Рецепторная тирозинкиназа - Receptor tyrosine kinase

рецепторная протеин-тирозинкиназа
VEGF рецепторы.png
Идентификаторы
Номер ЕС2.7.10.1
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Идентификаторы
СимволPkinase_Tyr
PfamPF07714
OPM суперсемейство186
Белок OPM2k1k
Мембранома3

Рецепторные тирозинкиназы (РТК) являются высокимиблизость рецепторы клеточной поверхности для многих полипептидов факторы роста, цитокины, и гормоны. Из 90 уникальных тирозинкиназа гены определены в человеческий геном, 58 кодируют белки рецепторной тирозинкиназы.[1]Было показано, что рецепторные тирозинкиназы не только являются ключевыми регуляторами нормальных клеточных процессов, но также играют решающую роль в развитии и прогрессировании многих типов заболеваний. рак.[2] Мутации в рецепторных тирозинкиназах приводят к активации ряда сигнальных каскадов, которые оказывают многочисленные эффекты на экспрессию белка.[3] Рецепторные тирозинкиназы являются частью большого семейства протеинтирозинкиназы, включающие белки рецепторной тирозинкиназы, которые содержат трансмембранный домен, а также нерецепторные тирозинкиназы которые не обладают трансмембранными доменами.[4]

История

Первыми RTK, которые были обнаружены в 1960-х годах, были EGF и NGF, но классификация рецепторных тирозинкиназ не была разработана до 1970-х годов.[5]

Классы

Выявлено около 20 различных классов RTK.[6]

  1. RTK класс I (Семейство рецепторов EGF ) (Семейство ErbB)
  2. РТК класс II (Рецептор инсулина семья)
  3. РТК класс III (Рецептор PDGF семья)
  4. RTK класс IV (Рецепторы VEGF семья)
  5. RTK класс V (Рецептор FGF семья)
  6. RTK класс VI (Рецептор CCK семья)
  7. RTK класс VII (Рецептор NGF семья)
  8. РТК класса VIII (Рецептор HGF семья)
  9. RTK класс IX (Рецептор Eph семья)
  10. RTK класс X (Рецептор AXL семья)
  11. RTK класс XI (Рецептор TIE семья)
  12. RTK класс XII (Рецептор RYK семья)
  13. RTK класс XIII (Рецептор DDR семья)
  14. RTK класс XIV (Рецептор RET семья)
  15. RTK класс XV (Рецептор ROS семья)
  16. RTK класс XVI (Рецептор ЛТК семья)
  17. РТК класса XVII (Рецептор ROR семья)
  18. РТК класса XVIII (Рецептор MuSK семья)
  19. RTK класс XIX (рецептор LMR)
  20. RTK класс XX (Не определено)

Структура

Большинство RTK являются рецепторами из одной субъединицы, но некоторые существуют в виде мультимерные комплексы, например, рецептор инсулина который образует димеры с дисульфидной связью в присутствии гормона (инсулина); кроме того, связывание лиганда с внеклеточным доменом индуцирует образование димеров рецептора.[7] Каждый мономер имеет единственный гидрофобный трансмембранный -протяжной домен в составе от 25 до 38 аминокислоты, внеклеточный N терминал регион и внутриклеточный Терминал C область, край.[8] Внеклеточная N-концевая область демонстрирует множество консервативных элементов, включая иммуноглобулин (Ig) -подобные или эпидермальный фактор роста (EGF) -подобные домены, повторы фибронектина типа III или богатые цистеином области, которые характерны для каждого подсемейства RTK; эти домены содержат в первую очередь сайт связывания лиганда, который связывает внеклеточные лиганды, например, конкретный фактор роста или же гормон.[2] Внутриклеточная С-концевая область демонстрирует самый высокий уровень консервативности и включает каталитические домены, ответственные за киназа активность этих рецепторов, которая катализирует аутофосфорилирование рецепторов и фосфорилирование тирозина субстратов RTK.[2]

Киназная активность

В биохимия, а киназа это тип фермент что переводит фосфат группы (см. ниже) из высокая энергия донорные молекулы, такие как АТФ (см. ниже) к конкретным целевым молекулам (субстраты ); процесс называется фосфорилирование. Напротив, фермент, который удаляет фосфатные группы из мишеней, известен как фосфатаза. Ферменты киназы, которые специфически фосфорилируют тирозиновые аминокислоты, называются тирозинкиназы.

Когда фактор роста связывается с внеклеточным доменом RTK, его димеризация запускается с другими соседними RTK. Димеризация приводит к быстрой активации цитоплазматических киназных доменов белка, причем первым субстратом для этих доменов является сам рецептор. В результате активированный рецептор подвергается аутофосфорилированию на множестве специфических внутриклеточных тирозин остатки.

Передача сигнала

Посредством различных способов связывание внеклеточного лиганда обычно вызывает или стабилизирует димеризацию рецептора. Это позволяет тирозин в цитоплазматической части каждого мономера рецептора, чтобы быть транс-фосфорилируется своим партнерским рецептором, распространяя сигнал через плазматическую мембрану.[9] Фосфорилирование определенных остатков тирозина в активированном рецепторе создает сайты связывания для Src гомология 2 (SH2) домен- и фосфотирозин белки, содержащие связывающий (PTB) домен.[10][11]Конкретные белки, содержащие эти домены, включают: Src и фосфолипаза C γ. Фосфорилирование и активация этих двух белков при связывании рецептора приводит к инициации преобразование сигнала пути. Другие белки, которые взаимодействуют с активированным рецептором, действуют как адаптерные белки и не обладают собственной ферментативной активностью. Эти адаптерные белки связывают активацию RTK с последующим преобразование сигнала пути, такие как Сигнальный каскад киназы MAP.[2] Пример пути передачи жизненного сигнала включает рецептор тирозинкиназы c-met, который необходим для выживания и пролиферации мигрирующих миобластов во время миогенез. Недостаток c-met нарушает вторичный миогенез и - как в LBX1 - предотвращает формирование мускулатуры конечностей. Это местное действие FGF (факторов роста фибробластов) с их рецепторами RTK классифицируется как паракринная передача сигналов. Поскольку рецепторы RTK фосфорилируют несколько тирозин остатков, они могут активировать несколько преобразование сигнала пути.

Семьи

Семейство рецепторов эпидермального фактора роста

Дальнейшая информация: ErbB

Семейство белков ErbB или семейство рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) представляет собой семейство четырех структурно связанных рецепторных тирозинкиназ. Недостаточная передача сигналов ErbB у людей связана с развитием нейродегенеративные заболевания, Такие как рассеянный склероз и Болезнь Альцгеймера.[12]У мышей потеря передачи сигналов любым членом семейства ErbB приводит к эмбриональный летальность с дефектами органов, включая легкие, кожа, сердце, и мозг. Избыточная передача сигналов ErbB связана с развитием большого разнообразия типов твердых тел. опухоль. ErbB-1 и ErbB-2 обнаружены у многих людей. раки и их чрезмерная сигнализация может быть решающим фактором в развитии и злокачественная опухоль из этих опухоли.[13]

Семейство рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR)

Дальнейшая информация: рецептор фактора роста фибробластов

Факторы роста фибробластов составляют самое большое семейство лигандов факторов роста, состоящее из 23 членов.[14] Естественный альтернативное сращивание четырех генов рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) приводит к образованию более 48 различных изоформы FGFR.[15]Эти изоформы различаются по своим свойствам связывания лиганда и киназным доменам; однако все они имеют общую внеклеточную область, состоящую из трех иммуноглобулин (Ig) -подобные домены (D1-D3) и, следовательно, принадлежат суперсемейство иммуноглобулинов.[16]Взаимодействия с FGFs происходят через домены FGFR D2 и D3. Каждый рецептор может быть активирован несколькими FGF. Во многих случаях сами FGF также могут активировать более одного рецептора. Однако это не относится к FGF-7, который может активировать только FGFR2b.[15] Также был идентифицирован ген пятого белка FGFR, FGFR5. В отличие от FGFR 1-4, он лишен цитоплазматического тирозинкиназного домена, а одна изоформа, FGFR5γ, содержит только внеклеточные домены D1 и D2.[17]

Семейство рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR)

Дальнейшая информация: Фактор роста эндотелия сосудов

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является одним из основных индукторов эндотелиальная клетка распространение и проницаемость кровеносный сосуд. Два RTK связываются с VEGF на поверхности клетки, VEGFR-1 (Flt-1 ) и VEGFR-2 (KDR / Flk-1 ).[18]

Рецепторы VEGF имеют внеклеточную часть, состоящую из семи Ig -подобные домены, так что, как и FGFR, принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов. Они также обладают единственной трансмембранной охватывающей областью и внутриклеточной частью, содержащей расщепленный тирозинкиназа домен. VEGF-A связывается с VEGFR-1 (Flt-1 ) и VEGFR-2 (KDR / Flk-1 ). VEGFR-2, по-видимому, опосредует почти все известные клеточные ответы на VEGF. Функция VEGFR-1 менее четко определена, хотя считается, что он модулирует передачу сигналов VEGFR-2. Другая функция VEGFR-1 может заключаться в том, чтобы действовать как фиктивный / ложный рецептор, изолируя VEGF от связывания VEGFR-2 (это, по-видимому, особенно важно во время васкулогенеза у эмбриона). Обнаружен третий рецептор (VEGFR-3); однако VEGF-A не является лигандом для этого рецептора. VEGFR-3 опосредует лимфангиогенез в ответ на VEGF-C и VEGF-D.

Семейство рецепторов RET

Дальнейшая информация: Протоонкоген RET

Естественный альтернативное сращивание из RET ген приводит к производству 3 различных изоформы белка RET. RET51, RET43 и RET9 содержат 51, 43 и 9 аминокислоты в их C-терминал хвост соответственно.[19] Биологические роли изоформы RET51 и RET9 являются наиболее изученными in vivo, так как это наиболее распространенные изоформы, в которых встречается RET.

RET является рецептором для членов нейротрофический фактор, происходящий из линии глиальных клеток (GDNF) семейство внеклеточных сигнальные молекулы или же лиганды (GFL).[20]

Чтобы активировать RET, первые GFL должны сформировать сложный с гликозилфосфатидилинозитол (GPI) - заякоренный корецептор. Сами корецепторы классифицируются как члены семейства белков рецептора GDNF-α (GFRα). Различные члены семейства GFRα (GFRα1-GFRα4) проявляют специфическую связывающую активность в отношении определенных GFL.[21]После образования комплекса GFL-GFRα комплекс затем объединяет две молекулы RET, запуская транс-автофосфорилирование конкретных тирозин остатки в тирозинкиназа домен каждой молекулы RET. Фосфорилирование из этих тирозины затем инициирует внутриклеточную преобразование сигнала процессы.[22]

Семейство рецепторов Eph

Дальнейшая информация: Eph_receptor

Эфрин и Рецепторы Eph являются крупнейшим подсемейством РТК.

Семейство рецепторов дискоидинового домена (DDR)

Дальнейшая информация: DDR1

DDR - это уникальные RTK, которые связываются с коллагены а не растворимые факторы роста.[23]

Регулирование

Путь рецепторной тирозинкиназы (RTK) тщательно регулируется множеством петель положительной и отрицательной обратной связи.[24] Поскольку RTK координируют широкий спектр клеточных функций, таких как пролиферация и дифференцировка клеток, их необходимо регулировать, чтобы предотвратить серьезные нарушения клеточного функционирования, такие как рак и фиброз.[25]

Белковые тирозинфосфатазы

Белок-тирозинфосфатаза (PTP) - это группа ферментов, которые обладают каталитическим доменом с фосфотирозин-специфической фосфогидролазной активностью. ПТР способны изменять активность рецепторных тирозинкиназ как в положительную, так и в отрицательную сторону.[26] PTP могут дефосфорилировать активированные фосфорилированные остатки тирозина на RTK.[27] что практически приводит к прекращению сигнала. Исследования с участием PTP1B, широко известного PTP, участвующего в регуляции клеточного цикла и передачи сигналов рецептора цитокинов, показали, что он дефосфорилирует рецептор эпидермального фактора роста.[28] и рецептор инсулина.[29] С другой стороны, некоторые PTP представляют собой рецепторы клеточной поверхности, которые играют положительную роль в пролиферации клеточных сигналов. Cd45, гликопротеин клеточной поверхности, играет критическую роль в стимулируемом антигеном дефосфорилировании специфических фосфотирозинов, которые ингибируют путь Src.[30]

Герстатин

Герстатин - аутоингибитор семейства ErbB,[31] который связывается с RTK и блокирует димеризацию рецепторов и фосфорилирование тирозина.[27] Клетки СНО, трансфицированные герстатином, приводили к снижению олигомеризации рецептора, клональному росту и фосфорилированию рецептора тирозина в ответ на EGF.[32]

Рецепторный эндоцитоз

Активированные RTK могут подвергаться эндоцитозу, что приводит к подавлению регуляции рецептора и, в конечном итоге, к сигнальному каскаду.[3] Молекулярный механизм включает поглощение RTK за счет клатрин-опосредованного эндоцитоза, что приводит к внутриклеточной деградации.[3]

Медикаментозная терапия

RTK стали привлекательной мишенью для лекарственной терапии из-за их причастности к множеству клеточных аномалий, таких как рак, дегенеративные заболевания и сердечно-сосудистые заболевания. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило несколько противораковых препаратов, вызываемых активированными RTK. Лекарства были разработаны для нацеливания на внеклеточный домен или каталитический домен, тем самым ингибируя связывание лиганда и олигомеризацию рецептора.[33] Герцептин, моноклональное антитело, способное связываться с внеклеточным доменом RTK, использовалось для лечения избыточной экспрессии HER2 при раке груди.[34]

Низкомолекулярные ингибиторы и моноклональные антитела (одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США) против RTK для лечения рака[3]
Маленькая молекулаЦельБолезньГод утверждения
Иматиниб (Гливек)PDGFR, KIT, Abl, ArgCML, GIST2001
Гефитиниб (Иресса)EGFRРак пищевода, глиома2003
Эрлотиниб (Тарцева)EGFRРак пищевода, глиома2004
Сорафениб (Нексавар)Raf, VEGFR, PDGFR, Flt3, KITКарцинома почек2005
Сунитиниб (Сутент)КОМПЛЕКТ, VEGFR, PDGFR, Flt3Почечно-клеточная карцинома, GIST, эндокринный рак поджелудочной железы2006
Дазатиниб (Спрайсел)Abl, Arg, KIT, PDGFR, SrcИматиниб-устойчивый ХМЛ2007
Нилотиниб (Тасигна)Abl, Arg, KIT, PDGFRИматиниб-устойчивый ХМЛ2007
Лапатиниб (Тыкерб)EGFR, ErbB2Карцинома молочной железы2007
Трастузумаб (Герцептин)ErbB2Карцинома молочной железы1998
Цетуксимаб (Эрбитукс)EGFRКолоректальный рак, рак головы и шеи2004
Бевацизумаб (Авастин)VEGFРак легких, колоректальный рак2004
Панитумумаб (Вектибикс)EGFRКолоректальный рак2006

+ Таблица адаптирована из «Передача сигналов клетками рецепторными тирозинкиназами», Lemmon and Schlessinger, 2010. Клетка, 141, п. 1117–1134.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Робинсон Д.Р., Ву Ю.М., Линь С.Ф. (ноябрь 2000 г.). «Семейство протеинтирозинкиназ генома человека». Онкоген. 19 (49): 5548–57. Дои:10.1038 / sj.onc.1203957. PMID  11114734.
  2. ^ а б c d Цвик Э., Банге Дж., Ульрих А. (сентябрь 2001 г.). «Рецепторная передача сигналов тирозинкиназы как мишень для стратегий вмешательства при раке». Эндокринный рак. 8 (3): 161–73. Дои:10.1677 / erc.0.0080161. PMID  11566607.
  3. ^ а б c d Леммон М.А., Шлессингер Дж. (Июнь 2010 г.). «Передача клеточных сигналов рецепторными тирозинкиназами». Клетка. 141 (7): 1117–34. Дои:10.1016 / j.cell.2010.06.011. ЧВК  2914105. PMID  20602996.
  4. ^ Хаббард С.Р., Тиль Дж. Х. (2000). «Структура и функция протеинтирозинкиназы». Ежегодный обзор биохимии. 69: 373–98. Дои:10.1146 / annurev.biochem.69.1.373. PMID  10966463.
  5. ^ Шлессингер, Дж. (3 марта 2014 г.). "Рецепторные тирозинкиназы: наследие первых двух десятилетий". Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 6 (3): a008912. Дои:10.1101 / cshperspect.a008912. ЧВК  3949355. PMID  24591517.
  6. ^ Ségaliny, Aude I .; Теллез-Габриэль, Марта; Хейманн, Мари-Франсуаза; Хейманн, Доминик (2015). «Рецепторные тирозинкиназы: характеристика, механизм действия и терапевтические интересы при раке костей». Журнал костной онкологии. 4 (1): 1–12. Дои:10.1016 / j.jbo.2015.01.001. ЧВК  4620971. PMID  26579483.
  7. ^ Лодиш; и другие. (2003). Молекулярная клеточная биология (5-е изд.).
  8. ^ Хаббард С.Р. (1999). «Структурный анализ рецепторных тирозинкиназ». Прогресс в биофизике и молекулярной биологии. 71 (3–4): 343–58. Дои:10.1016 / S0079-6107 (98) 00047-9. PMID  10354703.
  9. ^ Lemmon MA, Шлессингер Дж. (Июнь 2010 г.). «Передача клеточных сигналов рецепторными тирозинкиназами». Клетка. 141 (7): 1117–34. Дои:10.1016 / j.cell.2010.06.011. ЧВК  2914105. PMID  20602996.
  10. ^ Поусон Т. (февраль 1995 г.). «Белковые модули и сигнальные сети». Природа. 373 (6515): 573–80. Bibcode:1995Натура.373..573P. Дои:10.1038 / 373573a0. PMID  7531822.
  11. ^ Ren S, Yang G, He Y, Wang Y, Li Y, Chen Z (октябрь 2008 г.). «Паттерн сохранения коротких линейных мотивов сильно коррелирует с функцией взаимодействующих белковых доменов». BMC Genomics. 9: 452. Дои:10.1186/1471-2164-9-452. ЧВК  2576256. PMID  18828911.
  12. ^ Бублил Е.М., Ярден Ю. (апрель 2007 г.). «Семейство рецепторов EGF: лидерство в слиянии сигнализации и терапии». Текущее мнение в области клеточной биологии. 19 (2): 124–34. Дои:10.1016 / j.ceb.2007.02.008. PMID  17314037.
  13. ^ Cho HS, Leahy DJ (август 2002). «Структура внеклеточной области HER3 обнаруживает междоменную связь». Наука. 297 (5585): 1330–3. Bibcode:2002Sci ... 297.1330C. Дои:10.1126 / science.1074611. PMID  12154198.
  14. ^ Орниц Д.М., Ито Н. (2001). «Факторы роста фибробластов». Геномная биология. 2 (3): ОБЗОРЫ 3005. Дои:10.1186 / gb-2001-2-3-reviews3005. ЧВК  138918. PMID  11276432.
  15. ^ а б Duchesne L, Tissot B, Rudd TR, Dell A, Fernig DG (сентябрь 2006 г.). «N-гликозилирование рецептора 1 фактора роста фибробластов регулирует связывание лиганда и корецептора гепарансульфата». Журнал биологической химии. 281 (37): 27178–89. Дои:10.1074 / jbc.M601248200. PMID  16829530.
  16. ^ Coutts JC, Gallagher JT (декабрь 1995 г.). «Рецепторы факторов роста фибробластов». Иммунология и клеточная биология. 73 (6): 584–9. Дои:10.1038 / icb.1995.92. PMID  8713482.
  17. ^ Слиман М., Фрейзер Дж., Макдональд М., Юань С., Уайт Д., Грандисон П., Камбл К., Уотсон Дж. Д., Мерисон Дж. Г. (июнь 2001 г.). «Идентификация нового рецептора фактора роста фибробластов, FGFR5». Ген. 271 (2): 171–82. Дои:10.1016 / S0378-1119 (01) 00518-2. PMID  11418238.
  18. ^ Робинсон CJ, Stringer SE (март 2001 г.). «Сплайсинговые варианты фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и их рецепторы». Журнал клеточной науки. 114 (Pt 5): 853–65. PMID  11181169.
  19. ^ Майерс С.М., Энг С., Пондер Б.А., Маллиган Л.М. (ноябрь 1995 г.). «Характеристика 3 'вариантов сплайсинга протоонкогена RET и сайтов полиаденилирования: новый C-конец для RET». Онкоген. 11 (10): 2039–45. PMID  7478523.
  20. ^ Балох Р.Х., Эномото Х., Джонсон Э.М., Милбрандт Дж. (Февраль 2000 г.). «Лиганды и рецепторы семейства GDNF - значение для нервного развития». Текущее мнение в нейробиологии. 10 (1): 103–10. Дои:10.1016 / S0959-4388 (99) 00048-3. PMID  10679429.
  21. ^ Айраксинен М.С., Титиевский А., Саарма М. (май 1999 г.). «Передача сигналов нейротрофического фактора семейства GDNF: четыре хозяина, один слуга?». Молекулярная и клеточная нейронауки. 13 (5): 313–25. Дои:10.1006 / mcne.1999.0754. PMID  10356294.
  22. ^ Ариги Э., Боррелло М.Г., Сариола Х. (2005). «Передача сигналов тирозинкиназы RET в развитии и раке». Отзывы о цитокинах и факторах роста. 16 (4–5): 441–67. Дои:10.1016 / j.cytogfr.2005.05.010. PMID  15982921.
  23. ^ Фу Х.Л., Валиафан Р.Р., Аркрайт Р., Сохаил А., Михай С., Кумарасири М., Махасенан К.В., Мобашери С., Хуанг П., Агарвал Г., Фридман Р. (март 2013 г.). «Рецепторы дискоидинового домена: уникальные рецепторные тирозинкиназы в коллаген-опосредованной передаче сигналов». Журнал биологической химии. 288 (11): 7430–7. Дои:10.1074 / jbc.R112.444158. ЧВК  3597784. PMID  23335507.
  24. ^ Остман А., Бёмер Ф. Д. (июнь 2001 г.). «Регулирование передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы протеинтирозинфосфатазами». Тенденции в клеточной биологии. 11 (6): 258–66. Дои:10.1016 / s0962-8924 (01) 01990-0. PMID  11356362.
  25. ^ Хадж Ф. Г., Маркова Б., Кламан Л. Д., Бомер Ф. Д., Нил Б. Г. (январь 2003 г.). «Регулирование передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы с помощью протеинтирозинфосфатазы-1B». Журнал биологической химии. 278 (2): 739–44. Дои:10.1074 / jbc.M210194200. PMID  12424235.
  26. ^ Волынский Н., Холоденко Б.Н. (август 2013). «Сложность обработки сигнала рецепторной тирозинкиназы». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 5 (8): a009043. Дои:10.1101 / cshperspect.a009043. ЧВК  3721286. PMID  23906711.
  27. ^ а б Ledda F, Paratcha G (февраль 2007 г.). «Отрицательная регуляция передачи сигналов тирозинкиназы рецепторов (RTK): развивающаяся область». Биомаркеры. 2: 45–58. ЧВК  2717834. PMID  19662191.
  28. ^ Флинт А.Дж., Тиганис Т., Барфорд Д., Тонкс Н.К. (март 1997 г.). «Разработка« улавливающих субстрат »мутантов для идентификации физиологических субстратов протеинтирозинфосфатаз». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (5): 1680–5. Bibcode:1997PNAS ... 94.1680F. Дои:10.1073 / пнас.94.5.1680. ЧВК  19976. PMID  9050838.
  29. ^ Кеннер К.А., Аньянву Э., Олефски Дж. М., Кусари Дж. (Август 1996 г.). «Протеин-тирозинфосфатаза 1B является негативным регулятором передачи сигналов, стимулированной инсулином и инсулиноподобным фактором роста I». Журнал биологической химии. 271 (33): 19810–6. Дои:10.1074 / jbc.271.33.19810. PMID  8702689.
  30. ^ Гермистон М.Л., Зихерман Дж., Чжу Дж.В. (март 2009 г.). «CD45, CD148 и Lyp / Pep: критические фосфатазы, регулирующие сигнальные сети киназ семейства Src в иммунных клетках». Иммунологические обзоры. 228 (1): 288–311. Дои:10.1111 / j.1600-065X.2008.00752.x. ЧВК  2739744. PMID  19290935.
  31. ^ Justman QA, Clinton GM (2002). «Герстатин, аутоингибитор тирозинкиназы рецептора 2 эпидермального фактора роста человека, модулирует сигнальные пути эпидермального фактора роста, что приводит к остановке роста». Журнал биологической химии. 277 (23): 20618–24. Дои:10.1074 / jbc.M111359200. PMID  11934884.
  32. ^ Азиос Н.Г., Ромеро Ф.Дж., Дентон М.С., Доэрти Дж.К., Клинтон Г.М. (август 2001 г.). «Экспрессия герстатина, аутоингибитора HER-2 / neu, ингибирует трансактивацию HER-3 с помощью HER-2 и блокирует активацию EGF рецептора EGF». Онкоген. 20 (37): 5199–209. Дои:10.1038 / sj.onc.1204555. PMID  11526509.
  33. ^ Сешачарюлу П., Поннусами депутат, Харидас Д., Джайн М., Ганти А.К., Батра С.К. (январь 2012 г.). «Нацеливание на сигнальный путь EGFR в терапии рака». Мнение экспертов о терапевтических целях. 16 (1): 15–31. Дои:10.1517/14728222.2011.648617. ЧВК  3291787. PMID  22239438.
  34. ^ Карлссон Дж., Нордгрен Х., Сьёстрём Дж., Вестер К., Виллман К., Бенгтссон Н.О., Остенстад Б., Лундквист Х., Бломквист С. (июнь 2004 г.). «Экспрессия HER2 в первичных опухолях рака молочной железы и соответствующих метастазах. Исходные данные и обзор литературы». Британский журнал рака. 90 (12): 2344–8. Дои:10.1038 / sj.bjc.6601881. ЧВК  2409528. PMID  15150568.

внешняя ссылка