Гонадотропин-рилизинг-гормон - Gonadotropin-releasing hormone

GNRH1
GNRH1 structure.png
Идентификаторы
ПсевдонимыGNRH1, GNRH, GRH, HH12, LHRH, LNRH, гонадотропин-высвобождающий гормон 1, гонадотропин-высвобождающий гормон
Внешние идентификаторыOMIM: 152760 MGI: 95789 ГомолоГен: 641 Генные карты: GNRH1
Расположение гена (человек)
Хромосома 8 (человек)
Chr.Хромосома 8 (человек)[1]
Хромосома 8 (человек)
Геномное расположение GNRH1
Геномное расположение GNRH1
Группа8p21.2Начните25,419,258 бп[1]
Конец25,424,654 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE GNRH1 207987 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_001083111
NM_000825

NM_008145

RefSeq (белок)

NP_000816
NP_001076580

NP_032171

Расположение (UCSC)Chr 8: 25,42 - 25,42 МбChr 14: 67,75 - 67,75 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) это высвобождающий гормон отвечает за выпуск фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (LH) из передний гипофиз. ГнРГ - это тропический пептидный гормон синтезированы и выпущены из ГнРГ нейроны в пределах гипоталамус. Пептид принадлежит к семейство гонадотропин-рилизинг-гормонов. Это первый шаг в гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось.

Структура

Личность[5] ГнРГ была выяснена в 1977 г. Нобелевские лауреаты Роджер Гиймен и Эндрю В. Шалли:[6]

pyroGlu -His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

Стандартно для пептид как показано, последовательность дана от аминоконца до карбоксильного конца; также стандартным является отсутствие обозначения хиральности при условии, что все аминокислоты находятся в своей L-форме. Аббревиатуры являются стандартными сокращениями для соответствующих протеиногенные аминокислоты, кроме pyroGlu, что относится к пироглутаминовая кислота, производное глутаминовой кислоты. В NH2 на карбоксильном конце указывает, что вместо того, чтобы оканчиваться как свободный карбоксилат, он оканчивается как карбоксамид.

Синтез

В ген, GNRH1, поскольку предшественник ГнРГ находится на хромосома 8. У млекопитающих конечный линейный декапептид синтезируется из 89-аминокислота препрогормон в преоптическом переднем гипоталамусе. Это цель различных регуляторные механизмы оси гипоталамус-гипофиз-гонад, например, подавляется повышенным эстроген уровни в теле.

Функция

ГнРГ секретируется в гипофизарный портальный кровоток в срединное возвышение.[7] Портальная кровь переносит ГнРГ в гипофиз, который содержит гонадотроп клетки, где гонадолиберин активирует собственное рецептор, рецептор гонадотропин-рилизинг гормона (GnRHR), семимембранный рецептор, связанный с G-белком, который стимулирует бета-изоформу Фосфоинозитид фосфолипаза C, который продолжает мобилизовать кальций и протеинкиназа C. Это приводит к активации белков, участвующих в синтезе и секреции гонадотропинов ЛГ и ФСГ. ГнРГ разлагается протеолиз в течение нескольких минут.

Активность ГнРГ очень низкая во время детство, и активируется в половое созревание или юность. В репродуктивном возрасте активность пульса имеет решающее значение для успешной репродуктивной функции, поскольку она контролируется петлями обратной связи. Однако после установления беременности активность ГнРГ не требуется. Пульсирующая активность может быть нарушена гипоталамо-гипофизарным заболеванием, либо дисфункцией (т. Е. гипоталамическое подавление ) или органических поражений (травма, опухоль). Повышенный пролактин уровни снижают активность GnRH. Напротив, гиперинсулинемия увеличивает пульсовую активность, приводя к беспорядочной активности ЛГ и ФСГ, как показано на синдром поликистоза яичников (СПКЯ). Образование гонадолиберина врожденно отсутствует у Синдром Каллмана.

Контроль ФСГ и ЛГ

В гипофизе GnRH стимулирует синтез и секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (LH).[8] Эти процессы контролируются размером и частотой импульсов гонадолиберин, а также обратной связью от андрогены и эстрогены. Низкочастотные импульсы ГнРГ необходимы для высвобождения ФСГ, тогда как высокочастотные импульсы ГнРГ стимулируют импульсы ЛГ однозначно.[9]

Есть различия в секреции гонадолиберина у женщин и мужчин. У мужчин GnRH секретируется импульсами с постоянной частотой; однако у женщин частота пульса меняется во время менструального цикла, и непосредственно перед овуляцией наблюдается значительный всплеск ГнРГ.[10]

Секреция гонадолиберина пульсирующий у всех позвоночных,[11] и необходим для правильной репродуктивной функции. Таким образом, один гормон, GnRH1, контролирует сложный процесс фолликулярный рост овуляция, и желтое тело содержание у женщин, и сперматогенез в мужском.

Нейрогормон

ГнРГ считается нейрогормон, а гормон производится в конкретном нервная клетка и выпущен на своем нервный терминал. Ключевой областью производства GnRH является преоптическая область гипоталамуса, который содержит большинство нейронов, секретирующих GnRH. ГнРГ нейроны берут начало в носу и мигрируют в мозг, где они разбросаны по медиальной перегородке и гипоталамусу и связаны очень длинными> 1 миллиметра длиной дендриты. Эти пакеты объединяются, поэтому они получают общие синаптический input, процесс, который позволяет им синхронизировать высвобождение GnRH.[7]

В ГнРГ нейроны регулируются множеством различных афферентных нейронов с использованием нескольких разных передатчиков (включая норэпинефрин, ГАМК, глутамат ). Например, дофамин по-видимому, стимулирует высвобождение ЛГ (через ГнРГ) у самок, подвергнутых воздействию эстрогена и прогестерона; дофамин может подавлять высвобождение ЛГ у женщин с удаленными яичниками.[8] Кисспептин по-видимому, является важным регулятором высвобождения гонадолиберина.[12] Высвобождение гонадолиберина также может регулироваться эстроген. Сообщается, что есть нейроны, продуцирующие кисспептин которые также выражают рецептор эстрогена альфа.[13]

Другие органы

ГнРГ обнаружен в органах за пределами гипоталамуса и гипофиза, и его роль в других жизненных процессах плохо изучена. Например, вероятно, что GnRH1 играет роль в плацента и в гонады. Рецепторы GnRH и GnRH также обнаруживаются при раке груди, яичников, простаты и эндометрия.[14]

Эффекты поведения

Производство / высвобождение гонадолиберина - один из немногих подтвержденных примеров поведения, влияющего на гормоны, а не наоборот.[нужна цитата ] Цихлида Рыбы, которые становятся социально доминирующими, в свою очередь, испытывают повышенную регуляцию секреции GnRH, тогда как рыбы-цихлиды, которые являются социально подчиненными, имеют пониженную регуляцию секреции GnRH.[15] Помимо секреции, социальная среда, а также их поведение влияют на размер ГнРГ нейроны. В частности, у более территориальных самцов больше ГнРГ нейроны чем мужчины, которые менее территориальны. Различия также наблюдаются у самок, у насиживающих самок меньше ГнРГ нейроны чем нерестовые или контрольные самки.[16] Эти примеры предполагают, что GnRH является социально регулируемым гормоном.

Медицинское использование

Природный ГнРГ ранее назначали как гонадорелин гидрохлорид (Фактрел)[17] и тетрагидрат диацетата гонадорелина (цисторелин)[18] для лечения болезней человека. Модификации декапептид структура GnRH для увеличения периода полураспада привели к GnRH1 аналог лекарства, которые либо стимулируют (Агонисты GnRH1 ) или подавить (Антагонисты ГнРГ ) гонадотропины. Эти синтетические аналоги заменили природный гормон в клинической практике.

Его аналог лейпрорелин используется для непрерывной инфузии, для лечения рак молочной железы, эндометриоз, рак простаты и после исследований, проведенных в 1980-х годах исследователями, в том числе доктором Дж. Флоренс Комит Йельского университета его использовали для лечения преждевременное половое созревание.[19][20]

Доступен Кокрановский обзор, в котором выясняется, могут ли аналоги ГнРГ, назначенные до или вместе с химиотерапией, предотвратить повреждение яичников у женщин, вызванное химиотерапией.[21] Агонисты ГнРГ, по-видимому, эффективны для защиты яичников во время химиотерапии, с точки зрения восстановления или поддержания менструации, преждевременной недостаточности яичников и овуляции.

Сексуальное поведение животных

Активность гонадолиберина влияет на различные формы сексуального поведения. Повышенный уровень гонадолиберина способствует сексуальным проявлениям и поведению у женщин. Инъекции ГнРГ усиливают склонность к совокуплению (вид демонстрации ухаживания) у белые коронованные воробьи.[22] В млекопитающие, Инъекции гонадолиберина способствуют сексуальному поведению самок, как показано на рисунке. мускусная землеройка S (Suncus murinus ) уменьшенная задержка в отображении наличия крупа и виляния хвостом в сторону самцов.[23]

Повышение уровня гонадолиберина вызывает у мужчин тестостерон способность выше естественного уровня тестостерона у мужчин. Инъекции ГнРГ самцам птиц сразу после агрессивного территориального столкновения приводят к более высокому уровню тестостерона, чем обычно наблюдается во время агрессивного территориального столкновения.[24]

Нарушение системы гонадолиберин оказывает неблагоприятное воздействие на репродуктивная физиология и материнский поведение. По сравнению с самками мышей с нормальной системой ГнРГ, самки мышей с 30% снижением ГнРГ нейроны плохо ухаживают за своим потомством. Эти мыши с большей вероятностью оставят своих щенков разбросанными, а не сгруппированными вместе, и им потребуется значительно больше времени, чтобы получить своих детенышей.[25]

Ветеринарное использование

Натуральный гормон также используется в ветеринарии для лечения кистозных заболеваний крупного рогатого скота. заболевание яичников. Синтетический аналог Deslorelin используется в ветеринарном репродуктивном контроле посредством имплантата с замедленным высвобождением.

Другие имена

Как и многие гормоны, ГнРГ назывался различными именами в медицинской литературе на протяжении десятилетий с тех пор, как впервые было высказано предположение о его существовании. Вот они:

  • Гонадотропин-рилизинг-фактор (GnRF, GRF); Гонадотропин-рилизинг-гормон (GnRH, GRH)
  • Фактор высвобождения фолликулостимулирующего гормона (FRF, FSH-RF); Фолликулостимулирующий гормон-рилизинг-гормон (FRH, FSH-RH)
  • Фактор высвобождения лютеинизирующего гормона (LRF, LHRF); Релизинг-гормон лютеинизирующего гормона (LRH, LHRH)
  • Фолликулостимулирующий гормон и фактор-рилизинг лютеинизирующего гормона (ФСГ / ЛГ-РФ); Фолликулостимулирующий гормон и рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ФСГ / ЛГ-RH)
  • Лютеинизирующий гормон и рилизинг-фактор фолликулостимулирующего гормона (ЛГ / ФСГ-РФ); Лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон-рилизинг-гормон (ЛГ / ФСГ-RH)
  • Гонадорелин (ГОСТИНИЦА для лекарственной формы)
  • Гонадолиберин

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000147437 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000015812 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Кочман К (2012). «Эволюция структуры гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и его рецептора». Журнал наук о животных и кормах. 21 (1): 6. Дои:10.22358 / jafs / 66031/2012.
  6. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1977 г.". www.nobelprize.org. Nobel Media AB 2014. Получено 24 июн 2016.
  7. ^ а б Кэмпбелл Р. Э., Гайдамака Г., Хан С. К., Хербисон А. Э. (июнь 2009 г.). «Дендро-дендритное связывание и общие синапсы между нейронами гонадотропин-рилизинг-гормона». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (26): 10835–40. Дои:10.1073 / pnas.0903463106. ЧВК  2705602. PMID  19541658.
  8. ^ а б Браун Р.М. (1994). Введение в нейроэндокринологию. Кембридж, Великобритания: Издательство Кембриджского университета. ISBN  978-0-521-42665-7.
  9. ^ Джейс ФК, Бритт Дж. Х., Эсбеншад К. Л. (апрель 1997 г.). «Роль частоты пульса гонадотропин-рилизинг гормона в дифференциальной регуляции гонадотропинов у свиней» (PDF). Биология размножения. 56 (4): 1012–9. Дои:10.1095 / биолрепрод56.4.1012. PMID  9096885. Архивировано из оригинал (PDF) на 2015-09-23.
  10. ^ Элерс К., Халворсон Л. (2013). «Гормон, высвобождающий гонадотропин (GnRH) и рецептор GnRH (GnRHR)». Глобальная библиотека женской медицины. Дои:10.3843 / GLOWM.10285. Получено 5 ноября 2014.
  11. ^ Цуцуми Р., Вебстер, штат Нью-Джерси (17 июля 2009 г.). «Пульсация ГнРГ, реакция гипофиза и репродуктивная дисфункция». Эндокринный журнал. 56 (6): 729–37. Дои:10.1507 / endocrj.K09E-185. ЧВК  4307809. PMID  19609045.
  12. ^ Дунган Х.М., Клифтон Д.К., Штайнер Р.А. (март 2006 г.). «Мини-обзор: нейроны кисспептина как центральные процессоры в регуляции секреции гонадотропин-рилизинг-гормона». Эндокринология. 147 (3): 1154–8. Дои:10.1210 / en.2005-1282. PMID  16373418.
  13. ^ Franceschini I, Lomet D, Cateau M, Delsol G, Tillet Y, Caraty A (июль 2006 г.). «Кисспептин иммунореактивные клетки преоптической области овцы и дугообразного ядра коэкспрессируют рецептор эстрогена альфа». Письма о неврологии. 401 (3): 225–30. Дои:10.1016 / j.neulet.2006.03.039. PMID  16621281. S2CID  37619383.
  14. ^ Шаллы А.В. (1999). «Аналоги рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона: их влияние на контроль туморогенеза». Пептиды. 20 (10): 1247–62. Дои:10.1016 / S0196-9781 (99) 00130-8. PMID  10573298. S2CID  37855824.
  15. ^ Чи С.С., Эспиноза В.А., Иванюк А.Н., Пакан Дж.М., Гутьеррес-Ибаньес К., Уайли Д.Р., Херд П.Л. (январь 2013 г.). «Социальный статус, состояние размножения и размер сомы ГнРГ у осужденных цихлид (Cryptoheros nigrofasciatus)». Поведенческие исследования мозга. 237: 318–24. Дои:10.1016 / j.bbr.2012.09.023. PMID  23000535. S2CID  9918871.
  16. ^ Уайт С.А., Нгуен Т., Фернальд Р.Д. (сентябрь 2002 г.). «Социальная регуляция гонадотропин-рилизинг-гормона» (PDF). Журнал экспериментальной биологии. 205 (Pt 17): 2567–81. PMID  12151363.
  17. ^ Drugs.com Фактрел: Информация о лекарствах для потребителей
  18. ^ Drugs.com Цисторелин: Информация о профессиональных лекарствах FDA
  19. ^ Comite F, Катлер GB, Rivier J, Vale WW, Loriaux DL, Crowley WF (декабрь 1981 г.). «Кратковременное лечение идиопатического преждевременного полового созревания аналогом пролонгированного действия рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона. Предварительный отчет». Медицинский журнал Новой Англии. 305 (26): 1546–50. Дои:10.1056 / NEJM198112243052602. PMID  6458765.
  20. ^ Sonis WA, Comite F, Pescovitz OH, Hench K, Rahn CW, Cutler GB, Loriaux DL, Klein RP (сентябрь 1986 г.). «Биоповеденческие аспекты преждевременного полового созревания». Журнал Американской академии детской психиатрии. 25 (5): 674–9. Дои:10.1016 / S0002-7138 (09) 60293-4. PMID  3760417.
  21. ^ Чен Х, Сяо Л., Ли Дж., Цуй Л., Хуан В. (март 2019 г.). «Адъювантные аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона для профилактики преждевременной недостаточности яичников, вызванной химиотерапией, у женщин в пременопаузе». Кокрановская база данных систематических обзоров. 3: CD008018. Дои:10.1002 / 14651858.cd008018.pub3. ЧВК  6397718. PMID  30827035.
  22. ^ Мани Д.Л., Ричардсон Р.Д., Вингфилд Дж.С. (август 1997 г.). «Центральное введение куриного гонадотропин-рилизинг-гормона-II усиливает ухаживающее поведение самки воробья». Гормоны и поведение. 32 (1): 11–8. Дои:10.1006 / hbeh.1997.1399. PMID  9344687. S2CID  31523984.
  23. ^ Шимл П.А., Рисман Э.Ф. (май 2000 г.). «Влияние гонадотропин-рилизинг-гормонов, кортикотропин-рилизинг-гормонов и вазопрессина на женское сексуальное поведение». Гормоны и поведение. 37 (3): 212–20. Дои:10.1006 / hbeh.2000.1575. PMID  10868484. S2CID  133262.
  24. ^ ДеВрис М.С., Винтерс С.П., Явор Дж. М. (июнь 2012 г.). «Повышение уровня тестостерона и ответ на вызов гонадотропин-рилизинг-гормона у мужчин северных кардиналов (Cardinalis cardinalis) после агрессивного поведения». Гормоны и поведение. 62 (1): 99–105. Дои:10.1016 / j.yhbeh.2012.05.008. PMID  22613708. S2CID  5551538.
  25. ^ Брукс Л.Р., Ле CD, Чанг В.С., Цай П.С. (2012). «Материнское поведение трансгенных мышей с пониженной функцией рецептора фактора роста фибробластов в нейронах гонадотропин-рилизинг-гормона». Поведенческие и мозговые функции. 8: 47. Дои:10.1186/1744-9081-8-47. ЧВК  3503805. PMID  22950531.

дальнейшее чтение

внешние ссылки

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt: P01148 (Прогонадолиберин-1) в PDBe-KB.