо, Ю.С., Лонг, Т.Ю., Шен, Л.С., Хуанг, С.Л., Чианг, С.Й., и Ву, К.Ю. (2015). Синтез, характеристика и анализ конъюгатов акриламид и глицидамид-глутатион. Химико-биологические взаимодействия, 237, 38-46.
  8. ^ Гранвогль, М., Келер, П., Латцер, Л., и Шиберле, П. (2008). Разработка метода разбавления стабильных изотопов для количественного определения глицидамида и его применения в пищевых продуктах и ​​модельных системах. Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии, 56 (15), 6087-6092.
  9. ^ а б Фон Тунгельн, Л. С., Дёрге, Д. Р., Гамбоа да Коста, Г., Матильда Маркес, М., Витт, В. М., Котурбаш, И., Погрибный, И. И Беланд, Ф.А. (2012). Онкогенность акриламида и его метаболита глицидамида в биоанализе у новорожденных мышей. International Journal of Cancer, 131 (9), 2008-2015.
  10. ^ Шеттген Т., Мюллер Дж., Фромме Х. и Ангерер Дж. (2010). Одновременное количественное определение гемоглобиновых аддуктов этиленоксида, пропиленоксида, акрилонитрила, акриламида и глицидамида в крови человека с помощью изотопного разбавления GC / NCI-MS / MS. Журнал хроматографии B 878 (27), 2467-2473.
  11. ^ Сугиура, К., и Гото, М. (1981). Мутагенность производных оксида стирола на бактериальных тест-системах: взаимосвязь между мутагенной активностью и химической реактивностью. Химико-биологические взаимодействия, 35 (1), 71-91.
  12. ^ Ленинг, Э. Дж., Персо, А., Дайер, К. Р., Джортнер, Б. С., и Ло Пачин, Р. М. (1998). Биохимическая и морфологическая характеристика акриламидной периферической нейропатии. Токсикология и прикладная фармакология, 151 (2), 211-221.
  13. ^ ЛоПачин, Р. М., и Ленинг, Э. Дж. (1997). Механизм поступления кальция при повреждении и дегенерации аксонов. Токсикология и прикладная фармакология, 143 (2), 233-244.
  14. ^ Куребаяши, Х., & Оно, Ю. (2006). Метаболизм акриламида в глицидамид и их цитотоксичность в изолированных гепатоцитах крысы: защитные эффекты предшественников GSH. Архив токсикологии, 80 (12), 820-828.
  15. ^ Манджанатха М.Г., Аиду А., Шелтон С.Д., Бишоп М.Э., МакДэниел Л.П., Лин-Кук Л. И Дёрге Д. (2006). Генотоксичность акриламида и его метаболита глицидамида, вводимого с питьевой водой самцам и самкам мышей Big Blue. Environ Mol Mutagen; 47: 6–17
  16. ^ Мей, Н., Макдэниел, Л.П., Добровольский, В.Н., Гуо, X., Шеддок, Дж. Г., Миттельштадт, Р.А., Азума, М., Шелтон, С.Д., МакГаррити, Л.Дж., Дёрге, Д.Р. И Хефлих, Р.Х. (2010). Генотоксичность акриламида и глицидамида у крыс Big Blue. Toxicol Sci; 115: 412–21
  17. ^ Национальная токсикологическая программа. (2014). Технический отчет NTP по токсикологии и канцерогенезу: исследования глицидамида. Получено 11 марта 2016 г. с http://ntp.niehs.nih.gov/ntp/htdocs/lt_rpts/tr588_508.pdf