EC586 - EC586

EC586
EC586.svg
Молекула EC586 ball.png
Клинические данные
Другие именаEC-586; Тестостерон 17β- (1 - [[5- (аминосульфонил) -2-пиридинил] карбонил] -L-пролин); Андрост-4-ен-17β-ол-3-он 17β- (1 - [[5- (аминосульфонил) -2-пиридинил] карбонил] -L-пролин); 3-Оксоандрост-4-ен-17β-ил 1 - [[5- (аминосульфонил) -2-пиридинил] карбонил] -L-пролин
Класс препаратаАндроген; Анаболический стероид; Андрогенный эфир
Идентификаторы
Количество CAS
Химические и физические данные
ФормулаC30ЧАС39N3О6
Молярная масса537.657 г · моль−1
3D модель (JSmol )

EC586, также известный как тестостерон 17β- (1 - ((5- (аминосульфонил) -2-пиридинил) карбонил) -L-пролин), является андроген и анаболический стероид который разрабатывается Evestra для использования в заместительная андрогенная терапия у мужчин.[1][2] Это перорально активный сложный эфир андрогена - в частности, C17β сульфонамид –пролин сложный эфир из естественный и биоидентичный андроген тестостерон - и действует как пролекарство тестостерона в организме.[2] Однако, в отличие от перорального тестостерона и обычных пероральных эфиров тестостерона, таких как ундеканоат тестостерона, EC586 имеет высокий оральный потенция, может пройти мало или совсем не метаболизм первого прохождения, и не может иметь непропорциональных андрогенных эффектов в печень.[2][3] Таким образом, он может иметь ряд желаемых преимуществ перед оральным тестостероном, как и парентеральный тестостерон, но с удобством приема внутрь.[2][3] Эвестра намерена искать Новый исследуемый препарат статус EC586 в четвертом квартале 2018 года.[1]

Относительно парентерального маршруты тестостерона как трансдермальный и инъекция, пероральный тестостерон характеризуется очень низкой биодоступностью, коротким продолжительность действия, и непропорциональное воздействие на синтез белка в печени.[4] Что касается его низкой пероральной биодоступности, тестостерон практически неактивен при пероральном введении и не поступает в продажу в виде пероральных препаратов.[4][5] C17β ундеканоат эфир тестостерона, ундеканоат тестостерона, показывает несколько улучшенную пероральную биодоступность (7%) из-за некоторых поглощение сквозь лимфатическая система, и является единственной пероральной формой тестостерона, которая продается для медицинского использования.[6] Однако, помимо незначительно улучшенной пероральной биодоступности, ундеканоат тестостерона имеет многие из тех же проблем, что и пероральный тестостерон.[4] Он непродолжителен и должен приниматься от 2 до 4 раз в день; он не всасывается при голодании и должен приниматься с пищей, содержащей хотя бы умеренное количество жира (19 г); это приводит к непропорциональному и нефизиологическому увеличению циркулирующих дигидротестостерон уровни из-за метаболизма первого прохождения; там высокий межиндивидуальная изменчивость в достигнутом уровне тестостерона; и это может вызвать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта; среди прочего.[4][5][7] Из-за своих ограничений пероральный ундеканоат тестостерона имеет умеренную клиническую эффективность по сравнению с вводимыми эфирами тестостерона и считается второстепенным выбором для терапии.[4]

В фармакокинетика перорального EC586 были кратко оценены на крысах в небольшом пилотном исследовании.[2] Oral EC586 показал площадь под кривой (AUC), которые были более чем в 100 раз выше, чем у перорального пропионат тестостерона, C17β пропионат сложный эфир тестостерона (AUC0-3ч = 330 нг / мл и 2,5 нг / мл соответственно для доз 3,0 мг / крыса каждая).[2] Таким образом, EC586, по-видимому, обладает сильно повышенной пероральной биодоступностью, эффективностью и системным воздействием по сравнению с пропионатом тестостерона.[2] Дополнительные исследования и подробные сведения о фармакокинетике и свойствах EC586 будут опубликованы «в ближайшее время».[2]

Механизм отсутствия метаболизма первого прохождения и отсутствия непропорционального воздействия на печень при пероральном применении был выяснен для тесно связанного сульфонамид-пролина. эфир эстрадиола известный как EC508, который имеет те же свойства, что и EC586.[2][3] Считается, что это связано с обратимым привязка сульфонамида часть EC508 к фермент называется карбоангидраза II (CAII).[3][2] EC508 показывает умеренное близость для человеческого CAII, с IC50 для ингибирования связывания 110 нМ.[3][2] CAII высококонцентрирован в эритроциты (красные кровяные тельца), которые в большом количестве присутствуют в кровь из воротная вена.[3][2] Считается, что после его поглощение в кишечник и входя в воротную вену печени, EC508 поглощается и массово накапливается в эритроцитах, что предотвращает его попадание в печень и приводит к его транспортировке эритроцитами прямо в кровоток.[3][2] Считается, что из циркулирующих эритроцитов EC508 медленно высвобождается, а затем гидролизуется в эстрадиол, эстроген и активная гормональная форма EC508.[3][2] Однако один сложный эфир сульфонамида эстрадиола, связанный с EC508, известный как EC518, продемонстрировал аналогичные свойства с очень низким или отсутствующим связыванием с CAII и, следовательно, с отсутствием связывания с эритроцитами, что вызывает вопросы относительно того, возможно ли это и как, а также о необходимости связывания CAII. для таких свойств.[3] В любом случае, независимо от механизмов, они, вероятно, будут общими для EC508 и EC586.[2]

EC508 также находится в стадии разработки Evestra, в частности, в качестве эстрогена и мощного пролекарства эстрадиола для перорального применения. менопаузальная гормональная терапия в женщинах и как гормональный противозачаточный предотвращать беременность у женщин.[1][2]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c http://www.evestra.com/index-Dateien/Page1242.htm
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п Ахмед Дж., Элджер В., Мис Ф, Наир Х. Б., Шнайдер Б., Вирва Р., Никиш К. (октябрь 2017 г.). «Дизайн пролекарства для улучшения всасывания при пероральном введении и уменьшения взаимодействия с печенью». Биоорг. Med. Chem. 25 (20): 5569–5575. Дои:10.1016 / j.bmc.2017.08.027. PMID  28886996.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я Элгер В., Вирва Р., Ахмед Дж., Мис Ф., Наир Х. Б., Сантамма Б., Киллин З., Шнайдер Б., Майстер Р., Шуберт Н., Никиш К. (январь 2017 г.). «Пролекарства эстрадиола (EP) для эффективного перорального лечения эстрогенами и отмены воздействия на функции печени, модулируемые эстрогеном». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 165 (Pt B): 305–311. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2016.07.008. PMID  27449818. S2CID  26650319.
  4. ^ а б c d е Дж. Ларри Джеймсон; Лесли Дж. Де Гроот (25 февраля 2015 г.). Эндокринология: электронная книга для взрослых и детей. Elsevier Health Sciences. С. 2386–2388, 2390. ISBN  978-0-323-32195-2.
  5. ^ а б Институт медицины; Совет по политике в области медицинских наук; Комитет по оценке необходимости клинических испытаний заместительной терапии тестостероном (12 марта 2004 г.). Тестостерон и старение: направления клинических исследований. Национальная академия прессы. С. 19–. ISBN  978-0-309-09063-6.
  6. ^ Александр Холь (30 марта 2017 г.). Тестостерон: от основных к клиническим аспектам. Springer. С. 207–. ISBN  978-3-319-46086-4.
  7. ^ Эберхард Нишлаг; Герман М. Бер (6 декабря 2012 г.). Тестостерон: действие - дефицит - замещение. Springer Science & Business Media. С. 307–. ISBN  978-3-642-72185-4.

внешняя ссылка