РНК-вакцина - RNA vaccine

Смотрите также: ДНК-вакцина и РНК-терапия
Иллюстрация механизм действия вакцины РНК

An РНК-вакцина или же мРНК (информационная РНК) вакцина это новый тип вакцина который переводы молекулы синтетических РНК в клетки человека. Попав внутрь клеток, РНК функционирует как мРНК, перепрограммируя клетки, чтобы чужеродные белок которые обычно производятся возбудитель (например, вирус) или раковые клетки. Эти белковые молекулы затем стимулируют адаптивный иммунный ответ который учит организм уничтожать с помощью белка любые патогены или раковые клетки.[1] Молекула мРНК покрыта доставки лекарств автомобиль, обычно ПЭГилированный липидные наночастицы, чтобы защитить хрупкие нити мРНК и способствовать их всасыванию в человеческие клетки.[2][3][4]

Преимущества РНК-вакцин перед традиционными белковые вакцины включают скорость производства и низкую стоимость производства,[5][6] и индукция клеточный иммунитет а также гуморальный иммунитет.[7][8] Учитывая новаторский характер механизм действия РНК-вакцин и систем их доставки,[2] мало что известно о среднесрочных и долгосрочных побочных эффектах,[8] тем не мение, аутоиммунитет, и реактогенность (в основном из липидных наночастиц).[6][9][10] Хрупкость молекулы мРНК требует холодная цепь распространение и хранение, что может повредить эффективная эффективность из-за неправильной дозировки (т.е. молекула разлагается перед инъекцией).[1][5][6]

До декабря 2020 года ни одна мРНК-вакцина, лекарство или технологическая платформа никогда не были одобрены для использования на людях, а до 2020 года мРНК рассматривалась только в качестве теоретического или экспериментального кандидата для использования на людях.[1][7][10] По состоянию на декабрь 2020 года ожидали две новые вакцины против мРНК. разрешение на использование в экстренных случаях в качестве COVID-19 прививки (завершив требуемый восьминедельный период после финальных испытаний на людях) - MRNA-1273 из Moderna, и BNT162b2 из BioNTech /Pfizer партнерство.[1][10] Глобальные регуляторы должны были уравновесить отсутствие среднесрочных и долгосрочных данных о потенциальных побочных эффектах нового механизма новых мРНК вакцин COVID-19,[11][9] с острой необходимостью решить глобальная пандемия коронавируса,[10][12] для которых ценно более быстрое производство мРНК-вакцин.[13][14][9]

2 декабря 2020 года, через семь дней после восьминедельного испытательного периода, Великобритания Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA), стал первым регулятор лекарственных средств в истории одобрить вакцину мРНК, предоставив «экстренное разрешение» на вакцину COVID-19 BioNTech / Pfizer для «широкого использования»;[15][16] заявив, что «польза перевешивает любой риск».[17][18]

История

Использование мРНК в качестве нового терапевтического класса лекарств было впервые продемонстрировано в 1989 году, когда американская биотехнологическая компания Vical Incorporated опубликовала работу, демонстрирующую, что мРНК, использующая липосомные наночастицы для доставки лекарств, может трансфицировать мРНК в различные эукариотические клетки.[19] В 1990 году J.A Wolff et al. на Университет Висконсина, сообщили о своих положительных результатах, когда в мышцу мышей вводили «голую» (или незащищенную) мРНК.[19] Эти исследования были первым доказательством того, что мРНК, транскрибированная in vitro (IVT), может доставлять генетическую информацию для производства белков в ткани живых клеток.[19]

Шведские ученые впервые опубликовали использование РНК в качестве инструмента вакцинации для генерации антител in vivo. Берглунд и Liljeström в Каролинском институте еще в 1994 году.[20][21][22][23] Национальные институты здравоохранения США исследователи Николас Рестифо и Вольфганг Лейтнер в 1999 году писали об этой работе, что «Однократная внутримышечная инъекция самореплицирующейся РНК вызвала ответы антиген-специфических антител и CD8 + Т-клеток».[24] Эта технология привела к значительным инвестициям фармацевтических компаний, в том числе Новартис Вакцины и средства диагностики, позже приобретенный GlaxoSmithKline, который под руководством доктора Джеффри Улмера, одного из изобретателей плазмида ДНК-вакцины, возглавил промышленную разработку РНК-вакцин на основе самоусиливающейся мРНК.

Венгерский биохимик Каталин Карико, потратил 90-е годы, пытаясь устранить некоторые из основных технических препятствий на пути введения мРНК в клетки человека.[1] Карико сотрудничала с Дрю Вайсманом, и к 2005 году они опубликовали совместный документ, в котором был устранен один из ключевых технических барьеров с помощью модифицированных нуклеозиды чтобы получить мРНК внутри клеток человека, не нарушая защитную систему организма.[19][1]

В 2005 году, Гарвард стволовая клетка биолог Деррик Росси прочитал их статью, которую он признал "новаторской", и о которой он сказал Стат, Карико и Вайсман заслуживают Нобелевская премия по химии.[1] В 2010 году Росси основал биотехнологическую компанию, специализирующуюся на мРНК. Moderna, вместе с Роберт Лангер, которые увидели его потенциал в разработке вакцины.[1][19] Различные другие биотехнологии, ориентированные на мРНК, также были сформированы или переориентированы (например, CureVac ), включая BioNTech, которая была основана в Германии и лицензировала работу Карико и Вайсман, и оба вошли в совет директоров BioNtech в 2013 году.[1]

Вплоть до 2020 года биотехнологии мРНК имели плохие результаты тестирования препаратов мРНК против различных терапевтических областей, включая сердечно-сосудистые, метаболические и почечные заболевания, а также избранные мишени для рака, и редкие болезни (например. Синдром Криглера – Наджара ), при этом большинство обнаружило, что побочные эффекты встраивания мРНК все еще были слишком серьезными.[25][26] Многие крупные фармацевтические компании отказались от этой технологии,[25] однако некоторые биотехнологии переориентировались на более низкую (т.е. менее прибыльную) область вакцин, где дозы будут на более низком уровне, а побочные эффекты уменьшены; Росси решил оставить Moderna после своего стратегического переориентации.[25][27]

К декабрю 2020 года ни один препарат на основе мРНК еще не был лицензирован для использования на людях, однако и Moderna, и BioNTech были близки к разрешению на экстренное использование своих вакцин против COVID-19 на основе мРНК.[1]

2 декабря 2020 года, через семь дней после последнего восьминедельного испытания, Великобритания MHRA, стал первым мировым регулятором в сфере лекарственных средств в истории одобрить вакцину на основе мРНК, предоставив «экстренное разрешение» на вакцину BNT162b2 COVID-19 компании BioNTech / Pfizer для «широкого использования».[15][16] Генеральный директор MHRA Джун Рейн сказал, что "никто не пытался его одобрить",[28] и что «польза перевешивает любой риск».[17][18]

Механизм

Теория

мРНК-вакцины действуют совершенно иначе, чем традиционные вакцины. Традиционные вакцины стимулируют антитело ответ, введя человеку антигены (белки или пептиды) или аттенуированный вирус или рекомбинантный вирусный вектор, кодирующий антиген. Эти ингредиенты готовятся и выращиваются вне человеческого тела, что требует времени, и даже когда они попадают в кровоток, они не попадают в человеческую клетку. Напротив, мРНК-вакцины вставляют синтетически созданный фрагмент Последовательность РНК вируса непосредственно в клетки человека (известный как трансфекция ), который побуждает клетки производить собственные вирусные антигены, которые затем стимулируют адаптивный иммунный ответ, что приводит к выработке новых антител, которые связываются с антигеном и активируют Т-клетки которые признают конкретные пептиды представлен на Молекулы MHC.[9] Кроме того, мРНК не выращивают, но ее можно спроектировать и быстрее произвести путем биохимического синтеза.[9][4][6]

мРНК-вакцины не влияют на ДНК внутри клетки - синтетический фрагмент мРНК является копией определенной части вирусной РНК, которая несет инструкции по созданию антигена вируса (белковый спайк, в случае основной мРНК коронавируса вакцина); это заблуждение стало опровергнутой теорией заговора в отношении мРНК-вакцин, поскольку мРНК-вакцины COVID-19 стали известны общественности.[29][30]

МРНК должна деградировать в клетках после продуцирования чужеродного белка, однако, поскольку конкретный состав (включая точный состав липидного покрытия для доставки лекарственного вещества в виде наночастиц) является конфиденциальным для производителей кандидатных мРНК-вакцин, такие детали и сроки еще предстоит подтвердить дальнейшими изучать.[31]

Скорость разработки и производства - важное преимущество мРНК-вакцин; Moderna разработала свои MRNA-1273 вакцина через 2 дня.[32] Еще одно преимущество РНК-вакцин состоит в том, что, поскольку антигены продуцируются внутри клетки, они стимулируют клеточный иммунитет, а также гуморальный иммунитет.[7][8]

Эффективность

По состоянию на декабрь 2020 года нет рецензируемых результатов по эффективности каких-либо потенциальных мРНК-вакцин.[33] и в частности их Т-клетка ответы, продолжительность выработки антител, которые они производят (исследователи наблюдали на ранних стадиях испытаний мРНК-вакцин признаки длительного сохранения антител против некоторых патогенов, таких как цитомегаловирус, но ослабление иммунитета против других, в том числе грипп ),[8] и могут ли мРНК-вакцины давать «иммунитет, блокирующий передачу» (т.е. после вакцинации человек не может инфицировать других).[8]

В декабре 2020 года профессор Йоси Карко, который курировал испытания мРНК в Медицинский центр Хадасса, предупредил, что существуют ограничения на данные, представленные на сегодняшний день относительно мРНК вакцин, и что эффективность охватывает короткий период.[34] Питер Доши, редактор журнала Британский медицинский журнал, выразил предостережение по поводу отсутствия данных за пределами пресс-релизов, и в частности, что: «Ранее я утверждал, что испытания изучают неправильную конечную точку, и срочно необходимо скорректировать курс и изучить более важные конечные точки, такие как предотвращение тяжелых заболеваний и передача у людей из группы высокого риска ".[35]

Ученым также неясно, почему новые вакцины с мРНК COVID-19 от Moderna и BioNTect / Pfizer показали потенциально высокую эффективность от 90 до 95 процентов (из их ноябрьских пресс-релизов), когда предыдущие испытания препаратов мРНК на других патогенах ( то есть кроме COVID-19), не были столь многообещающими, и от них пришлось отказаться на ранних этапах испытаний.[33] Вирусолог Маргарет Лю заявили, что это может быть связано с «огромным объемом ресурсов», которые пошли на разработку, или что вакцины могут «запускать неспецифический воспалительный ответ на мРНК, который может усиливать ее специфический иммунный ответ, учитывая, что модифицированная нуклеозидная методика снижает воспаление, но не устранило его полностью », и что« это также может объяснить интенсивные реакции, такие как боли и лихорадка, о которых сообщалось у некоторых реципиентов мРНК вакцины SARS-CoV-2 »(эти лихорадки считались реактогенными эффектами от молекулы доставки липидных лекарств).[33]

Помимо эффективности потенциальных мРНК-вакцин в условиях клинических испытаний, эффективная эффективность распространенных мРНК-вакцин также может быть трудно поддерживать на высоком уровне.[33] В отличие от молекул ДНК, молекула мРНК - очень хрупкая молекула, которая разлагается в течение нескольких минут в открытой среде, поэтому вакцины с мРНК необходимо транспортировать и хранить при очень низких температурах.[10] За пределами человеческой клетки или ее системы доставки лекарств молекула мРНК также быстро расщепляется человеческим телом.[5] Эта хрупкость молекулы мРНК является препятствием для эффективная эффективность любой мРНК-вакцины из-за массового распада до того, как она попадет в клетки, что может заставить людей поверить и действовать так, как будто они обладают иммунитетом, хотя это не так.[10][5]

Доставка

Методы доставки лекарств можно широко классифицировать по тому, происходит ли перенос РНК в клетки внутри (in vivo ) или снаружи (ex vivo ) организм.[19]

Ex vivo

Дендритные клетки (ДК) представляют собой тип иммунных клеток, которые отображают антигены на своих поверхности, что приводит к взаимодействию с Т-клетки чтобы вызвать иммунный ответ. ДК могут быть получены от пациентов и запрограммированы с помощью мРНК. Затем их можно повторно вводить пациентам для создания иммунного ответа.[36]

В естественных условиях

С момента открытия in vitro транскрибированная экспрессия мРНК in vivo после прямого управления, in vivo подходы становятся все более привлекательными.[37] Они предлагают некоторые преимущества перед ex vivo методы, в частности, избегая затрат на сбор и адаптацию DC у пациентов и имитируя обычную инфекцию. По-прежнему существуют препятствия для преодоления этих методов, чтобы вакцинация РНК стала действенной процедурой. Эволюционные механизмы которые предотвращают проникновение неизвестных ядерный материал и способствовать деградации РНКазы необходимо обойти, чтобы начать перевод. Кроме того, подвижность РНК сама по себе зависит от обычных клеточных процессов, потому что она слишком тяжелая для размытый, который, вероятно, будет удален, остановив перевод.

Инъекция голой мРНК

Этот способ поглощения мРНК известен уже более десяти лет,[38][39] а использование РНК в качестве вакцины было обнаружено в 1990-х годах в форме самоамплифицирующейся мРНК.[40][41] Также выяснилось, что разные маршруты инъекция, например, в кожа, кровь или чтобы мышцы, приводили к разным уровням захвата мРНК, что делало выбор пути введения критическим аспектом доставки. Kreiter et al. продемонстрировал при сравнении различных маршрутов, что лимфатический узел инъекция приводит к наибольшему ответу Т-клеток.[42] Механизмы и, как следствие, оценка самоусиливающейся мРНК могут быть разными, поскольку они принципиально отличаются, поскольку представляют собой молекулу гораздо большего размера.[3]

Липидные наночастицы

В 2018 году первый миРНК препарат, средство, медикамент, Onpattro, был одобрен FDA для использования липидные наночастицы в качестве системы доставки лекарств впервые.[2] Инкапсуляция молокуля мРНК в липидные наночастицы стала важным прорывом в производстве жизнеспособных мРНК-вакцин, решив ряд ключевых технических препятствий на пути доставки молокула мРНК в клетку человека.[2][43] В основном липид обеспечивает уровень защиты от деградации, обеспечивая более надежный трансляционный вывод. Кроме того, настройка внешнего липидного слоя позволяет нацеливаться на нужные типы клеток посредством лиганд взаимодействия. Тем не менее, многие исследования также подчеркнули сложность изучения этого типа доставки, демонстрируя, что существует несоответствие между in vivo и in vitro применения наночастиц с точки зрения поглощения клетками.[44] Наночастицы можно вводить в организм и транспортировать несколькими путями, такими как внутривенно или через лимфатическая система.[2]

Вирусные векторы

Помимо невирусных методов доставки, РНК-вирусы Был спроектированный для достижения аналогичных иммунологических ответов. Типичные РНК-вирусы, используемые в качестве векторов, включают: ретровирусы, лентивирусы, альфавирусы и рабдовирусы, каждый из которых может отличаться по структуре и функциям.[45] В клинических исследованиях такие вирусы использовались для лечения ряда заболеваний в модельные животные Такие как мышей, курица и приматы.[46][47][48]

Побочные эффекты и риски

Специфический

  • Нити мРНК в вакцине могут вызывать непреднамеренную иммунную реакцию; Чтобы свести это к минимуму, последовательности мРНК вакцины созданы так, чтобы имитировать продуцируемые клетками млекопитающих (то есть клетками человека).[5]
  • Некоторые платформы вакцин на основе мРНК индуцируют сильные интерферон I типа ответы, которые были связаны не только с воспалением, но и потенциально с аутоиммунитет. Таким образом, идентификация лиц с повышенным риском аутоиммунных реакций (например, Волчанка ) перед вакцинацией мРНК можно принять меры предосторожности.[6]
  • Риски, связанные с цепями мРНК, которым не удалось пройти в клетку человека, считаются низкими, поскольку хрупкая молекула мРНК должна быстро разрушаться внутри организма после того, как ее система доставки лекарств разрушится.[10]
  • Система доставки лекарств, удерживающая молекулу мРНК (защищающая хрупкие нити мРНК от разрушения организмом до того, как они попадут в клетку человека), обычно ПЭГилированный липидные наночастицы который может быть реактогенный, вызывая их собственные иммунные реакции и вызывая повреждение печени в более высоких дозах.[49] Сообщалось о сильных реактогенных эффектах при испытаниях новых РНК-вакцин против COVID-19.[50]

Общий

До 2020 года ни одна технологическая платформа мРНК (лекарства или вакцины) никогда не была разрешена для использования на людях, и поэтому существовал риск неизвестных эффектов.[8] как краткосрочные, так и долгосрочные (например, аутоиммунные реакции или заболевания).[4][10][11] Пандемия коронавируса 2020 года потребовала более быстрого производства мРНК-вакцин, сделала их привлекательными для национальных организаций здравоохранения и вызвала дебаты о типе первоначального разрешения на вакцины с мРНК, включая разрешение на использование в экстренных случаях или же расширенная авторизация доступа, после восьминедельного периода после финальных испытаний на людях.[13][14]

В ноябре 2020 г. Питер Хотез сказал о появляющейся мРНК COVID-19 прививки, «Я беспокоюсь об инновациях в ущерб практичности»,[1] пока Михал Линиал сказал: «Я не буду принимать это немедленно - вероятно, не в течение, по крайней мере, следующего года» и «Мы должны подождать и посмотреть, действительно ли это сработает».[10] Однако Линиал также добавил: «На разработку классических вакцин потребовалось 10 лет. Я не думаю, что мир может ждать классической вакцины».[10] Таль Брош, заведующий отделением инфекционных болезней Самсон Ассута Больница Ашдод сказал: «Идет гонка за вакцинацию населения, поэтому мы готовы пойти на больший риск», и «У нас будет профиль безопасности только на определенное количество месяцев, поэтому, если будет долгосрочный эффект через два лет, мы не можем знать, «добавив», но тогда у нас был бы коронавирус еще два года ».[10]

В ноябре 2020 г. Вашингтон Пост сообщил о нерешительность среди медицинских работников в США к новым вакцинам с мРНК, ссылаясь на опросы, в которых сообщалось, что «некоторые не хотели участвовать в первом раунде, поэтому они могли подождать и посмотреть, есть ли потенциальные побочные эффекты»,[12] и что «врачи и медсестры хотят получить больше данных, прежде чем выступать за вакцины для прекращения пандемии».[12]

В декабре 2020 года Йоси Карко, директор отдела клинических исследований Медицинский центр Хадасса, который проводил испытания мРНК, сказал: «У FDA есть механизм одобрения лекарств и вакцин для экстренных случаев. Это означает, что у FDA есть начальные данные о безопасности. Но если бы это была обычная ситуация, исследователи следовали бы за добровольцами. минимум за два года до утверждения вакцины ".[34]

Место хранения

мРНК является хрупкой, и поэтому вакцину необходимо хранить при очень низких температурах, чтобы избежать разложения и, таким образом, дать реципиенту малоэффективный иммунитет; например, BNT162b2 мРНК-вакцина должна храниться при -70 градусах Цельсия,[51] хотя Moderna говорят, что их MRNA-1273 вакцину можно хранить при -20 градусах Цельсия (сравнимо с домашней морозильной камерой),[52] и остается стабильной при температуре от 2 до 8 градусов Цельсия.[53] В ноябре 2020 г. Природа сообщил, что «хотя возможно, что различия в составах LNP или вторичных структурах мРНК могут объяснить различия в термостабильности [между Moderna и BioNtech], многие эксперты подозревают, что оба вакцинных продукта в конечном итоге будут иметь одинаковые требования к хранению и срок годности при различных температурных условиях». .[8]

Преимущества

Традиционные вакцины

РНК-вакцины обладают рядом конкретных преимуществ перед традиционными белковые вакцины:[5][6]

  • Поскольку РНК-вакцины не созданы на основе активного патогена (или даже инактивированного патогена), они не заразны. Напротив, традиционные вакцины требуют производства патогенов, что, если делать это в больших количествах, может увеличить риски локальных вспышек вируса на производственном предприятии.[5]
  • РНК-вакцины можно производить быстрее, дешевле и более стандартизованным образом (т.е. с меньшим количеством ошибок при производстве), что может улучшить реакцию на серьезные вспышки.[6][5]

ДНК-вакцины

Помимо обмена преимуществами теоретических ДНК-вакцины над устоявшимися традиционными белковые вакцины, Вакцинация РНК дает дополнительные преимущества, в том числе:

Дополнительное кодирование ORF для репликация механизм может быть добавлен для усиления трансляции антигена и, следовательно, иммунного ответа, уменьшая необходимое количество исходного материала.[58][59]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k Гарад, Дэмиен (10 ноября 2020 г.). «История мРНК: как отвергнутая идея стала ведущей технологией в гонке против Covid». Стат. Получено 16 ноября 2020.
  2. ^ а б c d е Куни, Элизабет (1 декабря 2020 г.). «Как нанотехнологии помогают мРНК вакцины Covid-19 работать». Стат. Получено 3 декабря 2020.
  3. ^ а б c Вербеке, Рейн; Лентакер, Инэ; De Smedt, Stefaan C .; Девитт, Хелен (октябрь 2019 г.). «Три десятилетия разработки вакцины на основе матричной РНК». Нано сегодня. 28: 100766. Дои:10.1016 / j.nantod.2019.100766.
  4. ^ а б c Робертс, Джоанна (1 июня 2020 г.). «Пять вещей, о которых вам нужно знать: вакцины с мРНК». Горизонт. Получено 16 ноября 2020.
  5. ^ а б c d е ж грамм час Фонд PHG (2019). «РНК-вакцины: введение». Кембриджский университет. Получено 18 ноября 2020.
  6. ^ а б c d е ж грамм Парди, Норберт; Хоган, Майкл Дж .; Портер, Фредерик У .; Вайсман, Дрю (апрель 2018 г.). «мРНК-вакцины - новая эра в вакцинологии». Обзоры природы Drug Discovery. 17 (4): 261–279. Дои:10.1038 / nrd.2017.243. ЧВК  5906799. PMID  29326426.
  7. ^ а б c Крампс, Томас; Старейшины, Кнут (2017). «Введение в РНК-вакцины». РНК-вакцины: методы и протоколы. Дои:10.1007/978-1-4939-6481-9_1. ISBN  978-1-4939-6479-6. Получено 18 ноября 2020.
  8. ^ а б c d е ж грамм Доган, Элли (25 ноября 2020 г.). «Вакцины COVID-19 готовы к запуску, но влияние на пандемию неясно». Природа. Дои:10.1038 / d41587-020-00022-у. Получено 30 ноября 2020.
  9. ^ а б c d е «Семь важных вопросов о вакцинах против РНК Covid-19, полученных в результате клинических испытаний». Wellcome Trust. 19 ноября 2020 г.. Получено 26 ноября 2020.
  10. ^ а б c d е ж грамм час я j k Яффе-Хоффман, Мааян (17 ноября 2020 г.). «Могут ли вакцины с мРНК COVID-19 быть опасными в долгосрочной перспективе?». The Jerusalem Post. Получено 17 ноября 2020.
  11. ^ а б Евгений Гу (21 мая 2020 г.). «Это трудная для восприятия правда о будущей вакцине от коронавируса (и да, я врач)». Независимый. Получено 23 ноября 2020.
  12. ^ а б c Роуленд, Кристофер (21 ноября 2020 г.). «Врачи и медсестры хотят получить больше данных, прежде чем выступать за вакцины для прекращения пандемии». Вашингтон Пост. Получено 22 ноября 2020.
  13. ^ а б Томас, Кэти (22 октября 2020 г.). «Эксперты говорят, что FDA следует собрать больше данных о безопасности вакцин против Covid-19». Нью-Йорк Таймс. Получено 21 ноября 2020.
  14. ^ а б Кучлер, Ханна (30 сентября 2020 г.). «Босс Pfizer предупреждает о риске применения скоростных вакцин». Financial Times. Получено 21 ноября 2020.
  15. ^ а б Бозли, Сара; Холлидей, Джош (2 декабря 2020 г.). «Великобритания одобряет внедрение вакцины Pfizer / BioNTech Covid на следующей неделе». Хранитель. Получено 2 декабря 2020.
  16. ^ а б Робертс, Мишель (2 декабря 2020 г.). «Вакцина Covid Pfizer одобрена для использования на следующей неделе в Великобритании». Новости BBC. Получено 2 декабря 2020.
  17. ^ а б «Преимущества вакцины Pfizer / BioNTech« намного перевешивают любой риск », - говорит д-р Джун Рейн из британского регулирующего органа MHRA».. Новости BBC. 2 декабря 2020 г.. Получено 2 декабря 2020.
  18. ^ а б Гуарасио, Франческо (2 декабря 2020 г.). «ЕС критикует« поспешное »одобрение Великобританией вакцины против COVID-19». Рейтер. Получено 2 декабря 2020.
  19. ^ а б c d е ж Вербеке, Рейн; Лентакер, Инэ; De Smedt, Stefaan C .; Девитт, Хелен (апрель 2019 г.). «Три десятилетия разработки вакцины на основе матричной РНК». Нано сегодня. 28: 5–6. Дои:10.1016 / j.nantod.2019.100766. ISSN  1748-0132. Получено 27 ноября 2020.
  20. ^ Берглунд, Питер; Смерду, Кристиан; Fleeton, Marina N .; Тубулекас, Лоаннис; Лильестрем, Питер (июнь 1998 г.). «Повышение иммунного ответа с помощью суицидных ДНК-вакцин». Природа Биотехнологии. 16 (6): 562–565. Дои:10.1038 / nbt0698-562. ISSN  1546-1696.
  21. ^ Чжан, Цуйлинь; Маругги, Джульетта; Шан, Ху; Ли, Цзюньвэй (2019). «Достижения в области мРНК-вакцин от инфекционных заболеваний». Границы иммунологии. 10. Дои:10.3389 / fimmu.2019.00594. ISSN  1664-3224. ЧВК  6446947. PMID  30972078.
  22. ^ Улмер, Джеффри Б.; Мейсон, Питер В .; Geall, Эндрю; Мандл, Кристиан В. (22.06.2012). «Вакцины на основе РНК». Вакцина. 30 (30): 4414–4418. Дои:10.1016 / j.vaccine.2012.04.060. ISSN  0264-410X.
  23. ^ Лундстрем, Кеннет (июнь 2014 г.). «Вакцины на основе альфавирусов». Вирусы. 6 (6): 2392–2415. Дои:10.3390 / v6062392. ЧВК  4074933. PMID  24937089.
  24. ^ Leitner, Wolfgang W .; Инь, Хан; Рестифо, Николас П.(1999-12-10). «Вакцины на основе ДНК и РНК: принципы, успехи и перспективы». Вакцина. 18 (9): 765–777. Дои:10.1016 / S0264-410X (99) 00271-6. ISSN  0264-410X.
  25. ^ а б c Гард, Дэмиен (10 января 2017 г.). «Щедро финансируемая Moderna решает проблемы безопасности, стремясь произвести революцию в медицине». Стат. В архиве из оригинала 16 ноября 2020 г.. Получено 19 мая 2020.
  26. ^ Гарад, Дэмиен (13 сентября 2016 г.). «Эго, амбиции и смятение: внутри одного из самых секретных стартапов биотехнологии». Стат. В архиве из оригинала 16 ноября 2020 г.. Получено 18 мая 2020.
  27. ^ Кузня, Роберт; Полглас, Кэти; Меццофиоре, Джанлука (1 мая 2020 г.). «В поисках вакцины США делают большую ставку на компанию с непроверенными технологиями». CNN расследует. В архиве из оригинала 16 ноября 2020 г.. Получено 1 мая 2020.
  28. ^ «Британский регулирующий орган заявляет, что он не срезал углы, чтобы одобрить вакцину Pfizer». Рейтер. 2 декабря 2020 г.. Получено 2 декабря 2020.
  29. ^ Кармайкл, Флора (15 ноября 2020 г.). «Слухи о вакцинах опровергнуты: микрочипы,« измененная ДНК »и многое другое». Новости BBC. Получено 17 ноября 2020.
  30. ^ Рахман, Грейс (30 ноября 2020 г.). «Вакцины РНК Covid-19 не изменят вашу ДНК». Полный факт. Получено 1 декабря 2020.
  31. ^ Вальехо, Джастин (18 ноября 2020 г.). "'Из чего сделана вакцина против Covid? тенденции в Google, поскольку Pfizer и Moderna ищут одобрения FDA ". Независимый. Получено 3 декабря 2020.
  32. ^ Нейлсон, Сьюзи; Данн, Эндрю; Бендикс, Ария (26 ноября 2020 г.). «Новаторская вакцина от коронавируса Moderna была разработана всего за 2 дня». Business Insider. Получено 28 ноября 2020.
  33. ^ а б c d Квон, Диана (25 ноября 2020 г.). "Обещание вакцин мРНК". Ученый. Получено 27 ноября 2020.
  34. ^ а б Яффе-Хоффман, Мааян (1 декабря 2020 г.). «Руководитель исследования Hadassah поднимает вопросы о безопасности мРНК-вакцины». The Jerusalem Post. Получено 1 декабря 2020.
  35. ^ Доши, Питер (26 ноября 2020 г.). «Вакцины Pfizer and Moderna с« эффективностью 95% »- давайте будем осторожны и сначала посмотрим полные данные». Британский медицинский журнал. Получено 3 декабря 2020.
  36. ^ Бентейн, Дафне; Хейрман, Карло; Bonehill, Aude; Тилеманс, Крис; Брекпот, Карин (2014-09-08). «Вакцины на основе дендритных клеток на основе мРНК». Экспертный обзор вакцин. 14 (2): 161–176. Дои:10.1586/14760584.2014.957684. ISSN  1476-0584. PMID  25196947.
  37. ^ Wolff, J .; Malone, R .; Уильямс, П; Чонг, Вт; Acsadi, G; Яни, А; Фельгнер, П. (1990-03-23). «Прямой перенос гена в мышцу мыши in vivo». Наука. 247 (4949): 1465–1468. Bibcode:1990Sci ... 247.1465W. Дои:10.1126 / science.1690918. ISSN  0036-8075. PMID  1690918.
  38. ^ Probst, J .; Weide, B .; Scheel, B .; Pichler, B.J .; Hoerr, I .; Rammensee, H.-G .; Пасколо, С. (август 2007 г.). «Спонтанное клеточное поглощение экзогенной информационной РНК in vivo является специфичным для нуклеиновых кислот, насыщается и зависит от ионов». Генная терапия. 14 (15): 1175–1180. Дои:10.1038 / sj.gt.3302964. PMID  17476302.
  39. ^ Лоренц, Кристина; Фотин-Млечек, Мариола; Рот, Гюнтер; Беккер, Кристина; Дам, Тхань Чау; Verdurmen, Wouter P. R .; Брок, Роланд; Пробст, Йохен; Шлейк, Томас (июль 2011 г.). «Экспрессия белка из экзогенной мРНК: поглощение рецептор-опосредованным эндоцитозом и перенос через лизосомный путь». РНК Биология. 8 (4): 627–636. Дои:10.4161 / rna.8.4.15394. ISSN  1547-6286. PMID  21654214.
  40. ^ Чжоу и Берглунд (1994). «Самовоспроизводящаяся РНК вируса леса Семлики в качестве рекомбинантной вакцины». Вакцина. 12 (16): 1510–1514. Дои:10.1016 / 0264-410х (94) 90074-4. PMID  7879415.
  41. ^ Берглунд, Смерду, Флитон, Тубулекас, Лильестрем (1998). «Повышение иммунного ответа с помощью суицидных ДНК-вакцин». Природа Биотехнологии. 16 (6): 562–565. Дои:10.1038 / nbt0698-562. PMID  9624688.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  42. ^ Kreiter, S .; Selmi, A .; Diken, M .; Koslowski, M .; Britten, C.M .; Huber, C .; Tureci, O .; Сахин, У. (02.11.2010). «Интранодальная вакцинация« голой »антиген-кодирующей РНК вызывает мощный профилактический и терапевтический противоопухолевый иммунитет». Исследования рака. 70 (22): 9031–9040. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-10-0699. ISSN  0008-5472. PMID  21045153.
  43. ^ Райхмут, Андреас М; Оберли, Маттиас А; Якленец, Ана; Лангер, Роберт; Бланкштейн, Даниэль (май 2016 г.). «Доставка мРНК вакцины с использованием липидных наночастиц». Терапевтическая доставка. 7 (5): 319–334. Дои:10.4155 / tde-2016-0006. ISSN  2041-5990. ЧВК  5439223. PMID  27075952.
  44. ^ Пауновская, Калина; Sago, Cory D .; Монако, Кристофер М .; Хадсон, Уильям Х .; Кастро, Мариелена Гамбоа; Rudoltz, Tobi G .; Калатор, Суджай; Vanover, Daryll A .; Сантанджело, Филип Дж .; Ахмед, Рафи; Брыксин, Антон В. (2018-03-14). «Прямое сравнение доставки нуклеиновых кислот in vitro и in vivo с помощью сотен наночастиц показывает слабую корреляцию». Нано буквы. 18 (3): 2148–2157. Bibcode:2018НаноЛ..18.2148П. Дои:10.1021 / acs.nanolett.8b00432. ISSN  1530-6984. ЧВК  6054134. PMID  29489381.
  45. ^ Лундстрем, Кеннет (01.03.2019). «РНК-вирусы как инструменты в генной терапии и разработке вакцин». Гены. 10 (3): 189. Дои:10.3390 / гены10030189. ISSN  2073-4425. ЧВК  6471356. PMID  30832256.
  46. ^ Хуанг, Тиффани Т .; Параб, Шраддха; Бернетт, Райан; Диаго, Оскар; Остертаг, Дерек; Hofman, Florence M .; Эспиноза, Фернандо Лопес; Мартин, Брайан; Ибаньес, Карлос Э .; Касахара, Нориюки; Грубер, Гарри Э. (февраль 2015 г.). «Внутривенное введение ретровирусного реплицирующего вектора, Toca 511, демонстрирует терапевтическую эффективность на модели ортотопической иммунокомпетентной глиомы мыши». Генная терапия человека. 26 (2): 82–93. Дои:10.1089 / hum.2014.100. ISSN  1043-0342. ЧВК  4326030. PMID  25419577.
  47. ^ Шульц-Черри, Стейси; Дайбинг, Джоди К .; Дэвис, Нэнси Л .; Уильямсон, Чад; Суарес, Дэвид Л .; Джонстон, Роберт; Пердью, Майкл Л. (декабрь 2000 г.). «Гемагглютинин вируса гриппа (A / HK / 156/97), экспрессируемый системой репликонов Alphavirus, защищает цыплят от летального заражения вирусами H5N1 гонконгского происхождения». Вирусология. 278 (1): 55–59. Дои:10.1006 / viro.2000.0635. ISSN  0042-6822. PMID  11112481.
  48. ^ Geisbert, Thomas W .; Фельдманн, Хайнц (ноябрь 2011 г.). «Вакцины на основе рекомбинантного вируса везикулярного стоматита против инфекций, вызванных вирусом Эбола и Марбург». Журнал инфекционных болезней. 204 (Suppl_3): S1075 – S1081. Дои:10.1093 / infdis / jir349. ISSN  0022-1899. ЧВК  3218670. PMID  21987744.
  49. ^ Сервик, Келли (27 декабря 2018 г.). «Может ли биотехнологическая компания стоимостью в несколько миллиардов долларов доказать, что ее препараты с РНК безопасны при редких заболеваниях?». Наука (журнал). Дои:10.1126 / science.aar8088. Получено 19 ноября 2020.
  50. ^ Вадман, Меридит (27 ноября 2020 г.). «Общественность должна подготовиться к побочным эффектам вакцины». Наука. 370 (6520): 1022. Дои:10.1126 / science.370.6520.1022. Получено 27 ноября 2020.
  51. ^ «Почему вакцину Pfizer против COVID-19 нужно хранить холоднее, чем в Антарктиде?». NPR.org. Получено 18 ноября 2020.
  52. ^ «Почему вакцину Pfizer против COVID-19 нужно хранить холоднее, чем в Антарктиде?». NPR.org.
  53. ^ «Moderna объявляет об увеличении срока годности своей вакцины-кандидата от COVID-19 при пониженных температурах». NPR.org.
  54. ^ Карико, Каталин; Бакштейн, Майкл; Ни, Хоупин; Вайсман, Дрю (август 2005 г.). «Подавление распознавания РНК толл-подобными рецепторами: влияние модификации нуклеозидов и эволюционного происхождения РНК». Иммунитет. 23 (2): 165–175. Дои:10.1016 / j.immuni.2005.06.008. ISSN  1074-7613. PMID  16111635.
  55. ^ Карико, Каталин; Мурамацу, Хироми; Людвиг, Янош; Вайсман, Дрю (2011-09-02). «Создание оптимальной мРНК для терапии: очистка с помощью ВЭЖХ устраняет активацию иммунной системы и улучшает трансляцию нуклеозид-модифицированной мРНК, кодирующей белок». Исследования нуклеиновых кислот. 39 (21): e142. Дои:10.1093 / nar / gkr695. ISSN  1362-4962. ЧВК  3241667. PMID  21890902.
  56. ^ Парди, Норберт; Вайсман, Дрю (2016-12-17), «Вакцины с мРНК, модифицированные нуклеозидами для инфекционных заболеваний», РНК-вакцины, Springer Нью-Йорк, 1499, стр. 109–121, Дои:10.1007/978-1-4939-6481-9_6, ISBN  978-1-4939-6479-6, PMID  27987145
  57. ^ Шлейк, Томас; Фесс, Андреас; Фотин-Млечек, Мариола; Каллен, Карл-Йозеф (ноябрь 2012 г.). «Разработка мРНК-вакцинных технологий». РНК Биология. 9 (11): 1319–1330. Дои:10.4161 / rna.22269. ISSN  1547-6286. ЧВК  3597572. PMID  23064118.
  58. ^ Берглунд, Питер (июнь 1998 г.). «Повышение иммунного ответа с помощью суицидных ДНК-вакцин». Природа Биотехнологии. 16 (6): 562–5. Дои:10.1038 / nbt0698-562. PMID  9624688.
  59. ^ Vogel, Annette B .; Ламберт, Лаура; Киннер, Екатерина; Буссе, Дэвид; Эрбар, Стефани; Reuter, Kerstin C .; Вик, Лена; Перкович, Марио; Байссерт, Тим; Хаас, Генрих; Рис, Стивен Т. (февраль 2018 г.). «Самоусиливающиеся РНК-вакцины обеспечивают защиту от гриппа, эквивалентную мРНК-вакцинам, но в гораздо более низких дозах». Молекулярная терапия. 26 (2): 446–455. Дои:10.1016 / j.ymthe.2017.11.017. ISSN  1525-0016. ЧВК  5835025. PMID  29275847.

внешняя ссылка