Гуанситоксин - Guangxitoxin

Гуанситоксин-1E
Гуанситоксин, подтип GxTX-1E.png
Принципиальная схема трехмерной структуры решения GxTX-1E.
Идентификаторы
ОрганизмPlesiophrictus guangxiensis
СимволНет данных
UniProtP84835

Гуанситоксин, также известный как GxTX, представляет собой пептидный токсин, обнаруженный в яд из тарантул Plesiophrictus guangxiensis. Он в первую очередь тормозит внешний закрытый по напряжению Kv2.1 калиевый канал токи, которые заметно выражены в β-клетки поджелудочной железы, тем самым увеличивая секрецию инсулина.[1][2]

Источники

Гуанситоксин содержится в яде птицеедов Plesiophrictus guangxiensis, который обитает в основном в Гуанси провинция южного Китая.[2]

Химия

Подтипы

Гуанситоксин состоит из нескольких подтипов, включая GxTX-1D, GxTX-1E и GxTX-2.[1] GxTX-2 показывает последовательность сходство с Ханатоксин (HaTX), Строматоксин -1 (ScTx1) и Scodra griseipes пептиды токсина (SGTx).[1][3][4][5] GxTX-1 показывает сходство последовательностей с Цзинчжаотоксин-III (JZTX-III), Grammostola spatulata механотоксин-4 (GsMTx-4) и пептиды токсина-1 датчика напряжения (VSTX1).[1][6][7][8] GxTX-1 состоит из двух вариантов, GxTX-1D и GxTX-1E, из которых GxTX-1E является более сильным ингибитором Kv2.1.[1]

Последовательность

GxTX-1D и GxTX-1E состоят из 36 аминокислот, отличающихся только одной аминокислотой в NH2-Терминал, аспартат или же глутамат, соответственно:[1]

Жерех/Glu-Gly-Glu-Cys-Gly-Gly-Phe-Trp-Trp-Lys-Cys-Gly-Сер-Gly-Lys-Pro-Ала-Cys-Cys-Pro-Lys-Тюр-Вал-Cys-Сер-Pro-Lys-Trp-Gly-Лея-Cys-Asn-Phe-Pro-Встретились-Pro

GxTX-2 состоит из 33 аминокислот, которые имеют только 9 идентичных аминокислот в соответствующей последовательности по сравнению с GxTX-1D и GxTX-1E:[1]

Glu-Cys-Arg-Lys-Встретились-Phe-Gly-Gly-Cys-Сер-Вал-Жерех-Сер-Жерех-Cys-Cys-Ала-Его-Лея-Gly-Cys-Lys-Pro-Thr-Лея-Lys-Тюр-Cys-Ала-Trp-Жерех-Gly-Thr

Структура

Трехмерный ЯМР структура токсина обнаруживает амфипатический часть и ингибитор цистинового узла (ICK) мотив.[9]Амфипатическая часть состоит из большого кластера, характеризующегося подверженный воздействию растворителя гидрофобный остатки, которые заключены кислый и базовый остатки.[9] Мотив ICK состоит из трех дисульфидные связи стабилизация структуры токсина.[9] Консервативная амфипатическая структура помогает связывать токсин и может быть объяснена тем, что аналогичные токсины распределяются в липидные мембраны эффективно с помощью этой структуры и взаимодействуют с Kv каналы изнутри мембраны.[10][11][12][13] Различия в распределении кислотных и основных остатков по сравнению с SGTx-1 могут способствовать разнице в аффинности GxTX-1E к Kv2.1 канал.[9] Различия в ориентации петель и поворотов по сравнению с JZTX-III могут способствовать несоответствию селективности GxTX-1E к Kv2.1 канал.[9]

Цель

GxTX-1E подавляет потенциалзависимый Kv2.1 каналов путем изменения его зависящего от напряжения стробирования.[1][14] мутации в мотиве лопатки S3b-S4 датчика напряжения домен из Kv2.1 снизить сродство к токсинам птицеедов.[13] Два других потенциалзависимые калиевые каналы ингибируются GxTX-1, являются Kv2.2 и Kv4.3 каналы.[1] Kv2.2 располагается преимущественно в δ-клетки из примат островки.[15] Kv4.3 в основном важен в сердце.[16]

Kv2.1 канал преимущественно экспрессируется в β-клетках поджелудочной железы.[17] и в Центральная нервная система.[18][19] В β-клетках поджелудочной железы Kv2.1 составляет 60% токов, опосредованных Kv каналы.[20] Кроме того, Kv2.1 канал показывает биофизические свойства, аналогичные выпрямитель с задержкой К+ Текущий (ЯDR) β-клеток.[21] Это делает GxTX подходящим для изучения физиологической роли вышеупомянутого тока, поскольку он подавляет 90% β-клеток I.DR.[1] ЯDR считается, что играет важную роль в реполяризация из потенциалы действия.[22] Оба Kv2.2 и KvСчитается, что 4,3 канала не вносят значительного вклада в β-клетку I.DR.[1]

GxTX-1E не влияет на потенциал-зависимый Na+ или Ca2+ каналы.[1]

Способ действия

Ингибирование Kv2.1 с помощью GxTX-1E вызывает сдвиг в зависимости активации от напряжения в сторону более положительных потенциалов почти 100 мВ.[2] Кроме того, GxTX-1E также демонстрирует свойства уменьшения скорости hKv2.1 открытие канала и увеличение скорости Kv2.1 канал закрывается примерно в шесть раз.[2]Подавляя Kv2.1 калиевые каналы, GxTX-1E повышает потенциалы действия β-клеток поджелудочной железы, вызывая, в основном, увеличение стимулируемого глюкозой внутриклеточного кальций колебания, которые, в свою очередь, усиливают секрецию инсулина, стимулированную глюкозой.[1][2]Как GxTX-1E способен генерировать отчетливые колебания кальция в разных клетках, остается неясным (более широкие колебания, повышенная частота или восстановление колебаний), однако специфичность GxTX-1E указывает в направлении I.DR торможение, вызывающее эти эффекты.[2] Примечательно, что секреция инсулина, стимулированная GxTX-1E, специфически зависит от глюкозы, учитывая, что IDR активен только выше -20 мВ мембранные потенциалы что наблюдается только при повышенном уровне глюкозы.[2]

Терапевтическое использование

В отличие от KАТФ канал блокираторы, GxTX-1 в первую очередь блокирует IDR и демонстрирует потенциальную цель для будущих лекарств в сахарный диабет 2 типа лечение, так как блокада IDR не должен провоцировать гипогликемия.[1]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Херрингтон Дж., Чжоу Ю.П., Бугианези Р.М., Дульски П.М., Фенг Й., Уоррен В.А., Смит М.М., Колер М.Г., Гарски В.М., Санчес М., Вагнер М., Рафаэлли К., Банерджи П., Ахаготу С., Вундерлер Д., Прист Б.Т., Мель Дж. Т. , Гарсия М.Л., Макманус О.Б., Качоровски Г.Дж., Slaughter RS ​​(апрель 2006 г.). «Блокаторы калиевого тока замедленного выпрямления в бета-клетках поджелудочной железы усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина». Сахарный диабет. 55 (4): 1034–42. Дои:10.2337 / диабет.55.04.06.db05-0788. PMID  16567526.
  2. ^ а б c d е ж грамм Херрингтон Дж (февраль 2007 г.). «Пептиды-модификаторы гейтинга как зонды физиологии бета-клеток поджелудочной железы». Токсикон. 49 (2): 231–8. Дои:10.1016 / j.toxicon.2006.09.012. PMID  17101164.
  3. ^ Шварц К.Дж., Маккиннон Р. (октябрь 1995 г.). «Ингибитор калиевого канала Kv2.1, выделенный из яда чилийского птицееда». Нейрон. 15 (4): 941–9. Дои:10.1016/0896-6273(95)90184-1. PMID  7576642.
  4. ^ Escoubas P, Diochot S, Célérier ML, Nakajima T, Lazdunski M (июль 2002 г.). «Новые токсины птицеедов для подтипов потенциал-зависимых калиевых каналов в подсемействах Kv2 и Kv4». Молекулярная фармакология. 62 (1): 48–57. Дои:10,1124 / моль 62.1.48. PMID  12065754.
  5. ^ Ли CW, Ким С., Ро С.Х., Эндох Х, Кодера Ю., Маеда Т., Коно Т., Ван Дж. М., Шварц К.Дж., Ким Джи (февраль 2004 г.). «Структура решения и функциональная характеристика SGTx1, модификатора стробирования канала Kv2.1». Биохимия. 43 (4): 890–7. Дои:10.1021 / bi0353373. PMID  14744131.
  6. ^ Сяо Й, Тан Дж, Ян Й, Ван М., Ху В., Се Дж, Цзэн Х, Лян С. (июнь 2004 г.). «Цзинчжаотоксин-III, новый токсин пауков, ингибирующий активацию потенциалзависимого натриевого канала в сердечных миоцитах крыс». Журнал биологической химии. 279 (25): 26220–6. Дои:10.1074 / jbc.M401387200. PMID  15084603.
  7. ^ Сучина TM, Джонсон Дж. Х., Хамер К., Лейкам Дж. Ф., Гейдж Д. А., Клемо Х. Ф., Баумгартен К. М., Сакс Ф. (май 2000 г.). «Идентификация пептидного токсина из яда пауков Grammostola spatulata, который блокирует катион-селективные каналы, активируемые растяжением». Журнал общей физиологии. 115 (5): 583–98. Дои:10.1085 / jgp.115.5.583. ЧВК  2217226. PMID  10779316.
  8. ^ Рута В., Цзян Ю., Ли А., Чен Дж., Маккиннон Р. (март 2003 г.). «Функциональный анализ потенциал-зависимого K + канала архебактерий». Природа. 422 (6928): 180–5. Дои:10.1038 / природа01473. PMID  12629550.
  9. ^ а б c d е Ли С., Милеску М., Юнг Х. Х., Ли Дж. Й., Бэ СН, Ли С. В., Ким Х. Х., Сварц К. Дж., Ким Дж. «Структура раствора GxTX-1E, высокоаффинного токсина птицеедов, взаимодействующего с датчиками напряжения в калиевых каналах Kv2.1». Биохимия. 49 (25): 5134–42. Дои:10.1021 / bi100246u. ЧВК  2918519. PMID  20509680.
  10. ^ Ли С.Ю., Маккиннон Р. (июль 2004 г.). «Механизм мембранного доступа ингибирования ионных каналов токсинами датчика напряжения из яда пауков». Природа. 430 (6996): 232–5. Дои:10.1038 / природа02632. PMID  15241419.
  11. ^ Филлипс Л. Р., Милеску М., Ли-Смерин Ю., Минделл Дж. А., Ким Дж. И., Сварц К. Дж. (Август 2005 г.). «Активация датчика напряжения с токсином тарантула в качестве груза». Природа. 436 (7052): 857–60. Дои:10.1038 / природа03873. PMID  16094370.
  12. ^ Milescu M, Vobecky J, Roh SH, Kim SH, Jung HJ, Kim JI, Swartz KJ (ноябрь 2007 г.). «Токсины птицеедов взаимодействуют с датчиками напряжения в липидных мембранах». Журнал общей физиологии. 130 (5): 497–511. Дои:10.1085 / jgp.200709869. ЧВК  2151668. PMID  17938232.
  13. ^ а б Милеску М., Босманс Ф., Ли С., Алаби А.А., Ким Джи, Сварц К.Дж. (октябрь 2009 г.). «Взаимодействие между липидами и лопастями датчика напряжения, обнаруженное с помощью токсинов птицеедов». Структурная и молекулярная биология природы. 16 (10): 1080–5. Дои:10.1038 / nsmb.1679. ЧВК  2782670. PMID  19783984.
  14. ^ Schmalhofer WA, Ratliff KS, Weinglass A, Kaczorowski GJ, Garcia ML, Herrington J (ноябрь 2009 г.). «Анализ связывания модификатора гейтирования KV2.1, подходящий для высокопроизводительного скрининга». каналы. 3 (6): 437–47. Дои:10.4161 / chan.3.6.10201. PMID  21150283.
  15. ^ Ян Л., Фигероа Д. Д., Остин С. П., Лю Ю., Бугианези Р. М., Слотер Р. С., Качоровски Г. Дж., Колер М. Г. (март 2004 г.). «Экспрессия потенциалзависимых калиевых каналов в островках поджелудочной железы человека и резуса». Сахарный диабет. 53 (3): 597–607. Дои:10.2337 / диабет.53.3.597. PMID  14988243.
  16. ^ Oudit GY, Kassiri Z, Sah R, Ramirez RJ, Zobel C, Backx PH (май 2001 г.). «Молекулярная физиология кардиального транзиторного выходящего калиевого тока (I (to)) в нормальном и больном миокарде». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии. 33 (5): 851–72. Дои:10.1006 / jmcc.2001.1376. PMID  11343410.
  17. ^ MacDonald PE, Wheeler MB (август 2003 г.). «Напряжение-зависимые K (+) каналы в бета-клетках поджелудочной железы: роль, регуляция и потенциал в качестве терапевтических целей». Диабетология. 46 (8): 1046–62. Дои:10.1007 / s00125-003-1159-8. PMID  12830383.
  18. ^ Frech GC, VanDongen AM, Schuster G, Brown AM, Joho RH (август 1989 г.). «Новый калиевый канал со свойствами отложенного выпрямителя, выделенный из мозга крысы путем экспрессионного клонирования». Природа. 340 (6235): 642–5. Дои:10.1038 / 340642a0. PMID  2770868.
  19. ^ Мисону Х., Мохапатра Д.П., Trimmer JS (октябрь 2005 г.). «Kv2.1: потенциал-зависимый k + канал, критически важный для динамического контроля возбудимости нейронов». Нейротоксикология. 26 (5): 743–52. Дои:10.1016 / j.neuro.2005.02.003. PMID  15950285.
  20. ^ MacDonald PE, Ha XF, Wang J, Smukler SR, Sun AM, Gaisano HY, Salapatek AM, Backx PH, Wheeler MB (август 2001 г.). «Члены семейств зависимых от напряжения K (+) каналов Kv1 и Kv2 регулируют секрецию инсулина». Молекулярная эндокринология. 15 (8): 1423–35. Дои:10.1210 / исправление.15.8.0685. PMID  11463864.
  21. ^ Роу М. В., Уорли Дж. Ф., Миттал А. А., Кузнецов А., Дас Гупта С., Мертц Р. Дж., Уизерспун С. М., Блэр Н., Ланкастер М. Е., Макинтайр М. С., Шехи В. Р., Dukes ID, Philipson LH (декабрь 1996 г.). "Экспрессия и функция К + каналов выпрямителя с задержкой бета-клеток поджелудочной железы. Роль в сцеплении стимул-секреция". Журнал биологической химии. 271 (50): 32241–6. Дои:10.1074 / jbc.271.50.32241. PMID  8943282.
  22. ^ Смит П.А., Боквист К., Архаммар П., Берггрен П.О., Рорсман П. (июнь 1990 г.). «Отсроченное выпрямление и кальций-активируемые K + каналы и их значение для реполяризации потенциала действия в бета-клетках поджелудочной железы мышей». Журнал общей физиологии. 95 (6): 1041–59. Дои:10.1085 / jgp.95.6.1041. ЧВК  2216351. PMID  2197368.