Цитохром P450 - Википедия - Cytochrome P450

Цитохром P450
Структура ланостерин 14 α-деметилазы (CYP51) .png
Структура ланостерин 14α-деметилазы (CYP51 )
Идентификаторы
Символp450
PfamPF00067
ИнтерПроIPR001128
PROSITEPDOC00081
SCOP22cpp / Объем / СУПФАМ
OPM суперсемейство39
Белок OPM2бдм
Мембранома265

Цитохромы P450 (CYPs) площадь надсемейство из ферменты содержащий гем как кофактор которые функционируют как монооксигеназы.[1][2][3] У млекопитающих эти белки окисляют стероиды, жирные кислоты, и ксенобиотики, и важны для оформление различных соединений, а также для синтеза и распада гормонов. У растений эти белки важны для биосинтеза защитные соединения, жирные кислоты и гормоны.[2]

Ферменты CYP были идентифицированы во всех королевства жизни: животные, растения, грибы, протисты, бактерии, и археи, а также в вирусы.[4] Однако они не вездесущи; например, они не были найдены в кишечная палочка.[3][5] По состоянию на 2018 годизвестно более 300 000 различных белков CYP.[6][7]

CYP, как правило, являются терминальной оксидазой. ферменты в перенос электронов цепочки, широко классифицируемые как Системы, содержащие P450. Термин «P450» происходит от спектрофотометрический пик на длина волны из максимум поглощения фермента (450нм ) когда он находится в уменьшенный состояние и комплекс с монооксид углерода. Большинству CYP требуется белковый партнер для доставки одного или нескольких электроны уменьшить утюг (и в конечном итоге молекулярные кислород ).

Номенклатура

Гены кодирующие ферменты CYP, и сами ферменты обозначены корневой символ CYP для надсемейство, за которым следует число, обозначающее генная семья, заглавная буква, указывающая подсемейство, и еще одна цифра для отдельного гена. Конвенция заключается в выделить курсивом имя при обращении к гену. Например, CYP2E1 это ген, кодирующий фермент CYP2E1 - один из ферментов, участвующих в парацетамол (ацетаминофен) метаболизм. В CYP номенклатура - официальное соглашение об именах, хотя иногда CYP450 или же CYP450 используется как синоним. Однако названия некоторых генов или ферментов для CYP могут отличаться от этой номенклатуры, обозначая каталитическую активность и название соединения, используемого в качестве субстрата. Примеры включают CYP5A1, тромбоксан А2 синтаза, сокращенно TBXAS1 (ТгромBоИксане А2 SИнтаза 1), и CYP51A1, ланостерин 14-α-деметилаза, иногда неофициально сокращенно LDM в соответствии с ее субстратом (Lаностерин) и активность (DеMэтилирование).[8]

Текущие правила номенклатуры предполагают, что члены новых семейств CYP разделяют не менее 40% аминокислота идентичность, в то время как члены подсемейств должны иметь по крайней мере 55% идентичности аминокислот. Существуют номенклатурные комитеты, которые присваивают и отслеживают оба названия основных генов (Cytochrome P450 Домашняя страница ) и аллель имена (Комитет по номенклатуре CYP Allele ).[9][10]

Классификация

Основная статья: Системы, содержащие P450

В зависимости от природы белков, переносящих электрон, CYP можно разделить на несколько групп:[11]

Микросомальные системы P450
в котором электроны переносятся из НАДФН через редуктаза цитохрома Р450 (по-разному CPR, POR или CYPOR). Цитохром b5 (cyb5) также может способствовать снижению мощности этой системы после снижения на цитохром b5 редуктаза (CYB5Р).
Митохондриальные системы P450
которые нанимают адренодоксинредуктаза и адренодоксин для переноса электронов от НАДФН к Р450.
Бактериальные системы P450
которые используют ферредоксинредуктаза и ферредоксин для переноса электронов на P450.
CYB5R / cyb5/ Системы P450, в котором оба электрона, необходимые для CYP, происходят от цитохрома b5.
Системы FMN / Fd / P450
первоначально найден в Родококк виды, у которых FMN -домен-содержащий редуктаза сливается с CYP.
Только P450
системы, не требующие внешнего понижающего питания. Известные включают тромбоксансинтаза (CYP5), простациклинсинтаза (CYP8) и CYP74A (алленоксидсинтаза ).

Наиболее частой реакцией, катализируемой цитохромами P450, является реакция монооксигеназа реакции, например, внедрение одного атома кислорода в алифатическое положение органического субстрата (RH), в то время как другой атом кислорода уменьшенный к воде:

RH + O2 + НАДФН + Н+ → ROH + H2O + НАДФ+

Много гидроксилирование реакции (вставка гидроксил группы) используют ферменты CYP.

Механизм

Каталитический цикл P450
«Промежуточное соединение Fe (V)» в нижнем левом углу является упрощением: это Fe (IV) с радикальный гемовый лиганд.

Структура

Активный центр цитохрома P450 содержит гем -железный центр. Железо связано с белком через цистеин тиолат лиганд. Этот цистеин и несколько фланкирующих остатков являются высококонсервативными в известных CYP и имеют формальный PROSITE шаблон согласования подписи [FW] - [SGNH] - x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - C - [LIVMFAP] - [GAD].[12] Из-за огромного разнообразия реакций, катализируемых CYP, активность и свойства многих CYP различаются во многих аспектах.[13] В целом каталитический цикл P450 протекает следующим образом:

Каталитический цикл

  1. Субстрат связывается в непосредственной близости от гемовая группа, на стороне, противоположной аксиальному тиолату. Связывание субстрата вызывает изменение конформации активного центра, часто смещая молекулу воды из дистального аксиального координационного положения гемового железа,[14] и изменение состояния гемового железа с низкоспинового на высокоспиновое.[15]
  2. Связывание субстрата вызывает перенос электронов от NAD (P) H через редуктаза цитохрома Р450 или другой связанный редуктаза.[16]
  3. Молекулярный кислород связывается с образовавшимся центром гема железа в дистальной аксиальной координационной позиции, первоначально давая аддукт диоксида мало чем отличается от окси-миоглобина.
  4. Второй электрон переносится либо из редуктаза цитохрома Р450, ферредоксины, или же цитохром b5, уменьшая Fe-O2 аддукт, чтобы дать короткоживущее пероксо состояние.
  5. Пероксогруппа, образованная на стадии 4, быстро протонируется дважды, высвобождая одну молекулу воды и образуя высокореактивные частицы, называемые P450 Соединение 1 (или просто Соединение I). Этот высокореакционный промежуточный продукт был выделен в 2010 г.[17] P450 Соединение 1 представляет собой оксо (или Феррил ) виды с дополнительным окислительным эквивалентом делокализованный над порфирин и тиолатные лиганды. Доказательства альтернативы перферрилу железо (V) -оксо [14] отсутствует.[17]
  6. В зависимости от задействованного субстрата и фермента ферменты P450 могут катализировать любую из множества реакций. Гипотетическое гидроксилирование показано на этой иллюстрации. После того, как продукт высвобождается из активного центра, фермент возвращается в исходное состояние, а молекула воды возвращается, чтобы занять дистальную координационную позицию ядра железа.
Механизм отскока кислорода используется цитохромом P450 для превращения углеводородов в спирты под действием «соединения I», оксида железа (IV), связанного с катионом-радикалом гема.
  1. Альтернативный путь монооксигенации - через «пероксидный шунт» (путь «S» на рисунке). Этот путь влечет за собой окисление комплекса трехвалентного железа с субстратом донорами атомов кислорода, такими как пероксиды и гипохлориты.[18] Гипотетический пероксид «XOOH» показан на диаграмме.

Спектроскопия

Связывание субстрата отражается на спектральных свойствах фермента с увеличением поглощения при 390 нм и уменьшением при 420 нм. Его можно измерить с помощью разностной спектроскопии и называется разностным спектром «типа I» (см. График на вставке на рисунке). Некоторые подложки вызывают противоположное изменение спектральных свойств, спектр «обратного типа I», в результате процессов, которые пока не ясны. Ингибиторы и некоторые субстраты, которые связываются непосредственно с гемовым железом, вызывают разностный спектр типа II с максимумом при 430 нм и минимумом при 390 нм (см. График на вставке на рисунке). Если восстанавливающие эквиваленты недоступны, этот комплекс может оставаться стабильным, что позволяет определить степень связывания с помощью измерений оптической плотности. in vitro[18]C: Если окись углерода (CO) связывается с восстановленным P450, каталитический цикл прерывается. Эта реакция дает классический разностный спектр CO с максимумом при 450 нм.

P450s у человека

CYP человека - это прежде всего мембранно-ассоциированные белки[19] расположен либо во внутренней мембране митохондрии или в эндоплазматический ретикулум ячеек. CYP метаболизируют тысячи эндогенный и экзогенный химикаты. Некоторые CYP метаболизируют только один (или очень мало) субстратов, например CYP19 (ароматаза ), в то время как другие могут метаболизировать несколько субстраты. Обе эти характеристики определяют их центральное значение в лекарство. Ферменты цитохрома P450 присутствуют в большинстве тканей организма и играют важную роль в гормон синтез и распад (в том числе эстроген и тестостерон синтез и метаболизм), холестерин синтез и Витамин Д метаболизм. Ферменты цитохрома P450 также участвуют в метаболизме потенциально токсичных соединений, в том числе наркотики и продукты эндогенного метаболизма, такие как билирубин, в основном в печень.

В Проект "Геном человека" идентифицировал 57 генов человека, кодирующих различные ферменты цитохрома P450.[20]

Метаболизм лекарств

Доля противогрибковых препаратов, метаболизируемых разными семействами CYP.[21]
Дальнейшая информация: Метаболизм лекарств

CYP - основные ферменты, участвующие в метаболизм лекарств, на их долю приходится около 75% всего метаболизма.[22] Большинство лекарств дезактивируются CYP либо напрямую, либо при содействии выделение от тела. Также многие вещества биоактивированный CYPs для образования своих активных соединений, таких как антиагрегантный препарат клопидогрель.

Взаимодействие лекарств

Многие препараты могут увеличивать или уменьшать активность различных изоферментов CYP, индуцируя биосинтез изофермента (индукция ферментов ) или путем прямого ингибирования активности CYP (ингибирование ферментов ). Классический пример включает противоэпилептические препараты, Такие как Фенитоин, что вызывает CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, и CYP3A4.

Влияние на активность изофермента CYP является основным источником неблагоприятных лекарственные взаимодействия, поскольку изменения активности фермента CYP могут повлиять на метаболизм и оформление различных препаратов. Например, если один препарат подавляет метаболизм другого препарата, опосредованный CYP, второе лекарство может накапливаться в организме до токсичных уровней. Следовательно, эти лекарственные взаимодействия могут потребовать корректировки дозировки или выбора лекарств, которые не взаимодействуют с системой CYP. Такие лекарственные взаимодействия особенно важно учитывать при использовании жизненно важных для пациента лекарств, лекарств со значительным побочные эффекты, или препараты с узким терапевтический индекс, но любое лекарство может иметь измененную плазменную концентрацию из-за измененного метаболизма лекарства.

Многие субстраты для CYP3A4 представляют собой препараты с узким терапевтическим индексом, например амиодарон[23] или же карбамазепин.[24] Поскольку эти препараты метаболизируются CYP3A4, средний уровень в плазме этих препаратов может увеличиваться из-за ингибирования ферментов или уменьшаться из-за индукции ферментов.

Взаимодействие других веществ

Встречающиеся в природе соединения также могут индуцировать или ингибировать активность CYP. Например, биоактивный соединения, обнаруженные в грейпфрутовый сок и некоторые другие фруктовые соки, в том числе бергамоттин, дигидроксибергамоттин, и парадицин-А, было обнаружено, что ингибируют опосредованный CYP3A4 метаболизм определенные лекарства, что привело к увеличению биодоступность и, таким образом, большая вероятность передозировка.[25] Из-за этого риска обычно рекомендуется полностью избегать грейпфрутового сока и свежих грейпфрутов во время приема лекарств.[26]

Другие примеры:

Другие специфические функции CYP

Стероидные гормоны

Стероидогенез, демонстрируя многие ферментативные активности, которые выполняются ферментами цитохрома P450.[34] HSD: гидроксистероиддегидрогеназа.

Подмножество ферментов цитохрома P450 играет важную роль в синтезе стероидные гормоны (стероидогенез ) посредством надпочечники, гонады, и периферические ткани:

Полиненасыщенные жирные кислоты и эйкозаноиды

Некоторые ферменты цитохрома P450 имеют решающее значение для метаболизма полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) в биологически активные межклеточные клеточная сигнализация молекулы (эйкозаноиды ) и / или метаболизируют биологически активные метаболиты ПНЖК до менее активных или неактивных продуктов. Эти CYP обладают цитохром P450 омега-гидроксилаза и / или эпоксигеназа ферментативная активность.

Семейства CYP у людей

У людей 57 генов и более 59 псевдогены разделены на 18 семейств генов цитохрома P450 и 43 подсемейства.[36] Это сводка генов и белков, которые они кодируют. См. Домашнюю страницу Номенклатурного комитета цитохрома P450 для получения подробной информации.[20]

СемьяФункцияЧленыГеныпсевдогены
CYP1препарат и стероид (особенно эстроген ) метаболизм, бензо [а] пирен отравление (формирование (+) - бензо [а] пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид )3 подсемейства, 3 гена, 1 псевдогенCYP1A1, CYP1A2, CYP1B1CYP1D1P
CYP2наркотик и стероидный препарат метаболизм13 подсемейств, 16 генов, 16 псевдогеныCYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1Слишком много, чтобы перечислить
CYP3наркотик и стероидный препарат (включая тестостерон ) метаболизм1 подсемейство, 4 гена, 4 псевдогеныCYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43CYP3A51P, CYP3A52P, CYP3A54P, CYP3A137P
CYP4арахидоновая кислота или метаболизм жирных кислот6 подсемейств, 12 генов, 10 псевдогеныCYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1Слишком много, чтобы перечислить
CYP5тромбоксан А2 синтаза1 подсемейство, 1 генCYP5A1
CYP7желчная кислота биосинтез 7-альфа-гидроксилазы стероидного ядра2 подсемейства, 2 генаCYP7A1, CYP7B1
CYP8разнообразный2 подсемейства, 2 генаCYP8A1 (простациклин синтаза), CYP8B1 (биосинтез желчных кислот)
CYP11стероидный препарат биосинтез2 подсемейства, 3 генаCYP11A1, CYP11B1, CYP11B2
CYP17стероидный препарат биосинтез, 17-альфа-гидроксилаза1 подсемейство, 1 генCYP17A1
CYP19стероидный препарат биосинтез: ароматаза синтезирует эстроген1 подсемейство, 1 генCYP19A1
CYP20неизвестная функция1 подсемейство, 1 генCYP20A1
CYP21стероидный препарат биосинтез1 подсемейство, 1 ген, 1 псевдогенCYP21A2CYP21A1P
CYP24Витамин Д деградация1 подсемейство, 1 генCYP24A1
CYP26ретиноевая кислота гидроксилаза3 подсемейства, 3 генаCYP26A1, CYP26B1, CYP26C1
CYP27разнообразный3 подсемейства, 3 генаCYP27A1 (желчная кислота биосинтез), CYP27B1 (Витамин Д3 1-альфа-гидроксилаза, активирует витамин D3), CYP27C1 (неизвестная функция)
CYP397-альфа-гидроксилирование 24-гидроксихолестерина1 подсемейство, 1 генCYP39A1
CYP46холестерин 24-гидроксилаза1 подсемейство, 1 ген, 1 псевдогенCYP46A1CYP46A4P
CYP51холестерин биосинтез1 подсемейство, 1 ген, 3 псевдогенаCYP51A1 (ланостерин 14-альфа-деметилаза)CYP51P1, CYP51P2, CYP51P3

P450s у других видов

Животные

Многие животные имеют столько же или больше генов CYP, чем люди. Сообщенные цифры варьируются от 35 генов губки. Амфимедон королевский до 235 генов цефалохордовых Branchiostoma floridae.[37] мышей имеют гены для 101 CYP, и морские ежи имеют даже больше (возможно, целых 120 генов).[38]Предполагается, что большинство ферментов CYP обладают монооксигеназной активностью, как и в случае большинства исследованных CYP млекопитающих (за исключением, например, CYP19 и CYP5 ). Ген и секвенирование генома намного опережает биохимический характеристика ферментативной функции, хотя многие гены с близкими гомология к CYP с известной функцией, что дает представление об их функциональности.

Классы CYP, наиболее часто исследуемые у животных, кроме человека, включают те, которые участвуют в разработка (например., ретиноевая кислота или же гормон метаболизм) или участвует в метаболизме токсичных соединений (таких как гетероциклические амины или же полиароматические углеводороды ). Часто есть различия в генная регуляция или же функция фермента цитохромов у родственных животных, которые объясняют наблюдаемые различия в восприимчивости к токсичным соединениям (например, неспособность собак метаболизировать ксантины, такие как кофеин). Некоторые лекарства подвергаются метаболизму у обоих видов с помощью разных ферментов, в результате чего образуются разные метаболиты, в то время как другие лекарства метаболизируются у одного вида, но выводятся в неизменном виде у другого вида. По этой причине реакция одного вида на вещество не является надежным показателем воздействия вещества на человека. Вид дрозофилы пустыни Сонора, который использует повышенную экспрессию CYP28A1 ген детоксикации кактусовой гнили Дрозофила Mettleri. Мухи этого вида адаптировали повышенную регуляцию этого гена из-за воздействия высоких уровней алкалоидов на растения-хозяева.

CYP были подробно изучены в мышей, крысы, собаки, и меньше в данио, чтобы облегчить использование этих модельные организмы в открытие лекарств и токсикология. Недавно CYP были обнаружены у видов птиц, в частности у индеек, что может оказаться полезной моделью для исследования рака у людей.[39] CYP1A5 и CYP3A37 у индеек оказались очень похожими на человеческие CYP1A2 и CYP3A4 соответственно, с точки зрения их кинетических свойств, а также метаболизма афлатоксина B1.[40]

CYP также были тщательно изучены в насекомые, часто понимать устойчивость к пестицидам. Например, CYP6G1 связан с устойчивостью к инсектицидам у ДДТ -устойчивый Drosophila melanogaster[41] и CYP6M2 в комаре малярия вектор Anopheles gambiae способен непосредственно метаболизировать пиретроиды.[42]

Микробный

Микробные цитохромы P450 часто являются растворимыми ферментами и участвуют в различных метаболических процессах. Распределение P450 в бактериях очень вариабельно: многие бактерии не имеют идентифицированных P450 (например, кишечная палочка). Некоторые бактерии, преимущественно актиномицеты, имеют многочисленные P450 (например,[43][44]). Идентифицированные до сих пор, как правило, участвуют в биотрансформации ксенобиотических соединений (например, CYP105A1 из Streptomyces griseolus метаболизирует гербициды сульфонилмочевины до менее токсичных производных,[45]) или являются частью специализированных путей биосинтеза метаболитов (например, CYP170B1 катализирует производство сесквитерпеноида альбафлавенона в Streptomyces albus[46]). Хотя еще не было доказано, что P450 необходим для микробов, Семья CYP105 очень консервативен с представителем в каждом стрептомицет геном секвенирован до сих пор.[47] Из-за растворимости бактериальных ферментов P450 обычно считается, что с ними легче работать, чем с преимущественно мембраносвязанными эукариотическими ферментами P450. Это, в сочетании с замечательной химией, которую они катализируют, привело ко многим исследованиям с использованием гетерологически экспрессируемых белков in vitro. В нескольких исследованиях изучалось, что делают P450 in vivo, каковы природные субстраты и как P450 способствуют выживанию бактерий в естественной среде. Здесь перечислены три примера, которые внесли значительный вклад в структурные и механистические исследования, но много разных семьи существуют.

  • Цитохром P450 кулачок (CYP101A1) первоначально из Pseudomonas putida был использован в качестве модели для многих цитохромов P450 и был первой трехмерной структурой белка цитохрома P450, решенной с помощью рентгеновской кристаллографии. Этот фермент является частью каталитического цикла гидроксилирования камфоры, состоящего из двух стадий переноса электрона от путидаредоксин, белковый кофактор, содержащий кластер 2Fe-2S.
  • Цитохром P450 eryF (CYP107A1) первоначально из бактерии актиномицетов Saccharopolyspora erythraea отвечает за биосинтез антибиотик эритромицин путем C6-гидроксилирования макролида 6-дезоксиэритронолида B.
  • Цитохром P450 BM3 (CYP102A1) из почвенной бактерии Bacillus megaterium катализирует НАДФН-зависимое гидроксилирование нескольких длинноцепочечные жирные кислоты в позициях с ω – 1 по ω – 3. В отличие от почти всех других известных CYP (за исключением CYP505A1, цитохрома P450 foxy), он представляет собой естественный гибридный белок между доменом CYP и кофактором-донором электронов. Таким образом, BM3 потенциально очень полезен в биотехнологических приложениях.[48][49]
  • Цитохром P450 119 (CYP119A1 ) изолированы от теплофильный архея Sulfolobus solfataricus [50] был использован во множестве механистических исследований.[17] Поскольку термофильные ферменты эволюционировали, чтобы функционировать при высоких температурах, они имеют тенденцию функционировать медленнее при комнатной температуре (если вообще работают) и поэтому являются отличными механистическими моделями.

Грибы

Обычно используемые азол противогрибковые препараты класса действуют путем подавления грибковых цитохром P450 14α-деметилаза. Это прерывает преобразование ланостерин к эргостерин, компонент мембраны грибковой клетки. (Это полезно только потому, что человеческий P450 имеет другую чувствительность; именно так этот класс противогрибковые работай.)[51]

В настоящее время ведутся серьезные исследования грибковых P450, так как ряд грибов патогенный людям (например, Candida дрожжи и Аспергиллы ) и растениям.

Cunninghamella elegans является кандидатом на использование в качестве модели метаболизма лекарств у млекопитающих.

Растения

Цитохромы P450 растений участвуют в широком спектре биосинтетических реакций и нацелены на широкий круг биомолекул. Эти реакции приводят к различным жирная кислота конъюгаты, гормоны растений, вторичные метаболиты, лигнины, и множество защитных соединений.[52] Аннотации генома растений предполагают, что гены цитохрома P450 составляют до 1% генов растений. Количество и разнообразие генов P450 отчасти является причиной множества биоактивных соединений.[53]

Ароматическая O-деметилаза цитохрома P450, который состоит из двух разных беспорядочных частей: белка цитохрома P450 (GcoA) и трехдоменной редуктазы, важен для его способности превращать лигнин, ароматический биополимер, распространенный в стенках растительных клеток, в возобновляемые углеродные цепи в катаболическом наборе реакций .Короче говоря, он способствует важному этапу превращения лигнина.

P450 в биотехнологии

Замечательная реакционная способность и неразборчивость субстратов P450 уже давно привлекают внимание химиков.[54] Недавний прогресс в реализации потенциала использования P450 для сложных процессов окисления включает: (i) устранение необходимости в естественных кофакторах путем их замены недорогими молекулами, содержащими пероксид,[55] (ii) изучение совместимости P450 с органическими растворителями,[56] и (iii) использование небольших нехиральных вспомогательных веществ для предсказуемого управления окислением P450.[нужна цитата ]

Подсемейства InterPro

ИнтерПро подсемейства:

Клозапин, имипрамин, парацетамол, фенацетин Гетероциклические ариламины, индуцируемые и дефицитные по CYP1A2 на 5-10%, окисляют уропорфириноген до уропорфирина (CYP1A2) в метаболизме гема, но они могут иметь дополнительные неоткрытые эндогенные субстраты. индуцируются некоторыми полициклическими углеводородами, некоторые из которых содержатся в сигаретном дыме и обугленной пище.

Эти ферменты представляют интерес, потому что в анализах они могут активировать соединения до канцерогенов. Высокий уровень CYP1A2 был связан с повышенным риском рака толстой кишки. Поскольку фермент 1A2 может быть вызван курением сигарет, это связывает курение с раком толстой кишки.[57]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Гонсалес Ф.Дж., Гельбоин Х.В. (ноябрь 1992 г.). «Человеческие цитохромы P450: эволюция и экспрессия, направленная на кДНК». Перспективы гигиены окружающей среды. 98: 81–5. Дои:10.1289 / ehp.929881. ЧВК  1519618. PMID  1486867.
  2. ^ а б «Цитохром Р450». ИнтерПро.
  3. ^ а б Danielson PB (декабрь 2002 г.). «Суперсемейство цитохрома P450: биохимия, эволюция и метаболизм лекарств у человека». Текущий метаболизм лекарств. 3 (6): 561–97. Дои:10.2174/1389200023337054. PMID  12369887.
  4. ^ Lamb DC, Lei L, Warrilow AG, Lepesheva GI, Mullins JG, Waterman MR, Kelly SL (август 2009 г.). «Первый цитохром p450, кодируемый вирусами». Журнал вирусологии. 83 (16): 8266–9. Дои:10.1128 / JVI.00289-09. ЧВК  2715754. PMID  19515774.
  5. ^ Сигель Р., Сигель А, Сигель Х (2007). Повсеместная роль белков цитохрома P450: ионы металлов в науках о жизни. Нью-Йорк: Вили. ISBN  978-0-470-01672-5.
  6. ^ Нельсон, Дэвид Р. (январь 2018 г.). «Разнообразие цитохрома P450 на древе жизни». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика. 1866 (1): 141–154. Дои:10.1016 / j.bbapap.2017.05.003. ЧВК  5681887. PMID  28502748.
  7. ^ Нельсон Д. (2009). "Домашняя страница Cytochrome P450". Геномика человека. Университет Теннесси. 4 (1): 59–65. Дои:10.1186/1479-7364-4-1-59. ЧВК  3500189. PMID  19951895. Получено 2014-11-13.
  8. ^ «Программа просмотра последовательности NCBI». Получено 2007-11-19.
  9. ^ Нельсон, Д.Р. (октябрь 2009 г.). "Домашняя страница цитохрома p450". Геномика человека. 4 (1): 59–65. Дои:10.1186/1479-7364-4-1-59. ЧВК  3500189. PMID  19951895.
  10. ^ Нельсон, Дэвид Р. (январь 2011 г.). «Прогресс в отслеживании эволюционных путей цитохрома P450». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика. 1814 (1): 14–18. Дои:10.1016 / j.bbapap.2010.08.008. PMID  20736090.
  11. ^ Ханукоглу I (1996). «Белки электронного переноса систем цитохрома Р450» (PDF). Adv. Мол. Cell Biol. Достижения в молекулярной и клеточной биологии. 14: 29–55. Дои:10.1016 / S1569-2558 (08) 60339-2. ISBN  9780762301133.
  12. ^ [1]PROSITE шаблон консенсуса для P450
  13. ^ Шринивасан, Бхарат (08.10.2020). «Явное лечение не Михаэлиса-Ментена и атипичной кинетики при раннем открытии лекарств». dx.doi.org. Получено 2020-11-09.
  14. ^ а б Менье Б., де Виссер С.П., Шайк С. (сентябрь 2004 г.). «Механизм реакций окисления, катализируемых ферментами цитохрома p450». Химические обзоры. 104 (9): 3947–80. Дои:10.1021 / cr020443g. PMID  15352783. S2CID  33927145.
  15. ^ Поулос Т.Л., Финзел BC, Ховард А.Дж. (июнь 1987 г.). «Кристаллическая структура цитохрома P450cam с высоким разрешением». Журнал молекулярной биологии. 195 (3): 687–700. Дои:10.1016/0022-2836(87)90190-2. PMID  3656428.
  16. ^ Слигар С.Г., Синти Д.Л., Гибсон Г.Г., Шенкман Дж.Б. (октябрь 1979 г.). «Спиновое состояние контроля окислительно-восстановительного потенциала цитохрома Р450 печени». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 90 (3): 925–32. Дои:10.1016 / 0006-291X (79) 91916-8. PMID  228675.
  17. ^ а б c Риттл Дж., Green MT (ноябрь 2010 г.). «Соединение I цитохрома P450: захват, характеристика и кинетика активации связи C-H». Наука. 330 (6006): 933–7. Bibcode:2010Sci ... 330..933R. Дои:10.1126 / science.1193478. PMID  21071661. S2CID  206528205.
  18. ^ а б Ортис де Монтельяно, Поль Р .; Пол Р. Ортис де Монтельяно (2005). Цитохром P450: структура, механизм и биохимия (3-е изд.). Нью-Йорк: Kluwer Academic / Plenum Publishers. ISBN  978-0-306-48324-0.
  19. ^ Берка К., Хендрихова Т., Анзенбахер П., Отепка М. (октябрь 2011 г.). «Положение на мембране ибупрофена согласуется с предполагаемым входом пути доступа к активному сайту цитохрома P450 2C9». Журнал физической химии A. 115 (41): 11248–55. Bibcode:2011JPCA..11511248B. Дои:10.1021 / jp204488j. ЧВК  3257864. PMID  21744854.
  20. ^ а б «Стол П450».
  21. ^ doctorfungus> Противогрибковые лекарственные взаимодействия В архиве 2012-08-01 в Archive.today Контент-директор: Рассел Э. Льюис, Pharm.D. Проверено 23 января 2010 г.
  22. ^ Guengerich FP (январь 2008 г.). «Цитохром p450 и химическая токсикология». Химические исследования в токсикологии. 21 (1): 70–83. Дои:10.1021 / tx700079z. PMID  18052394. S2CID  17548932. (Метаболизм в данном контексте - это химическая модификация или разложение лекарств.)
  23. ^ Захно, А; Брехт, К; Morand, R; Maseneni, S; Török, M; Lindinger, PW; Krähenbühl, S (1 февраля 2011 г.). «Роль CYP3A4 в токсичности, связанной с амиодароном, на клетки HepG2». Биохим Фармакол. 81 (3): 432–41. Дои:10.1016 / j.bcp.2010.11.002. PMID  21070748.
  24. ^ «Карбамазепин: обратите внимание на многие возможные лекарственные взаимодействия». Аптека Таймс.
  25. ^ Бейли Д.Г., Комод Г.К. (2004). «Взаимодействие грейпфрутового сока и сердечно-сосудистых препаратов». Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов. 4 (5): 281–97. Дои:10.2165/00129784-200404050-00002. PMID  15449971. S2CID  11525439.
  26. ^ Зерацкий К. (06.11.2008). «Грейпфрутовый сок: может ли он вызывать лекарственные взаимодействия?». Спросите у специалиста по питанию и питанию. MayoClinic.com. Получено 2009-02-09.
  27. ^ Чаудхари А., Уиллетт К.Л. (январь 2006 г.). «Ингибирование ферментов цитохрома CYP 1 человека флавоноидами зверобоя». Токсикология. 217 (2–3): 194–205. Дои:10.1016 / j.tox.2005.09.010. PMID  16271822.
  28. ^ Странделл Дж., Нил А., Карлин Дж. (Февраль 2004 г.). «Подход к оценке in vitro потенциала ингибирования фермента цитохрома P450 из трав и других природных средств». Фитомедицина. 11 (2–3): 98–104. Дои:10.1078/0944-7113-00379. PMID  15070158.
  29. ^ Крун Л.А. (сентябрь 2007 г.). «Лекарственное взаимодействие с курением». Американский журнал фармации системы здравоохранения. 64 (18): 1917–21. Дои:10.2146 / ajhp060414. PMID  17823102. S2CID  5397510.
  30. ^ Чжан Дж. В., Лю И, Ченг Дж, Ли В., Ма Х, Лю Х. Т., Сунь Дж., Ван Л. М., Хе YQ, Ван Й, Ван З. Т., Ян Л. (2007). «Ингибирование цитохрома P450 печени человека соком карамболы». Журнал фармации и фармацевтических наук. 10 (4): 496–503. Дои:10,18433 / j30593. PMID  18261370.
  31. ^ Leclercq I, Desager JP, Horsmans Y (август 1998 г.). «Подавление метаболизма хлорзоксазона, клинического исследования CYP2E1, при однократном употреблении кресс-салата». Клиническая фармакология и терапия. 64 (2): 144–9. Дои:10.1016 / S0009-9236 (98) 90147-3. PMID  9728894. S2CID  43863786.
  32. ^ Уолмсли, Саймон. «Загрязнение трибутилоловом в глобальном масштабе. Обзор актуальных и недавних исследований: воздействия и проблемы» (PDF). WWF Великобритании.
  33. ^ Чаттерджи П., Франклин М.Р. (ноябрь 2003 г.). «Ингибирование человеческого цитохрома p450 и образование промежуточных метаболических комплексов экстрактом желтокорня и его метилендиоксифенильными компонентами». Метаболизм и утилизация лекарств. 31 (11): 1391–7. Дои:10.1124 / dmd.31.11.1391. PMID  14570772. S2CID  2967171.
  34. ^ Хэггстрем, Микаэль; Ричфилд, Дэвид (2014). «Схема путей стероидогенеза человека». WikiJournal of Медицина. 1 (1). Дои:10.15347 / wjm / 2014.005. ISSN  2002-4436.
  35. ^ Сугиура К., Акияма М. (июль 2015 г.). «Последняя информация об аутосомно-рецессивном врожденном ихтиозе: анализ мРНК с использованием образцов волос - мощный инструмент генетической диагностики». Журнал дерматологической науки. 79 (1): 4–9. Дои:10.1016 / j.jdermsci.2015.04.009. PMID  25982146.
  36. ^ Нельсон Д. (2003). Цитохромы P450 у человека. Проверено 9 мая 2005 года.
  37. ^ Нельсон Д. Р., Голдстоун СП, Стегеман Дж. Дж. (Февраль 2013 г.). «Локус генеза цитохрома P450: происхождение и эволюция цитохрома P450 у животных». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки. 368 (1612): 20120474. Дои:10.1098 / rstb.2012.0474. ЧВК  3538424. PMID  23297357.
  38. ^ Goldstone JV, Hamdoun A, Cole BJ, Howard-Ashby M, Nebert DW, Scally M, Dean M, Epel D, Hahn ME, Stegeman JJ (декабрь 2006 г.). «Химический дефенсом: гены восприятия окружающей среды и реакции в геноме Strongylocentrotus purpuratus». Биология развития. 300 (1): 366–84. Дои:10.1016 / j.ydbio.2006.08.066. ЧВК  3166225. PMID  17097629.
  39. ^ Равал С., Ким Дж. Э., Куломб Р. (декабрь 2010 г.). «Афлатоксин В1 в птице: токсикология, метаболизм и профилактика». Исследования в области ветеринарии. 89 (3): 325–31. Дои:10.1016 / j.rvsc.2010.04.011. PMID  20462619.
  40. ^ Rawal S, Coulombe RA (август 2011 г.). «Метаболизм афлатоксина B1 в микросомах печени индейки: относительная роль цитохромов P450 1A5 и 3A37». Токсикология и прикладная фармакология. 254 (3): 349–54. Дои:10.1016 / j.taap.2011.05.010. PMID  21616088.
  41. ^ Маккарт К., Французская константа Р.Х. (июнь 2008 г.). «Рассечение гена Cyp6g1 цитохрома P450, связанного с устойчивостью к инсектицидам». Наука о борьбе с вредителями. 64 (6): 639–45. Дои:10.1002 / пс. 1567. PMID  18338338.
  42. ^ Исмаил, Ханафи; О'Нил, Пол; Хонг, Дэвид; Финн, Роберт; Хендерсон, Колин; Райт, Аарон; Краватт, Бенджамин; Хемингуэй, Джанет; Пейн, Марк (3 декабря 2013 г.). «Зонды на основе активности пиретроидов для профилирования активности цитохрома P450, связанной с взаимодействиями инсектицидов». PNAS. 110 (49): 19766–19771. Bibcode:2013PNAS..11019766I. Дои:10.1073 / pnas.1320185110. ЧВК  3856776. PMID  24248381.
  43. ^ Маклин К.Дж., Клифт Д., Льюис Д.Г., Сабри М., Болдинг П.Р., Сатклифф М.Дж., Лейс Д., Манро А.В. (май 2006 г.). «Преобладание P450s в геноме Mycobacterium tuberculosis». Тенденции в микробиологии. 14 (5): 220–8. Дои:10.1016 / j.tim.2006.03.002. PMID  16581251.
  44. ^ Икеда Х., Исикава Дж., Ханамото А., Шиносе М., Кикучи Х., Сиба Т., Сакаки Ю., Хаттори М., Омура С. (май 2003 г.). «Полная последовательность генома и сравнительный анализ промышленного микроорганизма Streptomyces avermitilis». Природа Биотехнологии. 21 (5): 526–31. Дои:10.1038 / nbt820. PMID  12692562.
  45. ^ Лето, О'Киф (1988). «Идентификация конститутивных и индуцируемых гербицидом цитохромов Р-450 в Streptomyces griseolus». Arch Microbiol. 149 (5): 406–12. Дои:10.1007 / BF00425579. S2CID  35526991.
  46. ^ Moody SC, Zhao B, Lei L, Nelson DR, Mullins JG, Waterman MR, Kelly SL, Lamb DC (май 2012 г.). «Изучение сохранения пути биосинтеза альбафлавенона и бифункциональности CYP170 у стрептомицетов». Журнал FEBS. 279 (9): 1640–9. Дои:10.1111 / j.1742-4658.2011.08447.x. PMID  22151149.
  47. ^ Moody SC, Loveridge EJ (декабрь 2014 г.). «CYP105-разнообразные структуры, функции и роли в интригующем семействе ферментов Streptomyces». Журнал прикладной микробиологии. 117 (6): 1549–63. Дои:10.1111 / jam.12662. ЧВК  4265290. PMID  25294646.
  48. ^ Нархи Л.О., Фулько А.Дж. (июнь 1986 г.). «Характеристика каталитически самодостаточной монооксигеназы цитохрома Р-450 с дозой 119 000 дальтон, индуцированной барбитуратами в Bacillus megaterium». Журнал биологической химии. 261 (16): 7160–9. PMID  3086309.
  49. ^ Гирван Х.М., Уолтем Т.Н., Нили Р., Коллинз Х.Ф., Маклин К.Дж., Скраттон Н.С., Лейс Д., Манро А.В. (декабрь 2006 г.). «Флавоцитохром P450 ВМ3 и происхождение видов слияния CYP102». Сделки Биохимического Общества. 34 (Пт 6): 1173–7. Дои:10.1042 / BST0341173. PMID  17073779.
  50. ^ Райт Р.Л., Харрис К., Солоу Б., Уайт Р.Х., Kennelly PJ (апрель 1996 г.). «Клонирование потенциального цитохрома P450 из археи Sulfolobus solfataricus». Письма FEBS. 384 (3): 235–9. Дои:10.1016/0014-5793(96)00322-5. PMID  8617361. S2CID  19579406.
  51. ^ Ванден Босше Х, Маричал П., Горренс Дж., Коэн М.С. (сентябрь 1990 г.). «Биохимические основы активности и селективности пероральных противогрибковых препаратов». Британский журнал клинической практики. Добавка. 71: 41–6. PMID  2091733.
  52. ^ Шулер MA, Werck-Reichhart D (01.01.2003). «Функциональная геномика P450s». Ежегодный обзор биологии растений. 54 (1): 629–67. Дои:10.1146 / annurev.arplant.54.031902.134840. PMID  14503006.
  53. ^ Мизутани М., Сато Ф. (март 2011 г.). «Необычные реакции P450 во вторичном метаболизме растений». Архивы биохимии и биофизики. P450 Каталитические механизмы. 507 (1): 194–203. Дои:10.1016 / j.abb.2010.09.026. PMID  20920462.
  54. ^ Чефсон А., Оклер К. (октябрь 2006 г.). «Прогресс в направлении более простого использования ферментов P450». Молекулярные биосистемы. 2 (10): 462–9. Дои:10.1039 / b607001a. PMID  17216026.
  55. ^ Чефсон А., Чжао Дж., Оклер К. (июнь 2006 г.). «Замена натуральных кофакторов на выбранные доноры перекиси водорода или органические перекиси приводит к повышению активности CYP3A4 и CYP2D6». ChemBioChem. 7 (6): 916–9. Дои:10.1002 / cbic.200600006. PMID  16671126. S2CID  39329433.
  56. ^ Чефсон А., Оклер К. (июль 2007 г.). «Активность CYP3A4 в присутствии органических сорастворителей, ионных жидкостей или органических растворителей, не смешивающихся с водой». ChemBioChem. 8 (10): 1189–97. Дои:10.1002 / cbic.200700128. PMID  17526062. S2CID  11845235.
  57. ^ Петрос В.П., Юнис И.Р., Форд Дж. Н., Weed SA (октябрь 2012 г.). «Влияние курения табака и никотина на лечение рака». Фармакотерапия. 32 (10): 920–31. Дои:10.1002 / j.1875-9114.2012.01117. ЧВК  3499669. PMID  23033231.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка