Нитроглицерин (лекарство) - Nitroglycerin (medication)

Для неразбавленной формы, используемой в качестве взрывчатого вещества, см. Нитроглицерин.
Нитроглицерин
Nitroglycerin.svg
Нитрогилцерин (3D модель с шариком и палкой) .png
Клинические данные
Торговые наименованияНитрол, другие
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa601086
Беременность
категория
  • нас: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		сублингвально, трансдермально, внутрь, внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность<1%
Метаболизмпечень (быстрая), эритроциты, стенка сосудов
Устранение период полураспада3 минуты
ЭкскрецияВ моче, с желчью
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC3ЧАС5N3О9
Молярная масса227.085 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Нитроглицерин, также известный как глицерил тринитрат (GTN), это лекарство, используемое для сердечная недостаточность, высокое кровяное давление, анальные трещины, болезненные периоды, а также для лечения и профилактики боль в груди, вызванная уменьшением притока крови к сердцу (стенокардия) или из-за рекреационного использования кокаин.[1][2][3][4] Это включает боль в груди от острое сердечно-сосудистое заболевание.[1] Принято устно, под языком, нанесенный на кожу, или инъекция в вену.[1]

Общие побочные эффекты включают: Головная боль и низкое кровяное давление.[1] Низкое кровяное давление может быть серьезным.[1] Неясно, используется ли в беременность безопасен для малыша.[1] Его не следует использовать вместе с лекарствами в силденафил (Ингибитор PDE5 ) семья из-за риска низкого артериального давления.[1] Нитроглицерин находится в нитрат семейство лекарств.[1] Хотя не совсем понятно, как это работает, считается, что он работает расширение кровеносных сосудов.[1]

О нитроглицерине писали еще в 1846 году.[5][6] и вошел в медицину в 1878 году.[7][8][9] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[10] Нитроглицерин (GTN) - это разбавленная форма того же химического вещества, которое используется в качестве взрывчатого вещества, нитроглицерин.[9] Разбавление делает его невзрывоопасным.[9] В 2017 году это было 143-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более четырех миллионов рецептов.[11][12]

Медицинское использование

Три различных формы нитроглицерина: внутривенный, сублингвальный спрей и нитроглицериновый пластырь.

Нитроглицерин используется для лечения стенокардия, острый инфаркт миокарда, серьезный гипертония, и острый спазмы коронарных артерий.[1][13]

Стенокардия

GTN полезен для уменьшения стенокардия приступов, возможно, даже в большей степени, чем обращение вспять когда-то начавшейся стенокардии, путем увеличения концентрации NO в крови, также называемой релаксирующий фактор эндотелия, до того как была известна структура NO как ответственного агента. Это привело к разработке трансдермальных пластырей тринитрата глицерина, обеспечивающих 24-часовое высвобождение.[14] Однако эффективность тринитрата глицерина ограничена развитием толерантности /тахифилаксия в течение 2–3 недель постоянного использования. Непрерывное введение и всасывание (например, в таблетках для ежедневного приема и особенно в кожных пластырях) ускоряют наступление толерантности и ограничивают полезность агента. Таким образом, тринитрат глицерина работает лучше всего при кратковременном импульсном дозировании. Тринитрат глицерина полезен для инфаркт миокарда (сердечный приступ) и отек легких, также лучше всего работает при быстром применении в течение нескольких минут после появления симптомов в виде пульсовой дозы.[нужна цитата ]Это также может быть дано как сублингвальный или буккальная доза в форме таблетки, помещенной под язык, или спрея в рот для лечения приступа стенокардии.[15]

Другое использование

Предварительные данные указывают на эффективность тринитрата глицерина при лечении различных заболеваний. тендинопатии, как в обезболивании, так и в ускорении восстановления мягких тканей.[16][17][18][19][20]

GTN также используется при лечении анальные трещины, хотя обычно в гораздо более низкой концентрации, чем при лечении стенокардии.[2]

GTN использовался для уменьшения боли, связанной с дисменорея.[3]

Толерантность

После длительного использования при хронических состояниях, толерантность к нитратам - толерантность к таким агентам, как GTN - может развиться у пациента, снижая ее эффективность. Переносимость определяется как потеря симптоматических и гемодинамических эффектов GTN и / или потребность в более высоких дозах препарата для достижения тех же эффектов.[нужна цитата ] и был впервые описан вскоре после внедрения ГТН в сердечно-сосудистую терапию. Исследования показали[ласковые слова ] что толерантность к нитратам связана с сосудистыми аномалиями, которые могут ухудшить прогноз пациентов.[21][требуется полная цитата ] К ним относятся эндотелиальная и вегетативная дисфункция.[22][требуется полная цитата ]

Механизмы толерантности к нитратам изучались в течение последних 30 лет, и было предложено несколько гипотез, объясняющих толерантность, в том числе:

  1. расширение объема плазмы
  2. нарушение трансформации GTN в NO или родственные виды
  3. противодействие расширению сосудов GTN за счет нейрогормональной активации[23]
  4. окислительный стресс[24][требуется полная цитата ]

Последние данные свидетельствуют о[ласковые слова ] что вредная продукция свободных радикалов кислорода, индуцированная GTN, может вызывать ряд аномалий, включая описанные выше, так что гипотеза окислительного стресса может представлять объединяющий принцип.

Неблагоприятные события

Глицерил тринитрат может вызывать тяжелые гипотония, рефлекторная тахикардия и сильные головные боли, которые требуют обезболивающего вмешательства, болезненный характер которых может иметь заметное негативное влияние на пациента. согласие.

GTN также может вызвать тяжелую гипотензию, сердечно-сосудистую недостаточность и смерть при использовании вместе с вазодилататор препараты, которые используются для Эректильная дисфункция, Такие как силденафил, тадалафил, и варденафил.[25]

Трансдермальные пластыри GTN следует удалить перед дефибрилляция из-за риска взрыва и / или ожогов,[26][требуется проверка ][нужен лучший источник ] но исследования пришли к выводу, что взрывы пластыря GTN во время дефибрилляции были вызваны пробой напряжения вовлечение металлической сетки в некоторые участки.[27]

Механизм действия

GTN - это пролекарство что должно быть денитрированный, с нитрит анион или родственные ему виды уменьшенный производить активный метаболит оксид азота (НЕТ). Органический нитраты которые проходят эти два этапа в теле, называются нитровазодилататоры, а денитрация и восстановление происходят с помощью множества механизмов. Механизм, с помощью которого такие нитраты производят NO, широко оспаривается. Некоторые считают[ласковые слова ] что органические нитраты производят NO в результате реакции с сульфгидрил группы, в то время как другие считают, что ферменты, такие как S-трансферазы глутатиона, цитохром P450 (CYP) и ксантин оксидоредуктаза являются основным источником биоактивации GTN. В былые времена,[когда? ] было представлено множество доказательств[нужна цитата ] это подтверждает вывод о том, что клинически значимые денитрация и восстановление GTN производят 1,2-глицерилдинитрат (GDN) и NO, и что эта реакция катализируется митохондриальными альдегиддегидрогеназа (ALDH2 или mtALDH).

NO, образующийся в результате этого процесса, является мощным активатором гуанилилциклаза (GC) автор: гем -зависимые механизмы; эта активация приводит к образованию циклический гуанозинмонофосфат (cGMP) из гуанозинтрифосфат (GTP). Среди других ролей цГМФ служит субстратом для цГМФ-зависимая протеинкиназа что активирует фосфатаза легкой цепи миозина.[требуется разъяснение ] Таким образом, производство NO из экзогенных источников, таких как GTN, увеличивает уровень cGMP внутри клетки и стимулирует дефосфорилирование из миозин, который инициирует расслабление гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

История

Это было известно практически со времен первого синтеза GTN Асканио Собреро в 1846 г. эта обработка и дегустация нитроглицерин может вызвать внезапную интенсивную головные боли,[5][6] который предложил расширение сосудов эффект (по предположению Собреро).[28] Константин Геринг разработал форму нитроглицерина в 1847 году и выступал за его дозирование для лечения ряда заболеваний; однако его использование в качестве специального лечения артериального давления и боли в груди не было среди них. Это в первую очередь связано с его глубоким вниманием к гомеопатии.[29][30]

Следующий Томас Брантон открытие, что амилнитрит может использоваться для лечения боли в груди, Уильям Мюррелл экспериментировали с использованием нитроглицерина для облегчения стенокардия и уменьшить артериальное давление, и показали, что сопутствующие головные боли возникли в результате передозировка. Мюррелл начал лечить пациентов небольшими дозами GTN в 1878 году, и это вещество было широко распространено после того, как он опубликовал свои результаты в Ланцет в 1879 г.[7]

Медицинское учреждение использовало название «тринитрат глицерина» или «тринитрин», чтобы не тревожить пациентов из-за общего понимания того, что нитроглицерин взрывоопасен.[31][требуется проверка ]

Передозировка может вызвать метгемоглобинемия.[32]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j «Нитроглицерин». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала 21 декабря 2016 г.. Получено 8 декабря 2016.
  2. ^ а б Фентон, Кэролайн; Веллингтон, Кери; Истхоуп, Стефани Э. (2006). «0,4% нитроглицериновая мазь: в лечении хронической боли при трещинах заднего прохода». Наркотики. 66 (3): 343–349. Дои:10.2165/00003495-200666030-00006. ISSN  0012-6667. PMID  16526822. S2CID  46984485.
  3. ^ а б Морган П.Дж., Кунг Р., Таршис Дж. (Май 2002 г.). «Нитроглицерин как миорелаксант: систематический обзор». Журнал акушерства и гинекологии Канады. 24 (5): 403–9. Дои:10.1016 / S1701-2163 (16) 30403-0. PMID  12196860.
  4. ^ О'Лири, Мэн, Хэнкокс, Джей Си (май 2010 г.). «Роль потенциалзависимых натриевых, калиевых и кальциевых каналов в развитии кокаин-ассоциированных сердечных аритмий». Британский журнал клинической фармакологии. 69 (5): 427–42. Дои:10.1111 / j.1365-2125.2010.03629.x. ЧВК  2856043. PMID  20573078.
  5. ^ а б Собреро, Аскань (1847). "Sur plusieur composés détonants produc l'acide nitrique et le sucre, la dextrine, la lactine, la mannite et la glycérine" [О некоторых детонирующих соединениях, произведенных с использованием азотной кислоты и сахара, декстрина, лактозы, маннита и глицерина]. Comptes Rendus (На французском). 24: 247–248. С п. 248: "Il faut toutefois être sur ses gardes en faissant cet essai, car il suffit d'en tenir une très-petite Quantité (ce qu'on peut en prendre en y mouillant légèrement le bout du petit doigt) sur la langue pour en éprouver une migraine Assez forte pendant pleusieurs heures. Cette action sur le corps humain a été constatée par plusieurs personnes dans mon labratoire, et je l'ai éprouvée plusieurs fois sur moi-même avant que je fusse specific qu'elle a des propriétés toxiques " (При проведении этого теста всегда необходимо проявлять осторожность, поскольку достаточно взять очень небольшое количество теста (которое можно принять, слегка намочив им кончик мизинца) на [свой] язык. Чтобы в течение нескольких часов чувствовать довольно сильную головную боль. Это действие на человеческий организм было подтверждено несколькими людьми в моей лаборатории, и я несколько раз проверял его на себе, прежде чем я был уверен, что он обладает токсическими свойствами.)
  6. ^ а б Собреро, Асканио (1849). "Sopra alcuni nuovi composti fulminanti ottenuti col mezzo dell'azione dell'acido nitrico sulle sostante organiche Vegetali" [О некоторых новых взрывчатых веществах, полученных при действии азотной кислоты на некоторые растительные органические вещества]. Memorie della Reale Accademia delle Scienze di Torino. 2-я серия (на итальянском). 10: 195–201. С п. 198: «… Basta il tenere una gocciolina di Piroglicerina sulla lingua, senza inghiottirla, perchè si provi tosto un violento dolore di capo, quale è quello di una forte emicrania, сопровождает пульсирующие внутренние методы определения времени. effetto sentii io pi volte, ed il provarono il signor prof., Valerico Cauda Prepare della mia scuola, ed altre persone ehe tentarono l'esperimento ». (… Достаточно удерживать каплю Пироглицерина [то есть, имя Сабреро для нитроглицерина] на [своем] языке, не глотая его, потому что вскоре человек чувствует сильную боль в голове, которая является сильной головной болью, сопровождающейся очень болезненной внутренней пульсацией; при этом чувствовалась слабость в нижних конечностях. Этот эффект я ощущал много раз, и его почувствовал профессор Валерико Кауда, который готовит демонстрации лекций в моей школе, и [] другие люди, которые опробовали эксперимент.)
  7. ^ а б Мюррелл, Уильям (1879). «Нитроглицерин как средство от стенокардии». Ланцет. 113 (2894): 80–81, 113–115, 151–152, 225–227. Дои:10.1016 / с0140-6736 (02) 42404-х. HDL:2027 / uc1.b5295238.
  8. ^ Фишер, Янош; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 454. ISBN  9783527607495. В архиве из оригинала от 20.12.2016.
  9. ^ а б c Равина, Энрике (2011). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам. Джон Вили и сыновья. п. 153. ISBN  9783527326693. В архиве из оригинала от 20.12.2016.
  10. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  11. ^ «ТОП-300 2020». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  12. ^ «Нитроглицерин - Статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  13. ^ Ясуэ Х, Накагава Х, Ито Т, Харада Э, Мизуно И (февраль 2008 г.). «Спазм коронарной артерии - клиника, диагностика, патогенез и лечение». Дж Кардиол. 51 (1): 2–17. Дои:10.1016 / j.jjcc.2008.01.001. PMID  18522770. Получено 23 ноября 2016.
  14. ^ «Nitro-Dur - информация о назначении FDA, побочные эффекты и применение». наркотики.com. В архиве с оригинала на 1 апреля 2017 г.. Получено 31 марта 2017.
  15. ^ «Нитроклицериновый пероральный и сублингвальный путь». www.mayoclinic.org.
  16. ^ Гольдин, М; Маланга, Джорджия (сентябрь 2013 г.). «Тендинопатия: обзор патофизиологии и доказательства для лечения». Врач и спортивная медицина. 41 (3): 36–49. Дои:10.3810 / psm.2013.09.2019. PMID  24113701. S2CID  26907571.
  17. ^ Андрес, БМ; Мюррелл, Джорджия (2008). «Лечение тендинопатии: что работает, что нет и что находится на горизонте». Clin. Orthop. Relat. Res. 466 (7): 1539–54. Дои:10.1007 / s11999-008-0260-1. ЧВК  2505250. PMID  18446422.
  18. ^ Ассем, Юсуф; Арора, Манит (1 января 2015 г.). «Пластыри с тринитратом глицерина - альтернативное лечение синдрома импинджмента плеча». Журнал ортопедического перевода. 3 (1): 12–20. Дои:10.1016 / j.jot.2014.11.001. ЧВК  5982354. PMID  30035035.
  19. ^ Бохари, Али Р .; Мюррелл, Джордж А. К. (1 февраля 2012 г.). «Роль оксида азота в заживлении сухожилий». Журнал хирургии плеча и локтя. 21 (2): 238–244. Дои:10.1016 / j.jse.2011.11.001. PMID  22244067.
  20. ^ Gambito, ED; Гонсалес-Суарес, CB; Oquiñena, TI; Агбаяни, РБ (2010). «Доказательства эффективности местного нитроглицерина в лечении тендинопатий: систематический обзор и метаанализ. Синдрома». Arch Phys Med Rehabil. 91 (8): 1291–305. Дои:10.1016 / j.apmr.2010.02.008. PMID  20684913.
  21. ^ Накамура и др.[требуется полная цитата ]
  22. ^ Гори и др.[требуется полная цитата ]
  23. ^ Предполагается, что такая активация вызывает симпатическую активацию и высвобождение вазоконстрикторов, таких как эндотелин и ангиотензин II.
  24. ^ Гипотеза Munzel et al. (1995).[требуется полная цитата ]
  25. ^ «Ингибиторы фосфодиэстеразы». CV Фармакология. CV Фармакология. В архиве из оригинала 13 июня 2017 г.. Получено 3 апреля 2017.
  26. ^ Научный комитет по пределам воздействия на рабочем месте (май 2008 г.). Рекомендация Научного комитета по предельным значениям воздействия на рабочем месте тринитрата глицерина (нитроглицерина) [SCOEL / SUM / 147] (Отчет). Гаага, NDL: Sociaal-Economische Raad. В архиве из оригинала 3 марта 2016 г.. Получено 30 марта 2017.
  27. ^ Liddle, R .; Ричмонд, В. (1998). «Исследование пробоя напряжения в пятнах тринитрата глицерина». Реанимация. 37 (3): 145–148. Дои:10.1016 / S0300-9572 (98) 00059-8. PMID  9715773.[неосновной источник необходим ]
  28. ^ (Собреро, 1849), стр. 198–199. На страницах 198–199 Собреро описывает результаты введения нитроглицерина щенку, мыши и морской свинке. После введения щенку (перорально) нескольких сантиграмм нитроглицерина, животное вырвало и в течение 7-8 минут перестало дышать. Собреро удалось оживить его, но он содрогнулся. "L'apertura del suo corpo non diede a scorgere alterazione veruna al ventricolo. I vasi de cervello erano pieni di sangue, come rigonfii di sangue erano l'orocchietta destra de cuore e specialmente la vena cava superiore". (Открытие его тела не выявило какого-либо ухудшения состояния желудочка. Сосуды головного мозга были полны крови; аналогичным образом набухшим от крови было правое предсердие и особенно верхняя полая вена.) Введение нитроглицерина мыши и морская свинка дала аналогичные результаты.
  29. ^ Геринг, Константин (1849). «Глоноин, новое лекарство от головной боли и т. Д.». Американский журнал гомеопатии. 4 (1): 3–5. Примечание: Геринг переименовал нитроглицерин в глоноин.
  30. ^ Фай, В. Брюс (январь 1986 г.). «Нитроглицерин: гомеопатическое средство». Тираж. 73 (1): 21–29. Дои:10.1161 / 01.cir.73.1.21. PMID  2866851. См. Стр. 22–23.
  31. ^ Снидер, Уолтер (2005). Открытие лекарств: история. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Джон Уайли и сыновья. п. 433. ISBN  978-0471899808. В архиве из оригинала от 08.09.2017.[требуется проверка ]
  32. ^ Каплан, KJ; Табер, М; Тигарден, младший; Паркер, М; Дэвисон, Р. (1985). «Ассоциация метгемоглобинемии и внутривенного введения нитроглицерина». Am J Cardiol. 55 (1): 181–3. Дои:10.1016/0002-9149(85)90324-8. PMID  3917597.

дальнейшее чтение