Десметилпродин - Desmethylprodine

«МППП» перенаправляется сюда. Для использования в других целях см. MPPP (значения).
Не путать с MαPPP (стимулирующий дизайнерский препарат), MPTP (нейротоксическая примесь синтеза десметилпродина) или MPP + (нейротоксический метаболит МФТП).
Десметилпродин
Формула скелета
Шаровидная модель десметилпродина
Клинические данные
Другие имена4-пропионилокси-4-фенил-N-метилпиперидин, MPPP, 3-десметилпродин
Легальное положение
Легальное положение
  • DE: Anlage I (Только разрешенное научное использование)
  • НАС: График I
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC15ЧАС21NО2
Молярная масса247.338 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Десметилпродин или 1-метил-4-фенил-4-пропионоксипиперидин (МППП, Ro 2-0718) является опиоид обезболивающее препарат, разработанный в 1940-х годах исследователями из Hoffmann-La Roche.[1] Десметилпродин был отмечен ДЭА как График I наркотик в Соединенные Штаты. Это аналог из петидин (меперидин) а Приложение II препарат, средство, медикамент. Химически это обратный сложный эфир петидина, который имеет примерно 70% активности морфий. В отличие от его производной продин об оптической изомерии не сообщалось.[2] Сообщалось, что он в 30 раз превышает активность петидина и обладает более сильным обезболивающим эффектом, чем морфин, у крыс, и было продемонстрировано, что он вызывает стимуляцию центральной нервной системы у мышей.[2]

История

Десметилпродин был впервые синтезирован в 1947 году в лабораториях Хоффман-ЛаРош Альбертом Зирингом и Джоном Ли. Они обнаружили, что он производил эффекты, похожие на морфий при введении крысам.[3] Зиринг искал синтетические обезболивающие, менее вызывающие привыкание, чем морфин. Новый препарат представлял собой небольшой вариант петидина. Было обнаружено, что он не более эффективен, чем петидин, и никогда не продавался.[4] Это исследование произвело анальгетик альфепродин (Нисентил, Присилидин), очень близкое соединение.[2]

В 1976 году 23-летний аспирант по химии по имени Барри Кидстон искал способ сделать легальный рекреационный наркотик. Прочитав статью Зиринга и Ли, он пришел к выводу, что может создать лекарство с эффектами петидина без его юридических ограничений, поскольку десметилпродин - это другая молекула, и закон никогда не рассматривал его. Кидстон успешно синтезировал и использовал десметилпродин в течение нескольких месяцев, после чего у него внезапно появились симптомы болезнь Паркинсона и был госпитализирован. Врачи были озадачены, так как болезнь Паркинсона была бы большой редкостью для такого молодого человека, но L-допа, стандартное лекарство от болезни Паркинсона, облегчило его симптомы. L-допа является предшественником дофамина, нейромедиатора, недостаток которого вызывает симптомы Паркинсона. Позже было обнаружено, что у него болезнь Паркинсона возникла из-за общей примеси в синтезе MPPP, называемой MPTP (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин), нейротоксин, который воздействует на нейроны, продуцирующие дофамин.[4][5]

В Соединенных Штатах MPPP теперь внесен в Список I Закон о контролируемых веществах с нулевой квотой на производство агрегатов по состоянию на 2014 год. Коэффициент конверсии свободного основания для солей включает 0,87 для гидрохлорида.[6] Он указан под Единая конвенция о наркотических средствах и контролируется в большинстве стран так же, как и морфин.

Токсичная примесь

Промежуточный третичный спирт склонен к дегидратации в кислой среде, если температура реакции поднимается выше 30 ° C. Кидстон этого не осознавал и этерифицировал промежуточное соединение с пропионовый ангидрид при повышенной температуре. Как следствие, MPTP образовалась как основная примесь.[7]

1-метил-4-фенилпиридиния (MPP +), метаболит MPTP, вызывает быстрое появление необратимых симптомов, подобных болезни Паркинсона.[8][9] MPTP метаболизируется до нейротоксина MPP + ферментом МАО-Б, который экспрессируется в глиальных клетках. Это выборочно убивает мозговую ткань в области мозга, называемой черная субстанция и вызывает постоянные симптомы паркинсонизма.[10]

Аналоги

Структурные аналоги дезметилпродина с разными N-заместители, чем метильная группа на пиперидин были исследованы. Некоторые из них значительно больше in vitro эффективность по сравнению с десметилпродином.[11][12][13]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ США 2765314, Schmidle CJ, Mansfield RC, "Приготовление сложных эфиров", опубликовано 2 октября 1956 г., передано Rohm and Haas 
  2. ^ а б c Рейнольдс А.К., Рэндалл Л.О. (1957). Морфин и родственные ему препараты. п. 310.
  3. ^ Зиринг А., Ли Дж. (Ноябрь 1947 г.). «Производные пиперидина; 1,3-диалкил-4-арил-4-ацилоксипиперидины». Журнал органической химии. 12 (6): 911–4. Дои:10.1021 / jo01170a024. PMID  18919744.
  4. ^ а б Шварц Дж (2005). «Высокая цель: синтетические опиаты вызывают удивительные побочные эффекты». Канадские химические новости. 57 (10): 10.
  5. ^ Гибб, Барри Дж. (2007). Грубый путеводитель по мозгу. Лондон: Rough Guides Ltd., стр. 166. ISBN  978-1-4093-5993-7.
  6. ^ «Квоты - 2014». Отдел контроля за утечками DEA.
  7. ^ Йоханнесен Дж. Н., Марки С. П. (июль 1984 г.). «Оценка опиатных свойств двух компонентов токсичной смеси запрещенных наркотиков». Наркотическая и алкогольная зависимость. 13 (4): 367–74. Дои:10.1016/0376-8716(84)90004-8. PMID  6148225.
  8. ^ Дэвис Г.К., Уильямс А.С., Марки С.П., Эберт М.Х., Кейн Е.Д., Райхерт С.М., Копин И.Дж. (декабрь 1979 г.). «Хронический паркинсонизм, вторичный к внутривенному введению аналогов меперидина». Психиатрические исследования. 1 (3): 249–54. Дои:10.1016/0165-1781(79)90006-4. PMID  298352. S2CID  44304872.
  9. ^ Уоллис К. (2001-06-24). «Удивительный ключ к болезни Паркинсона - ВРЕМЯ». Время. Получено 2010-05-13.
  10. ^ Шмидт Н, Фергер Б (2001). «Нейрохимические данные в модели MPTP болезни Паркинсона». Журнал нейронной передачи. 108 (11): 1263–82. Дои:10.1007 / s007020100004. PMID  11768626. S2CID  2834254.
  11. ^ Элперн Б., Веттерау В., Карабатей П., Грумбах Л. (1958). «Сильные анальгетики. Приготовление некоторых 4-ацилокси-1-аралкил-4-фенилпиперидинов». Журнал Американского химического общества. 80 (18): 4916–4918. Дои:10.1021 / ja01551a038.
  12. ^ Карабатей П.М., Грумбах Л. (сентябрь 1962 г.). «Сильные анальгетики. Некоторые 1-замещенные 4-фенил-4-пропионоксипиперидины». Журнал медицинской и фармацевтической химии. 91 (5): 913–9. Дои:10.1021 / jm01240a003. PMID  14056434.
  13. ^ Янссен П.А., Эдди Н.Б. (февраль 1960 г.). «Соединения, относящиеся к петидину-IV. Новые общехимические методы повышения анальгетической активности петидина». Журнал медицинской и фармацевтической химии. 2: 31–45. Дои:10.1021 / jm50008a003. PMID  14406754.

внешняя ссылка