Пергексилин - Википедия - Perhexiline

Пергексилин
Perhexiline structure.svg
Клинические данные
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Фармакокинетический данные
БиодоступностьДозозависимый
МетаболизмНасыщенный печеночный
Устранение период полураспадаДозозависимый
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.026.881 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС35N
Молярная масса277,488 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Пергексилин (Pexsig) является профилактическим антиангинальное средство используется в основном в Австралия и Новая Зеландия. Считается, что пергексилин ингибирует митохондриальная карнитин-пальмитоилтрансфераза-1. Это сдвигает метаболизм миокарда с жирных кислот на утилизацию глюкозы, что приводит к увеличению производства АТФ для того же кислорода.2 потребление и, как следствие, увеличивает эффективность миокарда. Его клиническое использование ограничено его узкими терапевтический индекс и высокие меж- и внутрииндивидуальные фармакокинетический изменчивость. Он был объявлен вне закона во многих странах из-за его неблагоприятного воздействия на плохие метаболизаторы (ВЕЧЕРА). Продукт был повторно представлен для пациентов, у которых противопоказания, или не ответили на другие методы лечения стенокардии.

Метаболизм пергексилина

Основным путем метаболизма пергексилина у человека является гидроксилирование микросомами. CYP2D6.[1] Двумя основными метаболитами пергексилина являются цис- и транс-изомеры гидроксипергексилина.[1] CYP2D6 составляет лишь небольшой процент от общего количества CYP450 в печени, но это один из основных путей метаболизма первой фазы ксенобиотики.[2] Ограниченная доступность CYP2D6 означает, что метаболизм пергексилина является насыщаемым процессом.[3]

Плохие метаболизаторы

Подсчитано, что 7–10% жителей европеоидной расы являются слабыми метаболизаторами (PM) CYP2D6.[4] У большинства PM есть аутосомно-рецессивный полиморфизм в локусе CYP2D6, что приводит к серьезному нарушению метаболизма по крайней мере 25 лекарств.[5] Считается, что существуют сотни потенциальных полиморфизмов, которые приведут к PM, некоторые из них приводят к функциональному дефициту CYP2D6, а другие вызывают отсутствие CYP2D6.[6][7]

Соотношение гидроксипергексилин: пергексилин

Цис-гидроксипергексилин является основным фактором, определяющим клиренс пергексилина, и существует относительно небольшая индивидуальная вариабельность клиренса цис-гидроксипергексилина;[8] поэтому соотношение концентраций цис-гидроксипергексилина / пергексилина может быть полезным для оптимизации индивидуального лечения пациента антиангинальным агентом пергексилином.[8] Существует сегмент населения с очень низким соотношением гидроксипергексилин / пергексилин, в эту субпопуляцию входят пациенты с фенотипом PM.[8] Было высказано предположение, что те, у кого отношение ≤0,3, следует рассматривать как PM; таким образом, обеспечивая простой метод идентификации PM.

Токсичность пергексилина

В некоторых клинических испытаниях побочные эффекты пергексилина были замечены более чем у 60% реципиентов. Наиболее частые побочные эффекты включают головную боль, головокружение, тошноту и рвоту. Известно, что концентрация пергексилина в плазме крови до 0,6 мг / л вызывает тошноту и головокружение; однако также известно, что пергексилин вызывает гепатотоксичность и периферическая невропатия при концентрации в плазме> 0,6 мг / л.[9][10] Симптомы периферической невропатии включают слабость или потерю чувствительности, а также боль в руках, кистях, ногах и ступнях. Гистологический исследования указывают на развитие фосфолипоидоз, с чешуйчатыми включениями в гепатоциты, Шванновские клетки и другие ткани, которые могут указывать на причину периферической невропатии.[11] Периферическая невропатия часто, но не всегда постоянна.[10] Риск токсичности пергексилина снижается за счет терапевтического мониторинга лекарственных средств (TDM).[12]

Самый простой способ решить проблему токсичности пергексилина - прекратить прием препарата и позволить концентрации в плазме упасть;[9] как только концентрация достигнет желаемого уровня, возобновите лечение с более низкой дозой. Большинство ПМ должны получать не более 50 мг пергексилина в неделю.[8]

Рекомендации

  1. ^ а б Соренсен, Л. Б., Соренсен, Р. Н., Майнерс, Дж. О., и другие., Полиморфное гидроксилирование пергексилина in vitro. Британский журнал клинической фармакологии. 55:635–8, (2003).
  2. ^ Zanger, U.M., Raimundo, S., Eichelbaum, M., Cytochrome P450 2D6: обзор и обновленная информация по фармакологии, генетике, биохимии. Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг. 369: 23–37, (2003).
  3. ^ Моррис, Р.Г., Саллюстио, Британская Колумбия, Саккойя, Северная Каролина, и другие. Применение улучшенного анализа пергексилина ВЭЖХ к образцам плазмы человека. Журнал жидкостной хроматографии.15:3219–32, (1992).
  4. ^ Гуттендорф, Р.Дж., Ведлунд, П.Дж., Генетические аспекты распределения лекарственных средств и терапии. Журнал клинической фармакологии. 32:107–17, (1992).
  5. ^ Гоф А.С., Майлз Дж. С., Сперр Н.К., и другие. Идентификация дефекта первичного гена в локусе цитохрома P450 CYP2D. Природа. 347(6295):773-6, (1990).
  6. ^ Кагимото М., Хейм М., Кагимото К., и другие. Множественные мутации гена цитохрома P450IID6 человека (CYP2D6) у слабых метаболизаторов дебризохина. Изучение функционального значения отдельных мутаций по экспрессии химерных генов. Журнал биологической химии. 265(28):17209-14, (1990).
  7. ^ Ханиока, Н., Кимура, С., Мейер, Ю.А., и другие. Локус CYP2D человека, связанный с общим генетическим дефектом окисления лекарств: a G1934 ---- Изменение основания в интроне 3 мутантного аллеля CYP2D6 приводит к появлению аберрантного сайта распознавания сплайсинга 3 '. Американский журнал генетики человека. 47(6):994-1001, (1990).
  8. ^ а б c d Саллюстио Б.С., Уэстли И.С. и Моррис Р.Г. Фармакокинетика антиангинального агента пергексилина: взаимосвязь между метаболическим соотношением и постоянной дозой. Британский журнал клинической фармакологии. 54:107–14, (2002).
  9. ^ а б Барклай, М.Л., Сойерс, С.М., Бегг, Э.Дж., и другие. Корреляция генотипа CYP2D6 со статусом фенотипического метаболизатора пергексилина. Фармакогенетика. 13(10):627-32, (2003).
  10. ^ а б Киллалея, С. и Крам, Х., Систематический обзор эффективности и безопасности пергексилина при лечении ишемической болезни сердца. Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов. 1(3):193-204. (2001).
  11. ^ Фардо, М., Томе, Ф. и Саймон П., Мышечные и нервные изменения, вызванные малеатом пергексилина у человека и мышей. Мышцы и нервы. 2:24-36, (1979).
  12. ^ Барклай, М., Бегг, Э. Практика терапевтического мониторинга лекарственных средств дигоксина. Журнал Медицинской ассоциации Новой Зеландии. 116:1187, (2003).