Ингибитор обратного захвата серотонина-дофамина - Serotonin–dopamine reuptake inhibitor

Химическая структура моноамин и индол нейротрансмиттер серотонин.
Химическая структура моноамина и катехоламин нейротрансмиттер дофамин.

А ингибитор обратного захвата серотонина-дофамина (SDRI) является разновидностью препарат, средство, медикамент который действует как ингибитор обратного захвата из моноамин нейротрансмиттеры серотонин и дофамин блокируя действия переносчик серотонина (SERT) и переносчик дофамина (DAT) соответственно. Это, в свою очередь, приводит к увеличению внеклеточный концентрации серотонина и дофамина, и, следовательно, увеличение серотонинергический и дофаминергический нейротрансмиссия.

Близким видом наркотиков является агент, высвобождающий серотонин-дофамин (SDRA).

Сравнение с SNDRI

Относительно ингибиторы обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина (SNDRI), которые также ингибируют обратный захват норэпинефрин В дополнение к серотонину и дофамину можно ожидать, что SDRIs будут иметь меньшую частоту некоторых побочные эффекты, а именно бессонница, потеря аппетита, беспокойство, и частота сердцебиения и артериальное давление изменения.[1]

Примеры SDRI

В отличие от других комбинированных ингибиторов обратного захвата моноаминов, таких как ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОНИС) и ингибиторы обратного захвата норэпинефрина-дофамина (NDRI) из-за очень схожих химические структуры от их субстраты, очень трудно разобрать близость для DAT из переносчик норэпинефрина (NET) и только подавлять обратный захват дофамина.[2] В результате выборочный ингибиторы обратного захвата дофамина (DRI) редки, а SDRI - тем более.

Фармацевтические препараты

Медифоксамин (Кледиаль, Гердаксил) - антидепрессант который, кажется, действует как SDRI, а также как 5-HT2 рецептор антагонист.[3] Сибутрамин (Редуктил, Меридиа, Сиредия, Сибутрекс) - снятый с производства аноректический что само как молекула in vitro представляет собой SNDRI, но предпочтительно SDRI, с 18,3- и 5,8-кратным предпочтением ингибирования обратного захвата серотонина и дофамина перед норадреналином, соответственно.[4] Тем не менее метаболиты сибутрамина значительно более эффективны и обладают различным соотношением ингибирование обратного захвата моноаминов для сравнения, сибутрамин, по-видимому, действует in vivo в основном как пролекарство им; соответственно, было обнаружено, что он действует как СИОЗСН (73% и 54% для ингибирования обратного захвата норэпинефрина и серотонина, соответственно) у добровольцев с очень слабым ингибированием обратного захвата дофамина (16%).[5][6][7]

Сертралин

Сертралин (Золофт) - это селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), но, что уникально среди большинства антидепрессантов, он показывает относительно высокий (наномолярный ) близость для DAT.[8][9][10] Таким образом, было высказано предположение, что клинически он может слабо ингибировать обратный захват дофамина,[11] особенно при высоких дозировках.[12] По этой причине сертралин иногда называют SDRI.[13] Это актуально, поскольку считается, что дофамин участвует в патофизиология депрессии и усиление дофаминергической передачи сигналов сертралином в дополнение к серотонину, может иметь дополнительные преимущества против депрессия.[12]

Тацуми и др. (1997) нашли Kя значения сертралина при SERT, DAT и NET 0,29, 25 и 420 нМ соответственно.[8] В избирательность сертралина для SERT по сравнению с DAT было 86 раз.[8] В любом случае из широкого ассортимента антидепрессантов, оцениваемых в исследовании, сертралин показал самое высокое сродство к DAT, даже выше, чем у ингибиторы обратного захвата норэпинефрина-дофамина (NDRI) номифензин (Kя = 56 нМ) и бупропион (Kя = 520 нМ).[8][9] Сообщается также, что сертралин имеет такое же сродство к DAT, как и NDRI. метилфенидат.[9] Примечательно, что таметралин (CP-24,441), очень близкий аналог сертралина и соединения, из которого первоначально был получен сертралин, представляет собой NDRI, который никогда не продавался.[14]

Было обнаружено, что однократные дозы сертралина от 50 до 200 мг приводят к пиковые концентрации в плазме от 20 до 55 нг / мл (65–180 нМ),[15] в то время как хроническое лечение сертралином 200 мг / день, максимальная рекомендуемая доза, как было установлено, приводит к максимальным уровням в плазме от 118 до 166 нг / мл (385–542 нМ).[16] Однако сертралин очень связывается с белками в плазме, со связанной долей 98,5%.[16] Следовательно, только 1,5% бесплатно и теоретически биоактивный.[16] Исходя из этого процента, свободные концентрации сертралина составят самое большее 2,49 нг / мл (8,13 нМ), что составляет лишь около одной трети от Kя ценят то, что Тацуми и др. обнаружено с сертралином в DAT.[8] Было обнаружено, что очень высокая доза сертралина 400 мг / день дает пиковые концентрации в плазме около 250 нг / мл (816 нМ).[16] Можно оценить, что в результате свободная концентрация составляет 3,75 нг / мл (12,2 нМ), что составляет лишь примерно половину от Kя сертралина для DAT.[8]

Таким образом, маловероятно, что сертралин будет в значительной степени ингибировать обратный захват дофамина даже при клинически используемых дозировках, значительно превышающих рекомендованную максимальную клиническую дозу.[11] Это согласуется с его 86-кратной селективностью в отношении SERT по сравнению с DAT и, следовательно, тем фактом, что для подавления обратного захвата дофамина потребуются почти 100-кратные уровни сертралина.[11] Соответственно, в то время как сертралин имеет очень низкую возможность злоупотребления и может даже вызывать отвращение в клинических дозах,[17] а история болезни сертралина злоупотреблять описал дофаминергические эффекты, такие как эйфория, умственная гиперактивность, и галлюцинации только в дозировке, в 56 раз превышающей нормальный максимум и в 224 раза превышающей нормальный минимум.[18] По этим причинам значительное ингибирование обратного захвата дофамина сертралином в клинических дозах является спорным, и использование сертралином DAT считается многими экспертами не имеющим клинического значения.[19]

Исследовательские химикаты

Соединение 16 согласно Лимин Шао:[20]
Соединение 16b. Противоположный энантиомер Ent-16b. (Мэннинг, 2009 г.)

В настоящее время в исследованиях известны два SDRI: РТИ-83 и UWA-101,[21][22] хотя известны и другие родственные соединения.[23][24] На основании своего химическая структура, UWA-101 может также обладать некоторой активностью в качестве высвобождающий агент, и если это так, то в отличие от RTI-83 это не будет SDRI в чистом смысле, а также SDRA.[22] Manning et al. представили два высокоаффинных MAT-лиганда с хорошей селективностью связывания для SERT и DAT, а именно 4-индолил и 1-нафтиларилалкиламины. Ent-16b (Кя 0,82, 3,8, 4840 нМ для SERT, DAT, NET) и Ent-13b соответственно.[25] Ан-788 (NSD-788) - еще один SDRI, разрабатываемый для лечения депрессивный и тревожные расстройства.[26]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Бэнкс, Мэтью Л .; Bauer, Clayton T .; Blough, Bruce E .; Ротман, Ричард Б .; Partilla, John S .; Baumann, Michael H .; Негус, С. Стивенс (2014). «Связанные со злоупотреблением эффекты двойных высвобождающих дофамин / серотонин с различной эффективностью высвобождения норэпинефрина у самцов крыс и макак-резусов». Экспериментальная и клиническая психофармакология. 22 (3): 274–284. Дои:10.1037 / a0036595. ISSN  1936-2293. ЧВК  4067459. PMID  24796848.
  2. ^ Ротман РБ, Blough BE, Baumann MH (2007). «Двойные высвобождающие дофамин / серотонин в качестве потенциальных лекарств от стимуляторов и алкогольной зависимости». Журнал AAPS. 9 (1): E1–10. Дои:10.1208 / aapsj0901001. ЧВК  2751297. PMID  17408232.
  3. ^ Гейнсборо Н., Нельсон М.Л., Маскри В., Свифт К.Г., Джексон С.Х. (1994). «Фармакокинетика и фармакодинамика медифоксамина после перорального приема у здоровых пожилых добровольцев». Евро. J. Clin. Pharmacol. 46 (2): 163–6. Дои:10.1007 / bf00199882. PMID  8039537.
  4. ^ О, Сангми; Ким, Кун; Чанг, Янг; Шонг, Минхо; Пак, Сын (2009). «Агенты против ожирения: целенаправленный обзор структурной классификации терапевтических субъектов». Актуальные темы медицинской химии. 9 (6): 466–481. Дои:10.2174/156802609788897862. ISSN  1568-0266. PMID  19689361.
  5. ^ Ким, К. А.; Песня, W K; Парк, Дж. И (2009). «Ассоциация генетических полиморфизмов CYP2B6, CYP3A5 и CYP2C19 с фармакокинетикой сибутрамина у здоровых корейских субъектов». Клиническая фармакология и терапия. 86 (5): 511–518. Дои:10.1038 / clpt.2009.145. ISSN  0009-9236. PMID  19693007.
  6. ^ Хофбауэр, Карл (2004). Фармакотерапия ожирения: варианты и альтернативы. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. ISBN  978-0-415-30321-7.
  7. ^ Этикетка «Меридиа (моногидрат гидрохлорида сибутрамина)» (PDF). Abbott Laboratories, Северный Чикаго, Иллинойс 60064, США. Получено 6 февраля 2016.
  8. ^ а б c d е ж Тацуми М, Грошан К., Блейкли Р.Д., Ричелсон Э (1997). «Фармакологический профиль антидепрессантов и родственных соединений у переносчиков моноаминов человека». Евро. J. Pharmacol. 340 (2–3): 249–58. Дои:10.1016 / s0014-2999 (97) 01393-9. PMID  9537821.
  9. ^ а б c Ричельсон Э (2001). «Фармакология антидепрессантов». Mayo Clin. Proc. 76 (5): 511–27. Дои:10.4065/76.5.511. PMID  11357798.
  10. ^ Хью К. Хеммингс; Талмейдж Д. Иган (6 декабря 2012 г.). Электронная книга по фармакологии и физиологии анестезии: основы и клиническое применение. Elsevier Health Sciences. С. 183–. ISBN  978-1-4557-3793-2.
  11. ^ а б c Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (2008). Принципы медицинской химии Фуа. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 569–. ISBN  978-0-7817-6879-5.
  12. ^ а б Данлоп Б.В., Немеров CB (2007). «Роль дофамина в патофизиологии депрессии». Arch. Генеральная психиатрия. 64 (3): 327–37. Дои:10.1001 / archpsyc.64.3.327. PMID  17339521.
  13. ^ Роджер Н. Розенберг (2003). Молекулярно-генетические основы неврологических и психиатрических заболеваний. Баттерворт-Хайнеманн. С. 738–. ISBN  978-0-7506-7360-0.
  14. ^ Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (24 января 2012 г.). Принципы медицинской химии Фуа. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 600–. ISBN  978-1-60913-345-0.
  15. ^ Маккуин Г., Родившийся Л., Штайнер М. (2001). «Селективный ингибитор обратного захвата серотонина сертралин: его профиль и использование при психических расстройствах». Препарат ЦНС Rev. 7 (1): 1–24. Дои:10.1111 / j.1527-3458.2001.tb00188.x. ЧВК  6741657. PMID  11420570.
  16. ^ а б c d ДеВейн С.Л., Листон Х.Л., Марковиц Дж.С. (2002). «Клиническая фармакокинетика сертралина». Клин Фармакокинет. 41 (15): 1247–66. Дои:10.2165/00003088-200241150-00002. PMID  12452737.
  17. ^ Натт DJ (2003). «Смерть и зависимость: текущие споры о селективных ингибиторах обратного захвата серотонина». J. Psychopharmacol. (Оксфорд). 17 (4): 355–64. Дои:10.1177/0269881103174019. PMID  14870946.
  18. ^ Д'Урсо, П. (1996). «Злоупотребление Сертралином». Журнал клинической фармации и терапии. 21 (5): 359–360. Дои:10.1111 / j.1365-2710.1996.tb00031.x. ISSN  0269-4727. PMID  9119919.
  19. ^ Стивен М. Шталь (11 апреля 2013 г.). Основная психофармакология Шталя: нейробиологические основы и практическое применение. Издательство Кембриджского университета. С. 530–. ISBN  978-1-139-83305-9.
  20. ^ Шао, Лиминг; Ма, Цзяньго; Ван, Фэнцзян; Малькольм, Скотт С.; Хьюитт, Майкл С.; Кэмпбелл, Una C .; Спайсер, Нэнси А .; Харди, Ларри У .; Шрайбер, Руди; Копье, Керри Л .; Варни, Марк А. (2011). «Открытие 1- (3,4-дихлорфенил) -N, N-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амина, двойного ингибитора обратного захвата серотонина и дофамина». Письма по биоорганической и медицинской химии. 21 (1): 520–523. Дои:10.1016 / j.bmcl.2010.10.086. PMID  21095126.
  21. ^ Blough BE, Abraham P, Lewin AH, Kuhar MJ, Boja JW, Carroll FI (сентябрь 1996 г.). «Синтез и свойства связывания переносчика 3-бета- (4’-алкил-, 4’-алкенил- и 4’-алкинилфенил) нортропан-2-бета-карбоновой кислоты: селективные аналоги переносчика серотонина». Журнал медицинской химии. 39 (20): 4027–35. Дои:10.1021 / jm960409s. PMID  8831768.
  22. ^ а б Джонстон Т.Х., Миллар З., Хуот П. и др. (Февраль 2012 г.). «Новый аналог МДМА, UWA-101, который не обладает психоактивностью и цитотоксичностью, усиливает действие l-DOPA у паркинсонических приматов». FASEB J. 26 (5): 2154–63. Дои:10.1096 / fj.11-195016. PMID  22345403.
  23. ^ Джин С., Наварро Х.А., Кэрролл Ф.И. (декабрь 2008 г.). «Разработка аналогов 3-фенилтропана с высоким сродством к переносчикам дофамина и серотонина и низким сродством к переносчику норэпинефрина». Журнал медицинской химии. 51 (24): 8048–56. Дои:10.1021 / jm801162z. ЧВК  2841478. PMID  19053748.
  24. ^ Jin C, Navarro HA, Ivy Carroll F (июль 2009 г.). «Синтез и взаимосвязь между структурой и активностью 3бета (4-алкилтио, -метилсульфинил и -метилсульфонилфенил) тропана и производных 3бета (4-алкилтиофенил) нортропана для переносчиков моноаминов». Биоорганическая и медицинская химия. 17 (14): 5126–32. Дои:10.1016 / j.bmc.2009.05.052. ЧВК  2747657. PMID  19523837.
  25. ^ Мэннинг Дж. Р., Секстон Т., Чайлдерс С. Р., Дэвис Х. М. (январь 2009 г.). «1-Нафтил и 4-индолиларилалкиламины в качестве селективных ингибиторов обратного захвата моноаминов». Биоорг. Med. Chem. Латыш. 19 (1): 58–61. Дои:10.1016 / j.bmcl.2008.11.022. PMID  19038547.
  26. ^ "AN 788 - AdisInsight".

внешняя ссылка