Ингибитор ЦОГ-2 - Википедия - COX-2 inhibitor

Ингибиторы ЦОГ-2 являются разновидностью нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), который напрямую воздействует на циклооксигеназу-2, СОХ-2, фермент ответственный за воспаление и боль. Селективность нацеливания на COX-2 снижает риск язвенная болезнь и это главная особенность целекоксиб, рофекоксиб, и другие члены этого класса наркотиков.[1]

После того, как несколько препаратов, ингибирующих ЦОГ-2, были одобрены для продажи, данные клинических испытаний показали, что ингибиторы ЦОГ-2 вызывают значительное увеличение сердечных приступов и инсультов, причем некоторые препараты этого класса имеют более низкий риск, чем другие. Рофекоксиб (широко известный как Vioxx ) был снят с продажи в 2004 году из-за этих опасений, а целекоксиб и традиционные НПВП получили предупреждения в рамке на их этикетках. Многие ингибиторы ЦОГ-2 были удалены с рынка США. По состоянию на декабрь 2011 года только Целебрекс (общее название целекоксиб) все еще доступен для покупки в Соединенных Штатах.

Медицинское использование

Некоторые ингибиторы ЦОГ-2 используются в разовой дозе для снятия боли после операции.[2][3]

Эторикоксиб выглядит так же хорошо, как и другие обезболивающие, если не лучше.[4] Целекоксиб кажется таким же полезным, как ибупрофен.[5]

НПВП часто используются при лечении острого подагра атаки. Ингибиторы ЦОГ-2 работают так же, как неселективные НПВП.[6] Их не сравнивали с другими вариантами лечения, такими как колхицин или глюкокортикоиды.[6][7]

Рак

ЦОГ-2, по-видимому, связан с раком и аномальным ростом в кишечном тракте. Было показано, что ингибиторы ЦОГ уменьшают возникновение рака и предраковых новообразований. Национальный институт рака провел несколько исследований ЦОГ-2 и рака.[8] FDA одобрило Целебрекс для лечения семейный аденоматозный полипоз (ФАП).[9] Ингибиторы ЦОГ-2 в настоящее время изучаются в рак молочной железы[10] и кажутся полезными.[11]

Психоневрологические расстройства

Было обнаружено, что ингибиторы ЦОГ-2 эффективны в подавлении воспалительных нейродегенеративных путей при психических заболеваниях, с положительными результатами в исследованиях сильное депрессивное расстройство а также шизофрения.[12]

Другие цели

Ингибирование COX-2 имеет первостепенное значение для противовоспалительное средство и обезболивающее функция селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба. Однако, что касается обещания этого препарата для лечения запущенных форм рака, неясно, играет ли подавление ЦОГ-2 доминирующую роль, и этот вопрос стал противоречивым и интенсивно исследуемым. В последние годы было обнаружено несколько дополнительных внутриклеточных компонентов (помимо ЦОГ-2), которые, по-видимому, важны для опосредования противоопухолевых эффектов целекоксиба в отсутствие ЦОГ-2.[13] Более того, недавнее исследование различных злокачественных опухолевых клеток показало, что целекоксиб может подавлять рост этих клеток, хотя некоторые из этих раковых клеток даже не содержат ЦОГ-2.[14]

Дополнительную поддержку идее о том, что для противоопухолевых эффектов целекоксиба важны другие мишени, помимо ЦОГ-2, пришли исследования с химически модифицированными версиями целекоксиба. Несколько десятков аналоги целекоксиба с небольшими изменениями в их химические структуры.[15] Некоторые из этих аналогов сохраняли ингибирующую активность ЦОГ-2, тогда как многие другие - нет. Однако, когда способность всех этих соединений убивать опухолевые клетки в культура клеток было исследовано, оказалось, что противоопухолевая эффективность вообще не зависела от того, может ли соответствующее соединение ингибировать ЦОГ-2, показывая, что ингибирование ЦОГ-2 не требуется для противоракового действия.[15][16] Одно из этих соединений, 2,5-диметил-целекоксиб, которое полностью лишено способности ингибировать ЦОГ-2, на самом деле оказалось более сильным противоопухолевым действием, чем сам целекоксиб.[17] и этот противораковый эффект также может быть подтвержден на опухолевых клетках с высокой лекарственной устойчивостью.[18] и в различных моделях опухолей животных.[19][20]

Побочные эффекты

Анализ данных клинических испытаний показал, что при применении ингибиторов ЦОГ-2 наблюдалось значительное увеличение частоты сосудистых событий по сравнению с плацебо; «сосудистые события» не фатальны инфаркт миокарда (МИ) или сердечный приступ, без смертельного исхода Инсульт и смерть от сосудистого события, такого как инфаркт миокарда или инсульт.[21][22] Эти результаты привели к тому, что компания Merck добровольно сняла (рофекоксиб) с рынка в сентябре 2004 г., а регулирующие органы наложили предупреждение на этикетке целекоксиба.[21] Также было обнаружено, что традиционные НПВП имеют риск сердечно-сосудистых заболеваний, что приводит к аналогичным предупреждениям в рамке.[21]

Причина сердечно-сосудистых проблем стала и остается предметом интенсивных исследований.[23] По состоянию на 2012 год результаты сходятся в гипотезе о том, что неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты наиболее вероятны из-за ингибирования ЦОГ-2 в организме. кровеносный сосуд, что приводит к снижению производства простациклин в них. Простациклин обычно предотвращает Скопление тромбоцитов и вазоконстрикция, поэтому его ингибирование может привести к избыточному образованию тромбов и повышению артериального давления.[23]

Исследование

История исследований

Дальнейшая информация: Открытие и разработка ингибиторов циклооксигеназы 2

Фермент СОХ-2 был открыт в 1988 году Дэниелом Симмонсом, Университет Бригама Янга Исследователь.[24] Ген COX-2 мыши был клонирован ученым из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Харви Хершманом, открытие было опубликовано в 1991 году.[25]

Фундаментальные исследования, приведшие к открытию ингибиторов ЦОГ-2, были предметом как минимум двух судебных исков. Университет Бригама Янга подал в суд Pfizer, заявив о нарушении контракта, связанного с отношениями BYU с компанией во время работы Симмонса.[26][27] Мировое соглашение было достигнуто в апреле 2012 года, по которому Pfizer согласился выплатить 450 миллионов долларов.[28][29] Другой судебный процесс основан на Патенте США. № 6,048,850[30] принадлежит Университет Рочестера, в котором заявлен способ лечения боли, не вызывающий желудочно-кишечного расстройства, путем избирательного ингибирования ЦОГ-2. Когда патент был выдан, университет предъявил иск Searle (позже Pfizer) по делу, названному: Университет Рочестера против G.D. Searle & Co., 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004). В 2004 году суд вынес решение в пользу Searle, постановив, по сути, что университет потребовал метод, требующий, но не предоставивший письменного описания, соединения, которое могло бы ингибировать COX-2, и, следовательно, патент был недействительным.[31][32]

В процессе поиска конкретного ингибитор негативных последствий простагландины при сохранении положительных эффектов было обнаружено, что простагландины действительно могут быть разделены на два общих класса, которые можно условно рассматривать как «хорошие простагландины» и «плохие простагландины» в соответствии со структурой конкретного фермент участвует в их биосинтез, циклооксигеназа.

Простагландины, в синтезе которых участвует циклооксигеназа-I фермент, или ЦОГ-1, несут ответственность за поддержание и защиту желудочно-кишечный тракт, в то время как простагландины, в синтезе которых участвует фермент циклооксигеназа-II, или ЦОГ-2, ответственны за воспаление и боль.

Существующие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП ) отличаются своей относительной специфичностью для ЦОГ-2 и ЦОГ-1; в то время как аспирин и ибупрофен ингибируют ферменты ЦОГ-2 и ЦОГ-1, другие НПВП, по-видимому, обладают частичной специфичностью ЦОГ-2, особенно мелоксикам (Mobic ). Аспирин в ≈170 раз более эффективен в ингибировании ЦОГ-1, чем ЦОГ-2.[33] Исследования мелоксикама 7,5 мг в день в течение 23 дней показали, что уровень повреждения желудка аналогичен таковому у человека. плацебо, а для мелоксикама 15 мг в день уровень повреждения ниже, чем у других НПВП; однако в клинической практике мелоксикам все еще может вызывать некоторые язва осложнения.

Вальдекоксиб и рофекоксиб примерно в 300 раз сильнее ингибируют ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, но слишком токсичны для сердца, что предполагает возможность облегчения боли и воспаления без раздражения желудочно-кишечного тракта и обещает стать благом для тех, кто ранее имел испытывали побочные эффекты или имели сопутствующие заболевания это могло привести к таким осложнениям. Целекоксиб примерно в 30 раз более эффективен в подавлении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, а эторикоксиб в 106 раз сильнее.

Исследование мошенничества

С 1996 по 2009 гг. Скотт Рубен якобы проведенное клиническое исследование использования ингибиторов ЦОГ-2, часто в сочетании с габапентин или же прегабалин, для профилактики и лечения послеоперационная боль, исследование, которое было установлено в 2009 году, было сфальсифицировано. Рувим признал себя виновным, заплатил штраф, отсидел шесть месяцев в тюрьме и лишился медицинской лицензии.[34] Обзор 2009 г. мета-статьи используется в Доказательная медицина обнаружили, что, хотя некоторые обзоры перестали быть действительными, когда исследования Рубена были исключены, выводы в большинстве из них остались неизменными.[35] Обзор показал, что ключевыми утверждениями Рубена, которые необходимо было пересмотреть, были «отсутствие пагубного воздействия коксибов на заживление костей после операции на позвоночнике, благоприятный долгосрочный результат после упреждающего введения коксибов, включая предположительно снижение частоты хронической боли. после операции, а также обезболивающая эффективность кеторолак или же клонидин при добавлении к местные анестетики за внутривенная регионарная анестезия."[35][36]

Ранние препараты, ингибирующие ЦОГ-2

Целебрекс (и другие торговые марки целекоксиба) был представлен в 1999 году и быстро стал самым часто назначаемым новым лекарством в Соединенных Штатах. К октябрю 2000 года его продажи в США превысили 100 миллионов рецептов в год на 3 миллиарда долларов и продолжали расти. Продажи одного только Celebrex в 2001 году достигли 3,1 миллиарда долларов. испанский Исследование показало, что в период с января 2000 года по июнь 2001 года 7% рецептов на НПВП и 29% расходов на НПВП приходились на ингибиторы ЦОГ-2. За период исследования количество ингибиторов ЦОГ-2 увеличилось с 10,03% от общего числа НПВП, прописанных врачами-специалистами, до 29,79% и с 1,52% до 10,78% от общего числа НПВП, назначенных врачами-специалистами. врачи первичного звена (98,23% НПВП и 94,61% ингибиторов ЦОГ-2 были назначены врачами первичной медико-санитарной помощи). Для врачей-специалистов рофекоксиб и целекоксиб были третьим и пятым наиболее часто назначаемыми НПВП, но первым и вторым по стоимости, соответственно; для врачей первичного звена они были девятым и двенадцатым по частоте назначения НПВП, а также первым и четвертым по стоимости.

Причиной быстрого повсеместного признания целебрекса и виокса врачами стала публикация двух крупных испытаний - Долгосрочного исследования безопасности при артрите целекоксиба.[37] (КЛАСС) в JAMA и Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR).[38] Позже было доказано, что испытание VIGOR было основано на неверных данных, и в конечном итоге Vioxx был снят с продажи.[39]

Исследование VIGOR и противоречие между публикациями

Исследование VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), «которое было созданием препарата рофекоксиб (Vioxx) компании Merck»,[39] был в центре спора об этике медицинских журналов. Испытание VIGOR, 1 было испытанием, в котором более 8000 пациентов были рандомизированы для приема напроксена или рофекоксиба (Vioxx), ингибитора Цокс-2, который, как надеялась компания Merck, будет иметь меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта ».[39] В обеих публикациях был сделан вывод о том, что НПВП, специфичные для ЦОГ-2, были связаны со значительно меньшим количеством неблагоприятных желудочно-кишечных эффектов. В исследовании CLASS, сравнивающем целебрекс 800 мг / день с ибупрофен 2400 мг / сут и диклофенак 150 мг / день для остеоартроз или же ревматоидный артрит в течение шести месяцев прием Целебрекса был связан со значительно меньшим количеством осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (0,44% против 1,27%, п = 0,04), без существенной разницы в частоте встречаемости сердечно-сосудистый события у пациентов, не принимающих аспирин по поводу сердечно-сосудистых заболеваний профилактика.

Результаты исследования VIGOR были опубликованы в 2000 г. в Медицинский журнал Новой Англии[40] Бомбардье и его исследовательская группа утверждали, что было «увеличение частоты инфаркта миокарда у пациентов, получавших рофекоксиб (0,4%) по сравнению с теми, кто получал напроксен (0,1%)», и «пациенты, получавшие напроксен, испытали 121 побочный эффект по сравнению с 56 у пациентов, принимавших. рофекоксиб »,« чудесный результат для компании Merck », который« способствовал огромным продажам рофекоксиба ».[39] Ученые компании Merck неправильно интерпретировали открытие как защитный эффект напроксена, заявив FDA, что разница в частоте сердечных приступов «в первую очередь связана» с этим защитным эффектом.[41] В сентябре 2001 года США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) направило генеральному директору Merck письмо с предупреждением, в котором говорилось: «Ваша рекламная кампания не учитывает тот факт, что в исследовании VIGOR у пациентов, принимавших Vioxx, наблюдалось четырех-пятикратное увеличение инфарктов миокарда (ИМ) по сравнению с пациентами. о препарате сравнения нестероидных противовоспалительных средств (НПВП) Напросин (напроксен) ».[42] Это привело к появлению в апреле 2002 г. предупреждений на этикетке Vioxx относительно повышенного риска сердечно-сосудистых событий (инфаркта и инсульта). К 2005 г. Медицинский журнал Новой Англии опубликовали редакционную статью, в которой обвиняли Bombardier et al. намеренного сокрытия данных.[43]

Клэр Бомбардье, ревматолог из Университета Торонто, заявила, что пробное тестирование VIGOR привело к Vioxx 50 мг / день по сравнению с напроксен при ревматоидном артрите Виокс снижает риск симптоматических язв и клинических явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (перфорация, препятствия и кровотечение ) на 54%, до 1,4% с 3%, риск осложнений желудочно-кишечные события (сложные перфорации, непроходимость и кровотечение в верхний отдел желудочно-кишечного тракта ) на 57%, а риск кровотечения из любого места желудочно-кишечного тракта на 62%. Огромный маркетинг усилия, вложенные в эти публикации; Виокс был самым разрекламированным рецептурным препаратом в 2000 году, а Селебрекс - седьмым, по данным IMS Health.

Нейробластомы

Небольшие опухоли Симпатическая нервная система (нейробластома ), по-видимому, имеют аномальные уровни экспрессии ЦОГ-2.[44] В этих исследованиях сообщается, что сверхэкспрессия фермента ЦОГ-2 отрицательно влияет на опухолевый супрессор, p53. p53 - это апоптоз фактор транскрипции обычно встречается в цитозоль. Когда клеточная ДНК поврежден и не подлежит ремонту, p53 транспортируется в ядро где он способствует апоптозу, опосредованному р53.[45] Два метаболита ЦОГ-2, простагландин А2 (PGA2) и A1 (PGA1), когда присутствуют в больших количествах, связываются с p53 в цитозоле и подавляют его способность проникать в ядро. Это по существу изолирует р53 в цитозоле и предотвращает апоптоз.[45] Коксибы, такие как целебрекс (целекоксиб), избирательно подавляя сверхэкспрессию ЦОГ-2, позволяют р53 работать должным образом. Функциональный p53 позволяет клеткам нейробластомы, поврежденным ДНК, связываться самоубийство через апоптоз, останавливающий рост опухоли.

Повышающая регуляция COX-2 также была связана с фосфорилирование и активация E3 убиквитинлигаза HDM2, а белок который опосредует лигирование p53 и деструкцию меток посредством убиквитинирование.[45] Механизм гиперактивности нейробластомы HDM2 неизвестен. Исследования показали, что ингибиторы ЦОГ-2 блокируют фосфорилирование HDM2, предотвращая его активацию. In vitro использование ингибиторов ЦОГ-2 снижает уровень активного HDM2, обнаруженного в клетках нейробластомы. Точный процесс того, как ингибиторы ЦОГ-2 блокируют фосфорилирование HDM2, неизвестен, но это опосредованное снижение уровня активной концентрации HDM2 восстанавливает клеточные уровни p53. После лечения ингибитором ЦОГ-2 восстановленная функция р53 позволяет клеткам нейробластомы, поврежденным ДНК, совершать самоубийство посредством апоптоза, уменьшая размер роста опухоли.[45]

Рекомендации

  1. ^ Липферт, Питер; Зейтц, Рюдигер; Арндт, Иоахим О. (1987). «Исследования действия местных анестетиков на естественную спайковую активность в аортальном нерве кошек». Анестезиология. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health). 66 (2): 210–213. Дои:10.1097/00000542-198702000-00016. ISSN  0003-3022. PMID  3813081. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются конкурентными ингибиторами циклооксигеназы (ЦОГ), фермента, который опосредует биоконверсию арахидоновой кислоты в воспалительные простагландины (ПГ).
  2. ^ Тирунагари СК, Дерри С., Мур Р.А., МакКуэй Х.Дж. (2009). «Однодозный пероральный этодолак от острой послеоперационной боли у взрослых». Кокрановская база данных систематических обзоров (3): CD007357. Дои:10.1002 / 14651858.CD007357.pub2. ЧВК  4164827. PMID  19588426.
  3. ^ Булли С., Дерри С., Мур Р. А., МакКуэй Х. Дж. (2009). «Однократная пероральная доза рофекоксиба при острой послеоперационной боли у взрослых». Кокрановская база данных систематических обзоров (4): CD004604. Дои:10.1002 / 14651858.CD004604.pub3. ЧВК  4171390. PMID  19821329.
  4. ^ Кларк Р., Дерри С., Мур Р.А. (8 мая 2014 г.). «Однократная пероральная доза эторикоксиба при острой послеоперационной боли у взрослых». Кокрановская база данных систематических обзоров. 5 (5): CD004309. Дои:10.1002 / 14651858.CD004309.pub4. ЧВК  6485336. PMID  24809657.
  5. ^ Дерри С., Мур РА (22 октября 2013 г.). «Однократная пероральная доза целекоксиба при острой послеоперационной боли у взрослых». Кокрановская база данных систематических обзоров. 10 (10): CD004233. Дои:10.1002 / 14651858.CD004233.pub4. ЧВК  4161494. PMID  24150982.
  6. ^ а б van Durme CM, Wechalekar MD, Buchbinder R, Schlesinger N, van der Heijde D, Landewé RB (16 сентября 2014 г.). «Нестероидные противовоспалительные препараты при острой подагре». Кокрановская база данных систематических обзоров. 9 (9): CD010120. Дои:10.1002 / 14651858.CD010120.pub2. PMID  25225849.
  7. ^ ван Дурме CM, Wechalekar MD, Landewé RB (июнь 2015 г.). «Нестероидные противовоспалительные препараты для лечения острой подагры». JAMA. 313 (22): 2276–7. Дои:10.1001 / jama.2015.1881. PMID  26057289.
  8. ^ «Ингибиторы ЦОГ-2 и рак». Информационный бюллетень. Национальный институт рака США. Архивировано из оригинал 9 мая 2008 г.
  9. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал 10 мая 2008 г.. Получено 8 мая, 2008.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  10. ^ Чоу Л.В., Лу В.Т., Той М. (октябрь 2005 г.). «Текущие направления ингибирования ЦОГ-2 при раке груди». Биомедицина и фармакотерапия. 59 Приложение 2: S281–4. Дои:10.1016 / S0753-3322 (05) 80046-0. PMID  16507393.
  11. ^ Фаруки М., Ли И, Роджерс Т., Пунавала Т., Гриффин Р.Дж., Сон С.В., Гупта К. (декабрь 2007 г.). «Ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб предотвращает хроническое индуцированное морфином стимулирование ангиогенеза, рост опухоли, метастазирование и смертность, без ущерба для обезболивания». Британский журнал рака. 97 (11): 1523–31. Дои:10.1038 / sj.bjc.6604057. ЧВК  2360252. PMID  17971769.
  12. ^ Мюллер Н. (январь 2010 г.). «Ингибиторы ЦОГ-2 в качестве антидепрессантов и нейролептиков: клинические данные». Текущее мнение об исследуемых лекарствах. 11 (1): 31–42. PMID  20047157.
  13. ^ Schönthal AH (декабрь 2007 г.). «Прямые нециклооксигеназы-2 мишени целекоксиба и их потенциальное значение для лечения рака». Британский журнал рака. 97 (11): 1465–8. Дои:10.1038 / sj.bjc.6604049. ЧВК  2360267. PMID  17955049.
  14. ^ Чуанг ХК, Кардош А., Гаффни К.Дж., Петасис Н.А., Шенталь А.Х. (2008). «Ингибирование ЦОГ-2 не является ни необходимым, ни достаточным для целекоксиба для подавления пролиферации опухолевых клеток и образования очагов in vitro». Молекулярный рак. 7: 38. Дои:10.1186/1476-4598-7-38. ЧВК  2396175. PMID  18485224.
  15. ^ а б Чжу Дж., Сон Икс, Линь Х.П., Молодой округ Колумбия, Ян С., Маркес В.Э., Чен С.С. (декабрь 2002 г.). «Использование ингибиторов циклооксигеназы-2 в качестве молекулярных платформ для разработки нового класса агентов, вызывающих апоптоз». Журнал Национального института рака. 94 (23): 1745–57. Дои:10.1093 / jnci / 94.23.1745. PMID  12464646.
  16. ^ Шенталь А.Х., Чен Т.С., Хофман FM, Луи С.Г., Petasis NA (февраль 2008 г.). «Аналоги целекоксиба, у которых отсутствует функция ингибирования ЦОГ-2: доклиническая разработка новых противоопухолевых препаратов». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 17 (2): 197–208. Дои:10.1517/13543784.17.2.197. PMID  18230053. S2CID  21093404.
  17. ^ Шенталь AH (2006). «Противоопухолевые свойства диметилцелекоксиба, производного целекоксиба, которое не ингибирует циклооксигеназу-2: значение для терапии глиомы». Нейрохирургия. 20 (4): E21. Дои:10.3171 / foc.2006.20.4.14. PMID  16709027.
  18. ^ Кардош А., Сориано Н., Лю Ю. Т., Уддин Дж., Петасис Н. А., Хофман Ф. М., Чен Т. К., Шенталь А. Х. (декабрь 2005 г.). «Многоцелевое ингибирование устойчивых к лекарствам линий клеток множественной миеломы диметил-целекоксибом (DMC), не ингибирующим ЦОГ-2 аналогом целекоксиба». Кровь. 106 (13): 4330–8. Дои:10.1182 / кровь-2005-07-2819. PMID  16123214.
  19. ^ Пырко П., Кардош А., Лю Ю.Т., Сориано Н., Сионг В., Чоу Р.Х., Уддин Дж., Петасис Н.А., Мирчефф А.К., Фарли Р.А., Луи С.Г., Чен Т.С., Шенталь А.Х. (апрель 2007 г.). «Активированный кальцием стресс эндоплазматического ретикулума как основной компонент гибели опухолевых клеток, вызванный 2,5-диметилцелекоксибом, не являющимся коксибом аналогом целекоксиба». Молекулярная терапия рака. 6 (4): 1262–75. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-06-0629. PMID  17431104.
  20. ^ Кардош А., Ван В., Уддин Дж., Петасис Н.А., Хофман Ф.М., Чен Т.С., Шенталь А.Х. (май 2005 г.). «Диметил-целекоксиб (DMC), производное целекоксиба, у которого отсутствует функция ингибирования циклооксигеназы-2, сильно имитирует противоопухолевые эффекты целекоксиба на лимфому Беркитта in vitro и in vivo». Биология и терапия рака. 4 (5): 571–82. Дои:10.4161 / cbt.4.5.1699. PMID  15846081.
  21. ^ а б c Антман Э.М., Беннетт Дж. С., Догерти А., Фурберг К., Робертс Х., Тауберт К. А. (март 2007 г.). «Использование нестероидных противовоспалительных препаратов: новости для врачей: научное заявление Американской кардиологической ассоциации». Тираж. 115 (12): 1634–42. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.181424. PMID  17325246.
  22. ^ Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C (июнь 2006 г.). «Увеличивают ли селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 и традиционные нестероидные противовоспалительные препараты риск атеротромбоза? Метаанализ рандомизированных исследований». BMJ. 332 (7553): 1302–8. Дои:10.1136 / bmj.332.7553.1302. ЧВК  1473048. PMID  16740558.
  23. ^ а б Cannon CP, Cannon PJ (июнь 2012 г.). «Физиология. Ингибиторы ЦОГ-2 и сердечно-сосудистый риск». Наука. 336 (6087): 1386–7. Bibcode:2012Sci ... 336.1386C. Дои:10.1126 / наука.1224398. PMID  22700906. S2CID  36654810.
  24. ^ Се В.Л., Чипман Д.Г., Робертсон Д.Л., Эриксон Р.Л., Симмонс Д.Л. (апрель 1991 г.). «Экспрессия митоген-чувствительного гена, кодирующего простагландинсинтазу, регулируется сплайсингом мРНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 88 (7): 2692–6. Bibcode:1991PNAS ... 88.2692X. Дои:10.1073 / pnas.88.7.2692. ЧВК  51304. PMID  1849272.
  25. ^ Куюбу Д.А., Флетчер Б.С., Варнум Б.С., Лим Р.В., Хершман HR (июль 1991 г.). «TIS10, мРНК, индуцируемая промотором опухоли сложного эфира форбола из клеток Swiss 3T3, кодирует новый гомолог простагландинсинтазы / циклооксигеназы». Журнал биологической химии. 266 (20): 12866–72. PMID  1712772.
  26. ^ Яжник Дж. (27.10.2006). «Университет подает в суд на Pfizer из-за исследования COX-2». Ученый. Получено 2010-11-11.
  27. ^ Том Харви (21 сентября 2010 г.). «BYU усиливает иск Celebrex против Pfizer». The Salt Lake Tribune. Получено 2011-02-28.
  28. ^ Том Харви (1 мая 2012 г.). «Pfizer и BYU урегулировали иск Celebrex на 450 миллионов долларов». The Salt Lake Tribune.
  29. ^ Associated Press, 1 мая 2012 г. Pfizer Settles B.Y.U. Судебный процесс по поводу развития Celebrex
  30. ^ Патент США 6048850,
  31. ^ "Публикации: ТОО" Ходжсон Русс ". Hodgsonruss.com. Получено 2015-05-23.
  32. ^ Ранджана Кадле (2004) Решение суда CAFC признано недействительным В архиве 2013-07-21 в Wayback Machine
  33. ^ Awtry EH, Loscalzo J (март 2000 г.). "Аспирин". Тираж. 101 (10): 1206–18. Дои:10.1161 / 01.cir.101.10.1206. PMID  10715270.
  34. ^ Медик Мэдофф: анестезиолог сфальсифицировал данные в 21 исследовании, Scientific American, 10 марта 2009 г.
  35. ^ а б Маррет Э., Элия Н., Даль Дж. Б., МакКуэй Х. Дж., Мёниш С., Мур Р. А., Штрауб С., Трамер М. Р. (декабрь 2009 г.). «Подверженность мошенничеству в систематических обзорах: уроки дела Рубена». Анестезиология. 111 (6): 1279–89. Дои:10.1097 / ALN.0b013e3181c14c3d. PMID  19934873.
  36. ^ Уайт, П. Ф., Росоу, К. Э., и Шафер, С. Л. (2011). Сага о Скотте Рубене: последнее опровержение. Анестезия и анальгезия, 112 (3), 512-515.
  37. ^ Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, Makuch R, Eisen G, Agrawal NM, Stenson WF, Burr AM, Zhao WW, Kent JD, Lefkowith JB, Verburg KM, Geis GS (сентябрь 2000 г. ). «Желудочно-кишечная токсичность целекоксиба по сравнению с нестероидными противовоспалительными препаратами при остеоартрите и ревматоидном артрите: исследование CLASS: рандомизированное контролируемое исследование. Долгосрочное исследование безопасности артрита целекоксибом». JAMA. 284 (10): 1247–55. Дои:10.1001 / jama.284.10.1247. PMID  10979111.
  38. ^ Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ (ноябрь 2000 г.). «Сравнение токсичности рофекоксиба и напроксена для верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с ревматоидным артритом. Исследовательская группа VIGOR». Медицинский журнал Новой Англии. 343 (21): 1520–8, 2 стр. После 1528 г. Дои:10.1056 / NEJM200011233432103. PMID  11087881.
  39. ^ а б c d Смит Р. (2006). «Промахи в медицинском журнале Новой Англии». Журнал Королевского медицинского общества. 99 (8): 380–2. Дои:10.1258 / jrsm.99.8.380. ЧВК  1533509. PMID  16893926.
  40. ^ Bombardier C .; Laine L .; Райцин А. (2000). «Сравнение токсичности рофекоксиба и напроксена для верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с ревматоидным артритом». 343 (1520). Медицинский журнал Новой Англии. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  41. ^ «НАИМЕНОВАНИЕ ПРЕПАРАТА: рофекоксиб (MK-0966): меморандум» (PDF). Fda.gov. Получено 4 января 2015.
  42. ^ "Предупредительное письмо" (PDF). Fda.gov. Получено 4 января 2015.
  43. ^ Курфман Г.Д., Моррисси С., Дражен Дж. М. (декабрь 2005 г.). «Выражение озабоченности: Bombardier et al.,« Сравнение токсичности рофекоксиба и напроксена для верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с ревматоидным артритом », N Engl J Med 2000; 343: 1520-8». Медицинский журнал Новой Англии. 353 (26): 2813–4. Дои:10.1056 / NEJMe058314. PMID  16339408. S2CID  10745161.
  44. ^ Йонсен Дж. И., Линдског М., Понтан Ф., Петтерсен И., Эльфман Л., Оррего А., Свейнбьернссон Б., Когнер П. (октябрь 2004 г.). «Циклооксигеназа-2 экспрессируется в нейробластоме, а нестероидные противовоспалительные препараты вызывают апоптоз и ингибируют рост опухоли in vivo». Исследования рака. 64 (20): 7210–5. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-1795. PMID  15492235.
  45. ^ а б c d Лау Л., Хансфорд Л.М., Ченг Л.С., Ханг М., Баручел С., Каплан Д.Р., Ирвин М.С. (март 2007 г.). «Ингибиторы циклооксигеназы модулируют путь p53 / HDM2 и усиливают апоптоз нейробластомы, вызванный химиотерапией». Онкоген. 26 (13): 1920–31. Дои:10.1038 / sj.onc.1209981. PMID  16983334.

дальнейшее чтение