ТРАССА - Википедия - TRAIL

Эта статья о белке в клеточной биологии. Для использования в других целях см. Тропа (значения).
TNFSF10
Белок TNFSF10 PDB 1d0g.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыTNFSF10, APO2L, Apo-2L, CD253, TL2, TRAIL, TNLG6A, член суперсемейства фактора некроза опухоли 10, член суперсемейства TNF 10
Внешние идентификаторыOMIM: 603598 MGI: 107414 ГомолоГен: 2824 Генные карты: TNFSF10
Расположение гена (человек)
Хромосома 3 (человек)
Chr.Хромосома 3 (человек)[1]
Хромосома 3 (человек)
Геномное расположение TNFSF10
Геномное расположение TNFSF10
Группа3q26.31Начните172,505,508 бп[1]
Конец172,523,475 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE TNFSF10 202688 в формате fs.png

PBB GE TNFSF10 214329 x в формате fs.png

PBB GE TNFSF10 202687 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

8743

22035

Ансамбль

ENSG00000121858

ENSMUSG00000039304

UniProt

P50591

P50592

RefSeq (мРНК)

NM_001190942
NM_001190943
NM_003810

NM_009425

RefSeq (белок)

NP_001177871
NP_001177872
NP_003801

NP_033451

Расположение (UCSC)Chr 3: 172,51 - 172,52 МбChr 3: 27.32 - 27.34 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

В области клеточная биология, Связанный с TNF лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL), это белок функционирует как лиганд который вызывает процесс гибели клеток, называемый апоптоз.[5][6]

TRAIL - это цитокин который вырабатывается и секретируется большинством нормальных тканевых клеток. Он вызывает апоптоз в первую очередь у опухоль клетки[7] путем привязки к определенным рецепторы смерти. TRAIL и его рецепторы использовались в качестве мишеней для нескольких противораковых терапевтических средств с середины 1990-х годов, таких как Мапатумумаб. Однако по состоянию на 2013 г. они не показали значительного увеличения выживаемости.[8] TRAIL также считается патогенным или защитным фактором при различных легочных заболеваниях, в частности легочная артериальная гипертензия.[9]

TRAIL также был обозначен CD253 (кластер дифференциации 253) и TNFSF10 (фактор некроза опухоли (лиганд) надсемейство, член 10).[7]

Ген

У человека ген, кодирующий TRAIL, расположен в хромосома 3q26, который не близок к другим членам семейства TNF.[5] Геномная структура гена TRAIL охватывает приблизительно 20 т.п.н. и состоит из пяти экзонных сегментов 222, 138, 42, 106 и 1245 нуклеотидов и четырех интронов размером приблизительно 8,2, 3,2, 2,3 и 2,3 т.п.н.

Гену TRAIL не хватает ТАТА и Ящики CAAT и промоторная область содержит элементы предполагаемого ответа для факторы транскрипции GATA, AP-1, C / EBP, SP-1, ОКТ-1, AP3, PEA3, CF-1 и ISRE.[нужна цитата ]

Ген TRAIL как мишень для лекарства

TIC10 (который вызывает экспрессию TRAIL) исследовали на мышах с различными типами опухолей.[8]

Малая молекула ONC201 вызывает экспрессию TRAIL, который убивает некоторые раковые клетки.[10]

Структура

TRAIL демонстрирует гомологию с другими членами фактор некроза опухоли надсемейство. Он состоит из 281 аминокислоты и имеет характеристики типа II. трансмембранный белок. N-концевой цитоплазматический домен не является консервативным у членов семейства, однако C-концевой внеклеточный домен является консервативным и может протеолитически отщепляться от поверхности клетки. TRAIL образует гомотример, который связывает три молекулы рецептора.

Функция

TRAIL привязывается к рецепторы смерти DR4 (TRAIL-RI) и DR5 (TRAIL-RII). Процесс апоптоза каспаза-8 -зависимый. Каспаза-8 активирует нижестоящие эффекторные каспазы, включая прокаспазу-3, -6 и -7, что приводит к активации специфических киназ.[11] TRAIL также связывает рецепторы DcR1 и DcR2, которые не содержат цитоплазматический домен (DcR1) или содержат усеченный домен смерти (DcR2). DcR1 действует как TRAIL-нейтрализующий рецептор-ловушка. Цитоплазматический домен DcR2 является функциональным и активирует NFkappaB Таким образом, в клетках, экспрессирующих DcR2, связывание TRAIL активирует NFkappaB, что приводит к транскрипции генов, которые, как известно, противодействуют сигнальному пути смерти и / или способствуют воспалению. Применение сконструированных лигандов, которые имеют различное сродство к разным гибелям (DR4 и DR5) и рецепторов-ловушек (DCR1 и DCR2), может позволить избирательное нацеливание на раковые клетки путем контроля активации путей гибели клеток типа 1 / типа 2 и флуктуаций отдельных клеток. Люминесцентные гибриды иридиевого комплекса-пептида, имитирующие TRAIL, недавно были синтезированы. in vitro. Эти искусственные имитаторы TRAIL связываются с DR4 / DR5 на раковых клетках и вызывают гибель клеток как через апоптоз, так и за счет некроза, что делает их потенциальным кандидатом на разработку противоопухолевых препаратов.[12][13]

Рецепторы TRAIL как мишень для лекарств

В клинических испытаниях только небольшая часть больных раком ответила на различные препараты, нацеленные на рецепторы смерти TRAIL. Многие линии раковых клеток развивают устойчивость к TRAIL и ограничивают эффективность терапии на основе TRAIL.[14]

Взаимодействия

TRAIL был показан взаимодействовать с участием TNFRSF10B.[15][16][17]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000121858 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000039304 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Wiley SR, Schooley K, Smolak PJ, Din WS, Huang CP, Nicholl JK, Sutherland GR, Smith TD, Rauch C, Smith CA (декабрь 1995 г.). «Идентификация и характеристика нового члена семейства TNF, который вызывает апоптоз». Иммунитет. 3 (6): 673–82. Дои:10.1016/1074-7613(95)90057-8. PMID  8777713.
  6. ^ Питти Р.М., Марстерс С.А., Рупперт С., Донахью С.Дж., Мур А., Ашкенази А. (май 1996 г.). «Индукция апоптоза лигандом Apo-2, новым членом семейства цитокинов фактора некроза опухоли». Журнал биологической химии. 271 (22): 12687–90. Дои:10.1074 / jbc.271.22.12687. PMID  8663110.
  7. ^ а б «TNFSF10». NCBI Gene.
  8. ^ а б Кормье Z (февраль 2013 г.). «Низкомолекулярный препарат доводит раковые клетки до самоубийства». Природа. 494. Дои:10.1038 / природа.2013.12385. S2CID  76236123.
  9. ^ Braithwaite AT, Marriott HM, Lawrie A (2018). «Различные роли TRAIL в заболеваниях легких». Границы медицины. 5: 212. Дои:10.3389 / fmed.2018.00212. ЧВК  6072839. PMID  30101145.
  10. ^ ONC201: смертельный стресс для опухолей. Февраль 2016 г.
  11. ^ Песня JJ, Ли YJ (май 2008 г.). «Дифференциальное расщепление Mst1 каспазой-7 / -3 отвечает за TRAIL-индуцированную активацию суперсемейства MAPK». Сотовая связь. 20 (5): 892–906. Дои:10.1016 / j.cellsig.2008.01.001. ЧВК  2483832. PMID  18276109.
  12. ^ Масум А.А., Ёкои К., Хисамацу Ю., Наито К., Шашни Б., Аоки С. (сентябрь 2018 г.). «Разработка и синтез люминесцентного иридиевого комплекса-пептидного гибрида (IPH), который обнаруживает раковые клетки и индуцирует их апоптоз». Биоорганическая и медицинская химия. 26 (17): 4804–4816. Дои:10.1016 / j.bmc.2018.08.016. PMID  30177492.
  13. ^ Масум А.А., Хисамацу Й, Ёкои К., Аоки С. (2018-08-01). «Люминесцентные иридиевые комплексно-пептидные гибриды (IPH) для терапии рака: разработка и синтез IPH для обнаружения раковых клеток и индукции их гибели клеток по типу некроза». Биоинорганическая химия и приложения. 2018: 7578965. Дои:10.1155/2018/7578965. ЧВК  6092981. PMID  30154833.
  14. ^ Димберг Л. Я., Андерсон К. К., Камидж Р., Бехбахт К., Торберн А., Форд Х. Л. (март 2013 г.). «На пути к успешной терапии рака? Прогнозирование и противодействие устойчивости к терапевтическим средствам на основе TRAIL». Онкоген. 32 (11): 1341–50. Дои:10.1038 / onc.2012.164. ЧВК  4502956. PMID  22580613.
  15. ^ Каптейн А., Янсен М., Дилавер Дж., Китсон Дж., Дэш Л., Ван Э., Оуэн М. Дж., Бодмер Дж. Л., Чопп Дж., Фэрроу С. Н. (ноябрь 2000 г.). «Исследования взаимодействия TWEAK и рецептора смерти WSL-1 / TRAMP (DR3)». Письма FEBS. 485 (2–3): 135–41. Дои:10.1016 / S0014-5793 (00) 02219-5. PMID  11094155. S2CID  38403545.
  16. ^ Валчак Х., Дегли-Эспости М.А., Джонсон Р.С., Смолак П.Дж., Во Дж.Й., Бояни Н., Тимур М.С., Герхарт М.Дж., Скули К.А., Смит, Калифорния, Гудвин Р.Г., Раух Коннектикут (сентябрь 1997 г.). «TRAIL-R2: новый опосредующий апоптоз рецептор для TRAIL». Журнал EMBO. 16 (17): 5386–97. Дои:10.1093 / emboj / 16.17.5386. ЧВК  1170170. PMID  9311998.
  17. ^ Хаймовиц С.Г., Кристинджер Х.В., Фух Дж., Ультч М., О'Коннелл М., Келли Р.Ф., Ашкенази А., де Вос А.М. (октябрь 1999 г.). «Запуск гибели клеток: кристаллическая структура Apo2L / TRAIL в комплексе с рецептором смерти 5». Молекулярная клетка. 4 (4): 563–71. Дои:10.1016 / S1097-2765 (00) 80207-5. PMID  10549288.

дальнейшее чтение

  • Алмасан А, Ашкенази А (2004). «Apo2L / TRAIL: передача сигналов апоптоза, биология и потенциал для лечения рака». Отзывы о цитокинах и факторах роста. 14 (3–4): 337–48. Дои:10.1016 / S1359-6101 (03) 00029-7. PMID  12787570.
  • Cha SS, Song YL, Oh BH (2004). «Специфика молекулярного распознавания, полученная из кристаллических структур TRAIL и комплекса TRAIL: sDR5». TRAIL (лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с TNF). Витамины и гормоны. 67. С. 1–17. Дои:10.1016 / S0083-6729 (04) 67001-4. ISBN  978-0-12-709867-8. PMID  15110168.
  • Песня C, Джин Би (2005). «TRAIL (CD253), новый член суперсемейства TNF». Журнал биологических регуляторов и гомеостатических агентов. 19 (1–2): 73–7. PMID  16178278.
  • Bucur O, Ray S, Bucur MC, Almasan A (май 2006 г.). «Лиганд APO2 / связанный с фактором некроза опухоли индуцирующий апоптоз лиганд в терапии рака простаты». Границы биологических наук. 11: 1549–68. Дои:10.2741/1903. PMID  16368536.

внешние ссылки