Атаксия, телеангиэктазия и связанные с Rad3 - Википедия - Ataxia telangiectasia and Rad3 related
Серин / треонин-протеинкиназа ATR также известный как атаксия, телеангиэктазия и белок, связанный с Rad3 (ATR) или же Связанный с FRAP белок 1 (FRP1) является фермент что у людей кодируется ATR ген.[5][6] ATR принадлежит киназа, относящаяся к фосфатидилинозитол-3-киназе семейство белков. ATR активируется в ответ на одиночные разрывы прядей.
Функция
ATR - это серин /треонин -специфический протеинкиназа что участвует в восприятии ДНК повреждение и активация повреждения ДНК пропускной пункт, что приводит к клеточный цикл арестовать.[7] ATR активируется в ответ на стойкую одноцепочечную ДНК, которая является обычным промежуточным продуктом, образующимся при обнаружении повреждений ДНК и ремонт. Одноцепочечная ДНК застопорилась. вилки репликации и как промежуточное звено в Ремонт ДНК пути, такие как эксцизионная репарация нуклеотидов и гомологичная рекомбинация ремонт. ATR работает с белком-партнером под названием ATRIP, чтобы распознавать одноцепочечную ДНК, покрытую RPA.[8] Как только ATR активируется, он фосфорилирует Chk1, инициируя преобразование сигнала каскад, который завершается клеточный цикл арестовать. В дополнение к своей роли в активации контрольной точки повреждения ДНК, ATR, как полагают, функционирует в невозмущенной репликации ДНК.[9]
ATR связан со второй киназой, активирующей контрольную точку, Банкомат, который активируется двухцепочечным разрывом ДНК или разрушением хроматина.[10]
Клиническое значение
Мутации в ATR несут ответственность за Синдром Зекеля, редкое заболевание человека, которое имеет некоторые характеристики атаксия, телеангиэктазия, который является результатом Банкомат мутация.[11]
ATR также связан с семейная кожная телеангиэктазия и синдром рака.[12]
Ингибиторы
Ингибиторы ATR / ChK1 могут усиливать эффект сшивающих агентов ДНК, таких как цисплатин и нуклеозид аналоги, такие как гемцитабин.[13] Первые клинические испытания с использованием ингибиторов ATR были инициированы AstraZeneca, предпочтительно у пациентов с ATM-мутированным хроническим лимфоцитарным лейкозом (CLL), пролимфоцитарным лейкозом (PLL) или B-клеточной лимфомой, а также Vertex Pharmaceuticals при запущенных солидных опухолях.[14]
Примеры включают
Старение
Дефицит экспрессии ATR у взрослых мышей приводит к появлению возрастных изменений, таких как поседение волос, выпадение волос, кифоз (округлая верхняя часть спины), остеопороз и инволюция тимуса.[15] Кроме того, с возрастом происходит резкое сокращение тканеспецифичных стволовых клеток и клеток-предшественников, а также истощение способности тканей к обновлению и гомеостатики.[15] Также была ранняя и необратимая потеря сперматогенеза. Однако значительного увеличения риска опухоли не наблюдалось.
Синдром Зекеля
В людях, гипоморфные мутации (частичная потеря функции гена) в гене ATR связаны с синдромом Секкеля, аутосомно-рецессивным состоянием, характеризующимся пропорциональным карликовость, задержка развития, выраженная микроцефалия, стоматологический неправильный прикус и грудной кифоз.[16] Старческий или прогероид появление также часто отмечалось у пациентов Seckel.[15]
Гомологичная рекомбинационная репарация
Соматические клетки мышей с дефицитом ATR имеют пониженную частоту гомологичной рекомбинации и повышенный уровень хромосомных повреждений.[17] Этот вывод означает, что ATR требуется для гомологичный рекомбинационный ремонт эндогенных повреждений ДНК.
Дрозофила митоз и мейоз
Мэй-41 - это Дрозофила ортолог ATR.[18] Во время митоза в Дрозофила Повреждения ДНК, вызванные экзогенными агентами, восстанавливаются гомологичная рекомбинация процесс, зависящий от mei-41 (ATR). Мутанты, дефектные по mei-41 (ATR), имеют повышенную чувствительность к уничтожению при воздействии повреждающих ДНК агентов. УФ ,[19] и метилметансульфонат.[19][20] Дефицит mei-41 (ATR) также вызывает снижение спонтанного аллельная рекомбинация (переход) во время мейоз[19] предполагая, что mei-41 дикого типа (ATR) используется в рекомбинационной репарации спонтанных повреждений ДНК во время мейоз.
Взаимодействия
Было показано, что атаксия, телеангиэктазия и Rad3 взаимодействовать с:
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000175054 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032409 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Cimprich KA, Shin TB, Keith CT, Schreiber SL (апрель 1996 г.). «Клонирование кДНК и картирование генов кандидата в белок контрольной точки клеточного цикла человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (7): 2850–5. Bibcode:1996PNAS ... 93.2850C. Дои:10.1073 / пнас.93.7.2850. ЧВК 39722. PMID 8610130.
- ^ Bentley NJ, Holtzman DA, Flaggs G, Keegan KS, DeMaggio A, Ford JC, Hoekstra M, Carr AM (декабрь 1996 г.). "Ген контрольной точки Schizosaccharomyces pombe rad3". Журнал EMBO. 15 (23): 6641–51. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb01054.x. ЧВК 452488. PMID 8978690.
- ^ Санкар А., Линдси-Больц Л.А., Унсал-Качмаз К., Линн С. (2004). «Молекулярные механизмы репарации ДНК млекопитающих и контрольные точки повреждений ДНК». Ежегодный обзор биохимии. 73 (1): 39–85. Дои:10.1146 / annurev.biochem.73.011303.073723. PMID 15189136.
- ^ Zou L, Elledge SJ (июнь 2003 г.). «Чувство повреждения ДНК посредством распознавания ATRIP комплексов RPA-ssDNA». Наука. 300 (5625): 1542–8. Bibcode:2003Наука ... 300.1542Z. Дои:10.1126 / science.1083430. PMID 12791985. S2CID 30138518.
- ^ Браун Э.Дж., Балтимор Д. (март 2003 г.). «Существенные и незаменимые роли ATR в остановке клеточного цикла и поддержании генома». Гены и развитие. 17 (5): 615–28. Дои:10.1101 / gad.1067403. ЧВК 196009. PMID 12629044.
- ^ Баккенист CJ, Кастан МБ (январь 2003 г.). «Повреждение ДНК активирует АТМ посредством межмолекулярного аутофосфорилирования и диссоциации димеров». Природа. 421 (6922): 499–506. Bibcode:2003Натура.421..499Б. Дои:10.1038 / природа01368. PMID 12556884. S2CID 4403303.
- ^ О'Дрисколл М., Руис-Перес В.Л., Вудс К.Г., Джегго, Пенсильвания, Гудшип Дж.А. (апрель 2003 г.). «Мутация сплайсинга, влияющая на экспрессию атаксии-телеангиэктазии и Rad3-родственного белка (ATR), приводит к синдрому Секеля». Природа Генетика. 33 (4): 497–501. Дои:10,1038 / ng1129. PMID 12640452.
- ^ «Запись в OMIM - № 614564 - КОЖНАЯ ТЕЛАНГИЭКТАЗИЯ И СИНДРОМ РАКА, СЕМЕЙНЫЙ; FCTCS». omim.org.
- ^ Данлоп, Чарльз Р .; Валлез, Янн; Джонсон, Тимоти Исаак; Бернальдо де Кирос Фернандес, Сандра; Дюрант, Стивен Т .; Cadogan, Elaine B .; Лау, Алан; Richards, Frances M .; Джодрелл, Дункан И. (3 августа 2020 г.). «Полная потеря функции ATM увеличивает катастрофу репликации, вызванную ингибированием ATR и гемцитабином в моделях рака поджелудочной железы». Британский журнал рака. Дои:10.1038 / с41416-020-1016-2. PMID 32741974. S2CID 220931196.
- ^ Лона-Мингез С., Хёглунд А., Жак С.А., Колмейстер Т., Хелледей Т. (май 2014 г.). «Химические стратегии для разработки ингибиторов ATR». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины. 16 (e10): e10. Дои:10.1017 / erm.2014.10. PMID 24810715.
- ^ а б c Рузанкина Ю., Пинзон-Гусман С., Асаре А., Онг Т., Понтано Л., Котсарелис Дж., Зедиак В.П., Велес М., Бхандула А., Браун Э.Д. (2007). «Удаление необходимого для развития гена ATR у взрослых мышей приводит к возрастным фенотипам и потере стволовых клеток». Стволовая клетка клетки. 1 (1): 113–26. Дои:10.1016 / j.stem.2007.03.002. ЧВК 2920603. PMID 18371340.
- ^ О'Дрисколл М., Джегго, штат Пенсильвания (2006). «Роль восстановления двухцепочечных разрывов - выводы из генетики человека». Nat. Преподобный Жене. 7 (1): 45–54. Дои:10.1038 / nrg1746. PMID 16369571. S2CID 7779574.
- ^ Браун А.Д., Сагер Б.В., Горти А., Тонапи С.С., Браун Э.Дж., Епископ А.Дж. (2014). «ATR подавляет эндогенное повреждение ДНК и позволяет завершить репарацию гомологичной рекомбинации». PLOS ONE. 9 (3): e91222. Bibcode:2014PLoSO ... 991222B. Дои:10.1371 / journal.pone.0091222. ЧВК 3968013. PMID 24675793.
- ^ Шим Х.Дж., Ли Э.М., Нгуен ЛД, Шим Дж., Сон Й.Х. (2014). «Облучение в высоких дозах вызывает остановку клеточного цикла, апоптоз и дефекты развития во время оогенеза дрозофилы». PLOS ONE. 9 (2): e89009. Bibcode:2014PLoSO ... 989009S. Дои:10.1371 / journal.pone.0089009. ЧВК 3923870. PMID 24551207.
- ^ а б c Бейкер Б.С., Бойд Дж. Б., Карпентер А. Т., Грин М. М., Нгуен Т. Д., Риполл П., Смит П. Д. (1976). «Генетический контроль мейотической рекомбинации и метаболизма соматической ДНК у Drosophila melanogaster». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 73 (11): 4140–4. Bibcode:1976PNAS ... 73.4140B. Дои:10.1073 / пнас.73.11.4140. ЧВК 431359. PMID 825857.
- ^ Расмусон А. (1984). «Влияние мутантов с дефицитом репарации ДНК на мутагенез соматической и зародышевой линии в системе UZ у Drosophila melanogaster». Мутат. Res. 141 (1): 29–33. Дои:10.1016/0165-7992(84)90033-2. PMID 6090892.
- ^ а б c Ким С.Т., Лим Д.С., Канман CE, Кастан МБ (декабрь 1999 г.). «Субстратные особенности и идентификация предполагаемых субстратов членов семейства киназ ATM». Журнал биологической химии. 274 (53): 37538–43. Дои:10.1074 / jbc.274.53.37538. PMID 10608806.
- ^ Тиббетс Р.С., Кортез Д., Брамбо К.М., Скалли Р., Ливингстон Д., Элледж С.Дж., Абрахам Р.Т. (декабрь 2000 г.). «Функциональные взаимодействия между BRCA1 и контрольной точкой киназы ATR во время генотоксического стресса». Гены и развитие. 14 (23): 2989–3002. Дои:10.1101 / gad.851000. ЧВК 317107. PMID 11114888.
- ^ Чен Дж (сентябрь 2000 г.). «Белок, связанный с телеангиэктазией атаксии, участвует в фосфорилировании BRCA1 после повреждения дезоксирибонуклеиновой кислотой». Исследования рака. 60 (18): 5037–9. PMID 11016625.
- ^ Гатеи М., Чжоу Б.Б., Хобсон К., Скотт С., Янг Д., Ханна К.К. (май 2001 г.). «Мутированная киназа телеангиэктазии атаксии (ATM) и родственная киназа ATM и Rad3 опосредуют фосфорилирование Brca1 в разных и перекрывающихся сайтах. Оценка in vivo с использованием фосфо-специфических антител». Журнал биологической химии. 276 (20): 17276–80. Дои:10.1074 / jbc.M011681200. PMID 11278964.
- ^ а б Шмидт Д. Р., Шрайбер С. Л. (ноябрь 1999 г.). «Молекулярная ассоциация между ATR и двумя компонентами комплекса ремоделирования и деацетилирования нуклеосом, HDAC2 и CHD4». Биохимия. 38 (44): 14711–7. CiteSeerX 10.1.1.559.7745. Дои:10.1021 / bi991614n. PMID 10545197.
- ^ Ван И, Цинь Дж (декабрь 2003 г.). «MSH2 и ATR образуют сигнальный модуль и регулируют две ветви реакции повреждения на метилирование ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (26): 15387–92. Bibcode:2003PNAS..10015387W. Дои:10.1073 / pnas.2536810100. ЧВК 307577. PMID 14657349.
- ^ Fabbro M, Savage K, Hobson K, Deans AJ, Powell SN, McArthur GA, Khanna KK (июль 2004 г.). «Комплексы BRCA1-BARD1 необходимы для фосфорилирования p53Ser-15 и остановки G1 / S после повреждения ДНК, вызванного ионизирующим излучением». Журнал биологической химии. 279 (30): 31251–8. Дои:10.1074 / jbc.M405372200. PMID 15159397.
- ^ Бао С., Тиббетс Р.С., Брамбо К.М., Фанг Й., Ричардсон Д.А., Али А., Чен С.М., Абрахам Р.Т., Ван XF (июнь 2001 г.). «ATR / ATM-опосредованное фосфорилирование человеческого Rad17 необходимо для генотоксических стрессовых реакций». Природа. 411 (6840): 969–74. Bibcode:2001Натура.411..969Б. Дои:10.1038/35082110. PMID 11418864. S2CID 4429058.
- ^ Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (апрель 2005 г.). «Rheb связывает и регулирует киназу mTOR». Текущая биология. 15 (8): 702–13. Дои:10.1016 / j.cub.2005.02.053. PMID 15854902. S2CID 3078706.
дальнейшее чтение
- Джачча А.Дж., Кастан МБ (октябрь 1998 г.). «Сложность модуляции p53: возникающие закономерности из расходящихся сигналов». Гены и развитие. 12 (19): 2973–83. Дои:10.1101 / gad.12.19.2973. PMID 9765199.
- Шайло Y (февраль 2001 г.). «ATM и ATR: сетевые клеточные ответы на повреждение ДНК». Текущее мнение в области генетики и развития. 11 (1): 71–7. Дои:10.1016 / S0959-437X (00) 00159-3. PMID 11163154.
- Кастан МБ, Лим Д.С. (декабрь 2000 г.). «Многочисленные основы и функции банкомата». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 1 (3): 179–86. Дои:10.1038/35043058. PMID 11252893. S2CID 10691352.
- Авраам RT (2005). «Связанная с ATM киназа, hSMG-1, связывает геном и пути наблюдения за РНК». Ремонт ДНК. 3 (8–9): 919–25. Дои:10.1016 / днареп.2004.04.003. PMID 15279777.
- Li L, Li HS, Pauza CD, Bukrinsky M, Zhao RY (2006). «Роль вспомогательных белков ВИЧ-1 в вирусном патогенезе и взаимодействиях хозяин-патоген». Клеточные исследования. 15 (11–12): 923–34. Дои:10.1038 / sj.cr.7290370. PMID 16354571.
внешняя ссылка
- Дрозофила мейотик-41 - Интерактивная муха
- Человек ATR расположение генома и ATR страница сведений о гене в Браузер генома UCSC.