Ренин - Renin

О местах в Иране см. Ренин, Иран.
Не путать с реннин, активный фермент в сычужный фермент.
REN
PDB 2ren EBI.jpg
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыREN, HNFJ2, ренин
Внешние идентификаторыOMIM: 179820 MGI: 97898 ГомолоГен: 20151 Генные карты: REN
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человек)[1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение REN
Геномное расположение REN
Группа1q32.1Начинать204,154,819 бп[1]
Конец204,190,324 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5972

19701

Ансамбль

ENSG00000143839

ENSMUSG00000070645

UniProt

P00797

P06281

RefSeq (мРНК)

NM_000537

NM_031192

RefSeq (белок)

NP_000528

NP_112469

Расположение (UCSC)Chr 1: 204.15 - 204.19 Мбн / д
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
ренин
Идентификаторы
Номер ЕС3.4.23.15
Количество CAS9015-94-5
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

Ренин (этимология и произношение ), также известный как ангиотензиногеназа, является аспарагиновая протеаза белок и фермент секретно почки который участвует в ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), также известная как ось ренин-ангиотензин-альдостерон, которая определяет объем внеклеточной жидкости (плазма крови, лимфа и тканевая жидкость ) и артериальной вазоконстрикция. Таким образом, он регулирует среднюю артериальную артериальное давление.

Ренин также можно назвать гормон, поскольку он имеет рецептор, рецептор (про) ренина, также известный как рецептор ренина и рецептор проренина (см. также ниже),[4] а также ферментативная активность, с которой он гидролизует ангиотензиноген к ангиотензин I.

Биохимия и физиология

Структура

Первичная структура предшественника ренина состоит из 406 аминокислот с пре- и просегментами, несущими 20 и 46 аминокислот, соответственно. Зрелый ренин содержит 340 аминокислоты и имеет массу 37 кДа.[5]

Секреция

Фермент ренин секретируется перицитами (настенными клетками) (1) в непосредственной близости от афферентные артериолы и аналогичные микрососуды почек из специализированных клеток юкстагломерулярный аппарат - юкстагломерулярные клетки, в ответ на три стимула:

  1. Снижение артериального давления (которое может быть связано с уменьшением объема крови), обнаруженное с помощью барорецепторы (чувствительные к давлению клетки). Это самая прямая причинная связь между артериальным давлением и секрецией ренина (два других метода действуют более длинными путями).
  2. Уменьшение натрий нагрузка доставляется в дистальный каналец. Эта нагрузка измеряется плотное пятно из юкстагломерулярный аппарат.
  3. Симпатическая нервная система активность, которая также контролирует кровяное давление, действуя через β1 адренорецепторы.

Ренин человека секретируется по крайней мере двумя клеточными путями: конститутивным путем секреции предшественника. проренин и регулируемый путь секреции зрелого ренина.[6]

Ренин-ангиотензиновая система

Основная статья: Ренин-ангиотензиновая система
В ренин-ангиотензиновая система, показывая роль ренина в основе.[7]

Фермент ренин циркулирует в кровотоке и гидролизует (ломается) ангиотензиноген секретируется из печени в пептид ангиотензин I.

Ангиотензин I далее расщепляется в легких эндотелиально связанным ангиотензин-превращающий фермент (ACE) в ангиотензин II, наиболее вазоактивный пептид.[8][9] Ангиотензин II является сильным сужением всех кровеносных сосудов. Он действует на гладкую мускулатуру и, следовательно, увеличивает сопротивление, оказываемое этими артериями сердцу. Сердце, пытаясь преодолеть это увеличение своей «нагрузки», работает более энергично, вызывая повышение артериального давления. Ангиотензин II также действует на надпочечники и высвобождает альдостерон, который стимулирует эпителиальные клетки в дистальных канальцах и собирающих протоках почек, чтобы увеличить реабсорбцию натрия, обмениваясь с калием для поддержания электрохимической нейтральности, и водой, что приводит к увеличению объема крови и повышению кровяного давления. РАС также воздействует на ЦНС, увеличивая потребление воды, стимулируя жажда, а также сохранение объема крови за счет уменьшения потери мочи за счет секреции вазопрессин от заднего гипофиз железа.

Нормальная концентрация ренина у взрослого человека плазма составляет 1,98–24,6 нг / л в вертикальном положении.[10]

Функция

Ренин активирует ренин-ангиотензиновая система раскалывая ангиотензиноген, произведенный печень, чтобы уступить ангиотензин I, который в дальнейшем преобразуется в ангиотензин II к ТУЗ, ангиотензин-превращающий фермент, главным образом, в капиллярах легких. Затем ангиотензин II сжимает кровеносный сосуд, увеличивает секрецию ADH и альдостерон, и стимулирует гипоталамус чтобы активировать рефлекс жажды, каждый из которых приводит к увеличению артериальное давление. Следовательно, основная функция ренина - в конечном итоге вызвать повышение артериального давления, что приведет к восстановлению перфузионного давления в почках.

Ренин секретируется юкстагломерулярными клетками почек, которые воспринимают изменения перфузионного давления почек через рецепторы растяжения в стенках сосудов. Юкстагломерулярные клетки также стимулируются высвобождением ренина за счет передачи сигналов от плотное пятно. Плотное пятно ощущает изменения в доставке натрия к дистальный каналец, и реагирует на падение канальцевой нагрузки натрия, стимулируя высвобождение ренина в юкстагломерулярных клетках. Вместе плотное пятно и юкстагломерулярные клетки составляют юкстагломерулярный комплекс.

Секреция ренина также стимулируется симпатической нервной стимуляцией, в основном через β1 адренорецептор активация.[11]

(Про) рецептор ренина, с которым связываются ренин и проренин, кодируется геном ATP6ap2, АТФаза H (+) - транспортирующая лизосомальный дополнительный белок 2, что приводит к четырехкратному увеличению превращения ангиотензиногена в ангиотензин I по сравнению с растворимым ренином, а также негидролитической активации проренина через конформационное изменение проренина, которое вызывает каталитический сайт субстрата ангиотензиногена. Кроме того, связывание ренина и проренина приводит к фосфорилирование остатков серина и тирозина ATP6AP2.[12]

Уровень мРНК ренина, по-видимому, модулируется связыванием HADHB, HuR и CP1 к регулирующий регион в 3 'UTR.[13]

Генетика

В ген для ренина, REN, охватывает 12 т.п.н. ДНК и содержит 8 интронов.[14] Он производит несколько мРНК которые кодируют разные REN изоформы.

Мутации в REN ген может передаваться по наследству и является причиной редкого наследственного заболевания почек, которое до сих пор обнаружено только в 2 семьях. Это заболевание аутосомно-доминантный, что означает, что вероятность наследования составляет 50% и является медленно прогрессирующим хроническим заболеванием почек, которое приводит к необходимости диализ или же трансплантация почки. Многие - но не все - пациенты и семьи с этим заболеванием в относительно раннем возрасте страдают повышенным содержанием калия в сыворотке крови и необъяснимой анемией. Пациенты с мутацией в этом гене могут иметь переменную скорость потери функции почек: некоторые люди идут на диализ в возрасте 40 лет, в то время как другие могут не идти на диализ до 70 лет. Это редкое наследственное заболевание почек, которое встречается менее чем у 1% людей с заболеванием почек.[15]

Модельные организмы

Модельные организмы были использованы при изучении функции REN. А нокаутирующая мышь линия, называемая Ren1Ren-1c Enhancer KO был создан.[21] Самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг для определения последствий удаления.[19][22] Было проведено 24 испытания на мутант мышей и двух значительных отклонений не наблюдалось. Гомозиготные мутантные животные имели пониженную частоту сердечных сокращений и повышенную восприимчивость к бактериальная инфекция.[19] Более подробный анализ этой линии показал плазменный креатинин также был увеличен, а у мужчин было более низкое среднее артериальное давление чем контролирует.[21]

Клинические применения

Основная статья: Ингибитор ренина

Чрезмерно активная система ренин-ангиотензия приводит к сужению сосудов и сохранению натрий и вода. Эти эффекты приводят к гипертония. Следовательно, ингибиторы ренина можно использовать для лечения гипертонии.[23][24] Это измеряется активность ренина плазмы (PRA).

В современной медицинской практике гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (и, как следствие, артериальная гипертензия) чаще снижается с использованием либо ингибиторов АПФ (таких как рамиприл и периндоприл), либо блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА, таких как лозартан, ирбесартан или кандесартан). чем прямой пероральный ингибитор ренина. Ингибиторы АПФ или БРА также являются частью стандартного лечения после сердечного приступа.

В дифференциальная диагностика из рак почки у молодого пациента с артериальной гипертензией включает юкстагломерулярно-клеточная опухоль (ренинома ), Опухоль Вильмса, и карцинома почек, все из которых могут производить ренин.[25]

Измерение

Дальнейшая информация: Активность ренина в плазме

Ренин обычно измеряется как активность ренина плазмы (PRA). PRA измеряется специально в случае определенных заболеваний, которые проявляются гипертония или же гипотония. PRA также повышается в некоторых опухолях.[26] Измерение PRA можно сравнить с измерением плазмы. альдостерон концентрация (PAC) как Соотношение PAC / PRA.

Открытие и наименование

Название ренин = Ren + -в, "почка " + "сложный ". Наиболее распространенное произношение в английском языке - /ˈряпɪп/ (длинный е); /ˈрɛпɪп/ (короткая е) также распространено, но с использованием /ˈряпɪп/ позволяет зарезервировать /ˈрɛпɪп/ за реннин. Ренин был открыт, охарактеризован и назван в 1898 г. Роберт Тигерстедт, Профессор Физиология, и его ученик Пер Бергман в Каролинский институт в Стокгольм.[27][28]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000143839 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ Нгуен Джи (март 2011 г.). «Ренин, (про) ренин и рецептор: обновленная информация». Clin Sci (Лондон). 120 (5): 169–178. Дои:10.1042 / CS20100432. PMID  21087212.
  5. ^ Имаи Т., Миядзаки Х., Хиросе С., Хори Х., Хаяши Т., Кагеяма Р., Окубо Х., Наканиши С., Мураками К. (декабрь 1983 г.). «Клонирование и анализ последовательности кДНК предшественника ренина человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 80 (24): 7405–9. Bibcode:1983PNAS ... 80.7405I. Дои:10.1073 / pnas.80.24.7405. ЧВК  389959. PMID  6324167.
  6. ^ Пратт Р.Э., Флинн Дж. А., Хобарт П. М., Пол М., Дзау В. Дж. (Март 1988 г.). «Различные секреторные пути ренина из клеток мыши, трансфицированных геном ренина человека». Журнал биологической химии. 263 (7): 3137–41. PMID  2893797.
  7. ^ Boulpaep EL, Boron WF (2005). «Интеграция солевого и водного баланса; надпочечники». Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход. Сент-Луис, Миссури: Эльзевьер Сондерс. С. 866–867, 1059. ISBN  978-1-4160-2328-9.
  8. ^ Фудзино Т., Накагава Н., Юки К., Хара А., Ямада Т., Такаяма К., Курияма С., Хосоки Ю., Такахата О, Танигути Т., Фукудзава Дж., Хасебе Н., Кикучи К., Нарумия С., Ушикуби Ф. (сентябрь 2004 г.). «Сниженная восприимчивость к реноваскулярной гипертензии у мышей, лишенных IP рецептора простагландина I2». Журнал клинических исследований. 114 (6): 805–12. Дои:10.1172 / JCI21382. ЧВК  516260. PMID  15372104.
  9. ^ Бреннер и Ректор Почка, 7-е изд., Saunders, 2004, стр. 2118-2119. Полный текст с подпиской MDConsult В архиве 2015-02-07 в Wayback Machine
  10. ^ «Руководство лабораторного справочного центра». Региональная программа лабораторной медицины Гамильтона.[постоянная мертвая ссылка ]
  11. ^ Копп, У .; Aurell, M .; Nilsson, I.M .; Аблад, Б. (сентябрь 1980 г.). «Роль бета-1-адренорецепторов в ответе высвобождения ренина на ступенчатую стимуляцию почечного симпатического нерва». Архив Пфлюгера: Европейский журнал физиологии. 387 (2): 107–113. Дои:10.1007 / BF00584260. ISSN  0031-6768. PMID  6107894.
  12. ^ Nguyen G, Delarue F, Burcklé C, Bouzhir L, Giller T., Sraer JD (июнь 2002 г.). «Ключевая роль рецептора ренина / проренина в производстве ангиотензина II и клеточных ответах на ренин». Журнал клинических исследований. 109 (11): 1417–27. Дои:10.1172 / JCI14276. ЧВК  150992. PMID  12045255.
  13. ^ Адамс Диджей, Беверидж Диджей, ван дер Вейден Л., Мангс Х., Лидман П.Дж., Моррис Б.Дж. (ноябрь 2003 г.). «HADHB, HuR и CP1 связываются с дистальной 3'-нетранслируемой областью мРНК ренина человека и дифференциально модулируют экспрессию ренина». Журнал биологической химии. 278 (45): 44894–903. Дои:10.1074 / jbc.M307782200. PMID  12933794.
  14. ^ Hobart PM, Fogliano M, O'Connor BA, Schaefer IM, Chirgwin JM (август 1984). «Ген ренина человека: анализ структуры и последовательности». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 81 (16): 5026–30. Bibcode:1984PNAS ... 81.5026H. Дои:10.1073 / пнас.81.16.5026. ЧВК  391630. PMID  6089171.
  15. ^ Живна М., Гулкова Х., Матиньон М., Ходанова К., Вылеталь П., Калбакова М., Баресова В., Сикора Дж., Блазкова Х., Живны Дж., Иванек Р., Странецки В., Совова Дж., Клаес К., Лерут Дж. П. Э., Фринс Харт П.С., Харт Т.С., Адамс Дж. Н., Павтовски А., Клемесси М., Гаск Дж. М., Гюблер М.С., Антигнак С., Элледер М., Капп К., Гримберт П., Блейер А.Дж., Кмох С. (2009). «Доминирующие мутации гена ренина, связанные с ранней гиперурикемией, анемией и хронической почечной недостаточностью». Являюсь. J. Hum. Genet. 85 (2): 204–13. Дои:10.1016 / j.ajhg.2009.07.010. ЧВК  2725269. PMID  19664745.
  16. ^ «Данные о неинвазивном артериальном давлении для Ren1». Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  17. ^ "Сальмонелла данные о заражении Ren1 ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  18. ^ "Citrobacter данные о заражении Ren1 ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  19. ^ а б c Гердин А.К. (2010). "Программа генетики Sanger Mouse: характеристика мышей с высокой пропускной способностью". Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. Дои:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x.
  20. ^ Портал ресурсов мыши В архиве 2011-12-24 на Wayback Machine, Институт Wellcome Trust Sanger.
  21. ^ а б Адамс Д. Д., руководитель GA, Маркус М. А., Ловику Ф. Дж., Ван дер Вейден Л., Кентген Ф., Арендс М. Дж., Тиру С., Майоров Д. Н., Моррис Б. Дж. (Октябрь 2006 г.). «Усилитель ренина имеет решающее значение для контроля экспрессии гена ренина и сердечно-сосудистой функции». Журнал биологической химии. 281 (42): 31753–61. Дои:10.1074 / jbc.M605720200. PMID  16895910.
  22. ^ ван дер Вейден Л., Уайт Дж. К., Адамс Д. Д., Логан Д. В. (2011). «Набор инструментов генетики мышей: раскрытие функции и механизма». Геномная биология. 12 (6): 224. Дои:10.1186 / gb-2011-12-6-224. ЧВК  3218837. PMID  21722353.
  23. ^ Презентация прямых ингибиторов ренина как антигипертензивных средств В архиве 2010-12-07 в Wayback Machine
  24. ^ Резюме Ram (сентябрь 2009 г.). «Прямое ингибирование ренина: физиологический подход к лечению гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний». Кардиология будущего. 5 (5): 453–65. Дои:10.2217 / fca.09.31. PMID  19715410.
  25. ^ Méndez GP, Klock C, Nosé V (февраль 2011 г.). «Юкстагломерулярная клеточная опухоль почки: клинический случай и дифференциальный диагноз с акцентом на патологические и цитопатологические особенности». Международный журнал хирургической патологии. 19 (1): 93–8. Дои:10.1177/1066896908329413. PMID  19098017.
  26. ^ Региональная программа лабораторной медицины Гамильтона - Руководство лабораторного справочного центра. Ренин Директ.
  27. ^ Филлипс М.И., Шмидт-Отт К.М. (декабрь 1999 г.). «Открытие Ренина 100 лет назад». Новости физиологических наук. 14: 271–274. PMID  11390864.
  28. ^ Тигерстедт Р., Бергман П.Г. (1898). "Niere und Kreislauf" [Почки и кровообращение]. Skandinavisches Archiv für Physiologie [Скандинавские архивы физиологии] (на немецком). 8: 223–271. Дои:10.1111 / j.1748-1716.1898.tb00272.x.

(1) Перициты почек человека продуцируют ренин; Стефанская А., Кеньон С., Кристиан Х.С., Бакли С., Шоу И., Маллинс Дж. Дж., Пео Б. Кидни Инт. 2016 Dec; 90 (6): 1251-1261

внешняя ссылка