Антагонист кортикотропин-рилизинг-гормона - Corticotropin-releasing hormone antagonist

А Антагонист кортикотропин-высвобождающего гормона (Антагонист CRH) представляет собой особый тип антагонист рецепторов который блокирует рецепторы для Кортикотропин-рилизинг-гормон, также известный как фактор высвобождения кортикотропина (CRF), который синхронизирует поведенческие, эндокринные, вегетативные и иммунные реакции на стресс, контролируя гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (Ось HPA).[1] Таким образом, антагонисты CRH блокируют последующую секрецию АКТГ и кортизол из-за стресса, среди других эффектов.

Подтипы рецепторов CRH

В настоящее время известно четыре подтипа рецептора CRH, которые определены как CRF-1, CRF-2a, CRF-2b и CRF-2g. Три из этих рецепторов экспрессируются только в головном мозге: CRF-1 в коре и головном мозге, CRF-2a в боковой перегородке и гипоталамусе и CRF-2g в миндалине. CRF-2b экспрессируется в сосудистом сплетении и церебральных артериолах головного мозга, но экспрессируется в основном периферически в сердце и ткани скелетных мышц.[2] Обширные исследования показали, что повышенная активность в сигнальной системе мозга CRF-CRF1 способствует возникновению тревожных расстройств и депрессии. Было высказано предположение, что пациенты с клиническими состояниями, которые причинно связаны с гиперактивностью HPA, включая большую депрессию и посттравматические стрессовые расстройства, могут получить пользу от лечения антагонистами рецепторов CRH. Считается, что антагонисты CRH работают, блокируя последующую секрецию АКТГ и кортизол которые возникают после активации CRH и снижения вызванного стрессом роста CRH в CSF. Растет клинический интерес к антагонистам рецепторов CRH, которые могут преодолевать гематоэнцефалический барьер для лечения депрессии и тревоги, а также других состояний, связанных с гиперактивностью HPA, включая лечение синдрома раздраженного кишечника, который усугубляется стрессом.[3][4]

Исследование антагонистов рецепторов CRH

Были исследованы синтетические антагонисты рецепторов CRH на основе пептидов, но, поскольку они не могут проходить через гематоэнцефалический барьер, применение в клинических исследованиях кажется маловероятным на данном этапе.[1] в то время как непептидные селективные антагонисты рецептора CRH-R1 были исследованы и синтезированы с умеренным успехом. Большинство этих антагонистов состоит из общего фармакофора, который согласуется с большинством исследовательских экспериментов с небольшими изменениями.[1] Основные исследования клинических антагонистов CRF были сосредоточены на антагонистах, селективных в отношении подтипа CRF-1, который экспрессируется в коре и головном мозге из-за его повышенной роли в гиперактивности HPA. Было разработано несколько антагонистов этого рецептора, которые широко используются в исследованиях, наиболее известными из которых являются селективные антагонисты CRF-1. анталармин и новый препарат Pexacerfont. Недавнее испытание на людях неутешительно показало, что Pexacerfont не лучше, чем плацебо, в облегчении симптомов Общее тревожное расстройство,[5] хотя по-прежнему необходимы дополнительные исследования. У обезьян анталармин оказался успешным в снижении индуцированного стрессом повышения CRF в CSF, подавление поведения, связанного с тревогой, и усиление исследовательского поведения в стрессовой ситуации, но необходимы испытания на людях, чтобы понять клиническую эффективность анталармина.[6] Другие лиганды антагониста рецептора CRF-1, используемые в исследованиях, включают LWH-234, CP-154 526, NBI-27914 и R-121 919. Небольшое клиническое исследование на людях показало, что 30-дневное лечение антагонистом CRF1 R-121 919 было эффективным в снижении показателей депрессии и тревожности как у мужчин, так и у пациентов женского пола, которые перенесли большой депрессивный эпизод.[3][7] без побочных эффектов. Также были разработаны антагонисты, действующие на CRF-2, такие как пептид Астрессин-Б,[8] но пока отсутствуют высокоселективные агенты для подтипов CRF-2. Растет интерес к исследованиям комбинированного лечения антагонистов CRF-1 и CRF-2, а также одновременного лечения СИОЗС лечение,[5] для лечения тревожных расстройств.

Другие клинические применения антагонистов рецепторов CRH

Антагонисты рецепторов CRH также имеют другие возможные клинические применения помимо традиционной концепции лечения депрессии и тревоги. Антагонисты рецепторов CRH потенциально могут использоваться в качестве комбинированного лечения с ретинолом и флавоноидами для облегчения симптомов хронических воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз и атопический дерматит, которые часто еще больше усугубляются активацией HPA из-за стресса.[1] Есть также надежда, что антагонисты рецепторов CRH могут быть полезны при лечении ряда клинических расстройств, связанных с аномальными реакциями на стресс, таких как задержка психосоциального роста, синдром эутиреоидной болезни, астма, вызванная стрессом, и психогенная импотенция.[6] Дальнейшие исследования антагонистов рецепторов CRH-1 и CRH-2, а также механизмов, лежащих в основе них, должны быть завершены, прежде чем можно будет должным образом рассмотреть дальнейшие клинические планы.

Рекомендации

  1. ^ а б c d Зумакис Э., Райс К.С., Gold PW, Chrousos GP (ноябрь 2006 г.). «Возможное использование антагонистов кортикотропин-рилизинг-гормона». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1083: 239–51. Bibcode:2006НЯСА1083..239Z. Дои:10.1196 / летопись.1367.021. PMID  17148743.
  2. ^ Маккарти-младший, Хайнрихс СК, Григориадис Д.Е. (май 1999 г.). «Последние достижения рецептора CRF1: разработка низкомолекулярных ингибиторов, подтипы рецепторов и клинические показания». Текущий фармацевтический дизайн. 5 (5): 289–315. PMID  10213797.
  3. ^ а б Taché Y (июль 2004 г.). "Антагонисты рецепторов рилизинг-фактора кортикотропина: потенциальная терапия будущего в гастроэнтерологии?". Кишечник. 53 (7): 919–21. Дои:10.1136 / gut.2003.036400. ЧВК  1774121. PMID  15194633.
  4. ^ Reul JM, Holsboer F (март 2002 г.). «О роли рецепторов кортикотропин-рилизинг-гормона при тревоге и депрессии». Диалоги в клинической неврологии. 4 (1): 31–46. ЧВК  3181666. PMID  22033745.
  5. ^ а б Корич В., Фельдман Х. Х., Орен Д. А., Шекхар А., Пульц Дж., Доккенс Р. К., Ву Х, Джентиле К. А., Хуанг С. П., Эмисон Е., Дельмонте Т., Д'Суза ББ, Зимброфф Д. Май 2010 г.). «Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с активным компаратором и плацебо антагониста рецептора-1 рилизинг-фактора кортикотропина при генерализованном тревожном расстройстве». Депрессия и тревога. 27 (5): 417–25. Дои:10.1002 / da.20695. PMID  20455246.
  6. ^ а б Habib KE, Weld KP, Rice KC, Pushkas J, Champoux M, Listwak S, Webster EL, Atkinson AJ, Schulkin J, Contoreggi C, Chrousos GP, McCann SM, Suomi SJ, Higley JD, Gold PW (май 2000 г.). «Пероральное введение антагониста рецепторов кортикотропин-рилизинг-гормона значительно ослабляет поведенческие, нейроэндокринные и вегетативные реакции на стресс у приматов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (11): 6079–84. Bibcode:2000PNAS ... 97.6079H. Дои:10.1073 / pnas.97.11.6079. JSTOR  122584. ЧВК  18561. PMID  10823952.
  7. ^ Künzel HE, Zobel AW, Nickel T, Ackl N, Uhr M, Sonntag A, Ising M, Holsboer F (2003). «Лечение депрессии антагонистом рецептора CRH-1 R121919: эндокринные изменения и побочные эффекты». Журнал психиатрических исследований. 37 (6): 525–33. Дои:10.1016 / S0022-3956 (03) 00070-0. PMID  14563384.
  8. ^ Vulliémoz NR, Xiao E, Xia-Zhang L, Rivier J, Ferin M (март 2008 г.). «Астрессин B, неселективный антагонист рецепторов кортикотропин-рилизинг-гормона, предотвращает ингибирующее действие грелина на частоту пульса лютеинизирующего гормона у овариэктомированных макак-резусов». Эндокринология. 149 (3): 869–74. Дои:10.1210 / en.2007-1350. ЧВК  2275354. PMID  18063681.