Фармакокинетика эстрадиола - Pharmacokinetics of estradiol

Фармакокинетика эстрадиола

Клинические данные
Маршруты администрация	• Устно (планшет ) • Сублингвальный (планшет) • Интраназальный (назальный спрей ) • Трансдермальный (патч, гель, крем, эмульсия, спрей ) • Вагинальный (таблетка, крем, суппозиторий, вставить, кольцо ) • Я инъекция (масляный раствор ) • SC инъекция (водн. soln. ) • Подкожный имплант
Класс препарата	Эстроген; Антигонадотропин
Фармакокинетический данные
Биодоступность	Орально: 5% (0,1–12%)[1][2] SL: 10% (в мартышки )[3] Я: 100%[4]
Связывание с белками	~98%:[1][5] • Альбумин: 60% • SHBG: 38% • Бесплатно: 2%
Метаболизм	Печень (через гидроксилирование, сульфатирование, глюкуронизация )
Метаболиты	Основные (90%):[1] • Estrone • Эстрона сульфат • Глюкуронид эстрона • Эстрадиол глюкуронид
Устранение период полураспада	Устно: 13–20 часов.[1] Сублингвально: 8–18 часов[6] Трансдермальный (гель): 37 часов[7] IM (как EV ): 4–5 дней[4] IM (как ЕС ): 8–10 дней[8] IV (так как E2): 0,5–2 часа[4][9]
Экскреция	Моча: 54%[1] Кал: 6%[1]

В фармакология из эстрадиол, эстроген лекарства и встречающиеся в природе стероидный гормон, касается его фармакодинамика, фармакокинетика, и различные пути введения.^[10][11][12]

Эстрадиол - это встречающиеся в природе и биоидентичный эстроген или агонист из рецептор эстрогена, то биологическая мишень из эстрогены любить эндогенный эстрадиол.^[10] Эстрадиол обладает эстрогенной активностью. антигонадотропный эффекты и могут подавлять плодородие и подавить половой гормон производство как у женщин, так и у мужчин.^[13][14] Эстрадиол отличается от небиоидентичных эстрогенов, таких как конъюгированные эстрогены и этинилэстрадиол разными способами, с последствиями для переносимость и безопасность.^[10]

Эстрадиол можно принимать устно, держится под языком, как гель или патч это наносится на кожу, через влагалище, от инъекция в мышцу или жир, или с помощью имплант, который помещается в жир, среди других маршрутов.^[10]

Пути администрирования

Эстрадиол можно принимать различными пути введения.^[10] Они включают устный, щечный, сублингвальный, интраназальный, трансдермальный (гели, кремы, патчи ), вагинальный (таблетки, кремы, кольца, суппозитории ), ректальный, от внутримышечный или подкожный инъекция (в масло или водный ), и как подкожный имплант.^[10] В фармакокинетика эстрадиола, в том числе его биодоступность, метаболизм, биологический период полураспада и другие параметры зависят от пути введения.^[10] Точно так же потенция эстрадиола и его местные эффекты в некоторых ткани, самое главное печень, также различаются по способу введения.^[10] В частности, пероральный прием требует высокой эффект первого прохода, что приводит к высоким уровням эстрадиола и последующим эстрогенным эффектам в печени и низкой эффективности из-за первого прохождения через печень и кишечный метаболизм в метаболиты любить эстрон и конъюгаты эстрогенов.^[10] И наоборот, это не так для парентеральный (не оральные) пути, которые обходят кишечник и печень.^[10]

Различные пути введения и дозы эстрадиола могут обеспечить широкий диапазон уровней эстрадиола в крови (см. Таблицу ниже).^[10] Для сравнения с нормальными физиологическими условиями, уровни циркулирующего эстрадиола менструального цикла у женщин в пременопаузе составляют 40 пг / мл в ранней фолликулярной фазе, 250 пг / мл в середине цикла и 100 пг / мл в середине лютеинового периода. фаза.^[15] Согласно некоторым источникам, средние интегрированные уровни циркулирующего эстрадиола у женщин в пременопаузе на протяжении всего менструального цикла находятся в диапазоне от 80 до 150 пг / мл.^[16][17][18] У женщин в постменопаузе циркулирующие уровни эстрадиола ниже 15 пг / мл.^[10][19] Во время нормального человека беременность, производство эстрогена прогрессивно увеличивается, и достигается чрезвычайно высокий уровень эстрогена.^[20] Уровни эстрадиола колеблются от 1000 до 40000 пг / мл во время беременности.^[21] составляют в среднем 25000 пг / мл при доношенных сроках и достигают уровня 75000 пг / мл у некоторых женщин.^[22]

Пероральное введение

Абсорбция и биодоступность

Устный биодоступность эстрадиола очень мало.^[2][35][36] Это связано с тем, что эстрадиол плохо растворим в воде, что ограничивает его растворение и поглощение, и дополнительно подлежит обширному метаболизм в течение первый проход сквозь кишечник и печень.^[3][37] Эстрадиол микронизированный и / или сопряженный с сложный эфир, как в эстрадиола валерат или эстрадиола ацетат, для улучшения его пероральной биодоступности и потенция.^[2][35][36] Микронизация снижает размер частицы кристаллов эстрадиола и, следовательно, увеличивает площадь поверхности для абсорбции, тем самым улучшая скорость и степень абсорбции.^[38][3][39] Кроме того, есть улучшение метаболическая стабильность.^[3][39] Пероральный микронизированный эстрадиол состоит из более чем 80% частиц эстрадиола, микронизированных до размера менее 20 мкм в диаметре, или в среднем от 1 до 3 мкм.^[40][41][39] Все доступные сегодня пероральные формы эстрадиола микронизированы,^[35] и оральные таблетки эстрадиола валерата также кажутся микронизированными.^[42]

Пероральный немикронизированный эстрадиол и пероральный микронизированный эстрадиол, по-видимому, никогда не сравнивались напрямую в исследованиях.^{[43][41][44][45]} Однако оба были оценены независимо, и было обнаружено, что они обладают значительным эстрогенным действием.^{[43][41][44][46]} Микронизация других плохо растворимых в воде стероидов, таких как спиронолактон и норэтистерона ацетат было обнаружено, что они увеличивают их эффективность в несколько раз.^{[47][48][49][50][51]} В соответствии с исследованиями количества перорального эстрадиола, необходимого для разрастание эндометрия у женщин сообщается об общей дозе 60 мг микронизированного эстрадиола^[52] относительно 120-300 мг или более немикронизированного эстрадиола.^[53][54][55] Считается, что микронизация как таковая существенно улучшает эффективность перорального эстрадиола.^[39]

В одном исследовании сравнивались разные размеры частиц перорального микронизированного эстрадиола.^[37][56] Было обнаружено, что препарат с наименьшими частицами (в основном <0,6 мкм) обладает наиболее быстрой абсорбцией и наибольшей биодоступностью.^[37][56] Однако резкий пик уровня эстрадиола без сопутствующего повышения уровня эстрона наблюдался в течение первых 2 часов с этим размером частиц.^[37][56] Было высказано предположение, что мельчайшие частицы эстрадиола могли быть поглощены лимфатическая система, частично обходя метаболизм первого прохождения и приводя к очень высоким начальным уровням эстрадиола.^[37] Было обнаружено, что препараты с более крупными размерами частиц (в основном <3,5 мкм и <20 мкм) абсорбируются медленнее, без ярко выраженного начального пика уровней эстрадиола.^[37][56] Уровни эстрадиола были более равномерными и близкими к физиологическим уровням с этими размерами частиц.^[37][56] Различия в площадь под кривой уровни эстрадиола с различными размерами частиц были относительно небольшими.^[37] Таким образом, микронизация может улучшить абсорбцию, но не обязательно улучшает терапевтический эффект.^[56]

Микронизированный эстрадиол быстро и полностью всасывается при пероральном приеме.^[3][12] Это верно для пероральных доз 2 мг и 4 мг, но для пероральной дозы 8 мг абсорбция оказалась неполной.^[3][57] Эта доза показала 76% от ожидаемой биодоступности на основе пропорциональности доз и уровней площади под кривой, что указывает на небольшое отклонение от линейности.^[3][57] В абсолютная биодоступность перорального микронизированного эстрадиола составляет примерно 5% с возможным диапазоном от 0,1% до 12%.^[1][2][56] Таким образом, биодоступность перорального эстрадиола очень низкая даже при микронизации.^[56] Есть высокий межиндивидуальная изменчивость в уровнях эстрадиола, достигаемых при пероральном приеме эстрадиола, что, вероятно, связано с сильным эффектом первого прохождения.^[12] Сообщалось, что эта вариация находится в диапазоне от 28 до 127%, или примерно в 4,6 раза максимальной разницы в уровнях между людьми, с точки зрения средней площади под кривой уровней эстрадиола.^[12]

Было обнаружено, что у женщин в постменопаузе доза перорального микронизированного эстрадиола 1 мг / день дает циркулирующие концентрации от 30 до 50 пг / мл эстрадиола и от 150 до 300 пг / мл эстрона, в то время как дозировка 2 мг / день способствует приводят к циркуляции уровней от 50 до 180 пг / мл эстрадиола и от 300 до 850 пг / мл эстрона.^[19] Исследование перорального микронизированного эстрадиола в трансгендерные женщины обнаружили, что средние уровни эстрадиола в диапазоне доз от 1 до 8 мг / день составляли около 50 пг / мл при 1 мг / день, 100 пг / мл при 4 мг / день и 150 пг / мл при 8 мг / день, с широкая степень вариации.^[58] В другом исследовании средние уровни эстрадиола в стабильном состоянии при пероральном приеме микронизированного эстрадиола 4 мг / день и 6 мг / день составляли примерно 180 и 265 пг / мл соответственно.^[59] Исследование, в котором использовались пероральные микронизированные эстрадиолы в высоких и очень высоких дозах у женщин в постменопаузе, показало, что стабильные уровни эстрадиола при 6 мг / день составляли около 300 пг / мл, а при 30 мг / день - около 2400 пг / мл.^[60]

Эстрадиола валерат быстро гидролизованный в эстрадиол в кишечнике.^[10][61][62] По этой причине пероральный эстрадиол и пероральный эстрадиол валерат имеют очень схожую фармакокинетику.^[10][61][62] Благодаря наличию своего валериановая кислота сложный эфир и различия в молекулярный вес, валерат эстрадиола содержит примерно 76% такого же количества эстрадиола по весу.^{[63][64][65][66]} В результате при пероральном приеме 2 мг эстрадиола валерата уровни эстрадиола при пероральном приеме эквивалентны примерно 1,5 мг эстрадиола при пероральном приеме.^{[63][64][65][66]}

Метаболизм и устранение

При пероральном приеме около 95% дозы эстрадиола метаболизируется в кишечнике и печени в эстрон и конъюгаты эстрогенов такие как эстрон сульфат, эстрон глюкуронид, и эстрадиол сульфат, среди прочего, до поступления в обращение.^{[3][84][85][86]} В результате при пероральном приеме эстрадиола уровни циркулирующих эстрона и конъюгатов эстрогена заметно повышаются, что является в высшей степени нефизиологическим образом.^[84][87] В то время как соотношение циркулирующего эстрадиола к эстрону составляет около 1: 1 у женщин в пременопаузе и с трансдермальным эстрадиолом, пероральный эстрадиол дает соотношение около 1: 5 в среднем и достигает 1:20 у некоторых женщин.^{[1][10][88][57]} Кроме того, в то время как уровни эстрадиола при замене менопаузальной дозы перорального эстрадиола находятся в диапазоне фолликулярная фаза нормального менструальный цикл, уровни эстрона напоминают уровни в первом триместре беременность.^[89][90] Более того, хотя нормальные физиологические уровни сульфата эстрона в 10-25 раз выше, чем у эстрадиола и эстрона у женщин в пременопаузе,^[91] Уровни эстрона сульфата при пероральном приеме эстрадиола дополнительно в 8-20 раз превышают нормальные уровни эстрона сульфата в пременопаузе или постменопаузе.^[87][92][93] Одно исследование показало, что уровни эстрона сульфата были в 200 раз выше, чем уровни эстрадиола при пероральном приеме микронизированного эстрадиола 2 мг / день или перорального эстрадиола валерата, а в некоторых случаях уровни эстрона сульфата могут достигать почти в 1000 раз более высоких концентраций, чем эстрадиол.^[10][12] В отличие от перорального эстрадиола, из-за отсутствия первого прохода не происходит превышения уровней эстрона и конъюгата эстрогена с трансдермальным эстрадиолом или другими препаратами. парентеральный пути эстрадиола.^[84][87]

Превращение эстрадиола в конъюгаты эстрона и эстрогена происходит обратимый.^[10] Таким образом, эти метаболиты могут быть снова превращены в эстрадиол.^[10] Около 15% эстрадиола, вводимого перорально, превращается в эстрон и 65% - в сульфат эстрона.^[12] Около 5% эстрона и 1,4% сульфата эстрона снова превращается в эстрадиол.^[12] Еще 21% сульфата эстрона превращается в эстрон, тогда как преобразование эстрона в сульфат эстрона составляет примерно 54%.^[12] Взаимопревращение эстрадиола и эстрона опосредуется 17β-гидроксистероид дегидрогеназы (17β-HSD),^[12] тогда как превращение эстрона в сульфат эстрона опосредуется эстроген сульфотрансферазы (EST) и превращение сульфата эстрона в эстрон путем стероид сульфатаза (СТС).^[94][95] В скорость метаболического клиренса и, следовательно период полураспада в крови конъюгатов эстрогена, таких как сульфат эстрона, намного длиннее, чем у эстрадиола и эстрона.^[10][12][87] Конъюгаты эстрогена, в первую очередь сульфат эстрона, служат большим циркулирующим резервуаром для эстрадиола, и благодаря этому они значительно увеличивают биологический период полураспада перорального эстрадиола.^[10][12] Таким образом, период полувыведения перорального эстрадиола является составным параметром, который зависит от взаимного превращения эстрадиола и конъюгатов эстрогена, а также от энтерогепатическая рециркуляция.^[12] В то время как биологический период полураспада эстрадиола определяется внутривенная инъекция составляет примерно от 0,5 до 2 часов, биологический период полувыведения эстрадиола при пероральном приеме составляет от 13 до 20 часов из-за большого и длительного пула конъюгатов эстрогена, который образуется во время метаболизма первого прохождения и который служит для постоянного пополнения циркулирующих уровни эстрадиола.^[12][10][9]

Эффект первого прохода и отличия от других маршрутов

В эффект первого прохода Это происходит при пероральном приеме эстрадиола, что приводит к необычно высоким уровням эстрона и конъюгатов эстрогена в кровотоке, а также эстрадиола в печени.^[10] Эти уникальные свойства перорального эстрадиола приводят к ряду фармакологических отличий от других способов введения эстрадиола.^[10]

Высокие уровни эстрона и конъюгатов эстрогена, которые возникают при пероральном приеме эстрадиола, поднимают вопрос о фармакодинамической значимости этих метаболитов.^[10] Однако, в отличие от эстрадиола, эстрон имеет очень низкую активность как эстроген.^[10][96][97] Сообщалось, что сродство эстрона к человеческим ER и его эстрогенная активность составляет примерно 3-4% от сродства эстрадиола.^[10] Кроме того, в отличие от эстрадиола и эстриол, эстрон не накапливается в тканях-мишенях.^[10] Поскольку эстрон может превращаться в эстрадиол, большая часть его активности in vivo фактически происходит из-за превращения в эстрадиол.^[10] Соответственно, было обнаружено, что дозы перорального и трансдермального эстрадиола, которые достигают аналогичных уровней эстрадиола, несмотря на заметно повышенные уровни эстрона с пероральным эстрадиолом, но не с трансдермальным эстрадиолом, обладают эквивалентной и незначительно различающейся эффективностью с точки зрения клинических показателей. включая подавление уровней ЛГ и ФСГ, ингибирование резорбция кости, и облегчение симптомы менопаузы такие как приливы.^{[10][84][98][99][92][100]} Кроме того, было обнаружено, что уровни эстрадиола коррелируют с этими эффектами, а уровни эстрона - нет.^[84][98] Эти данные свидетельствуют о том, что эстрон очень мало или совсем не влияет на эстрогенную активность эстрадиола, а также не оказывает антагонистического воздействия на эстрогенную активность эстрадиола.^{[10][84][98][99]} Это противоречит некоторым бесклеточный in vitro исследования, предполагающие, что высокие концентрации эстрона могут частично противодействовать действию эстрадиола.^{[101][102][103]}

Распространение 17β-HSD деятельность по формированию эстрадиол (E2) по сравнению с образованием эстрон (E1) в тканях человека.^[104][11]

Распространение СТС и стандартное восточное время деятельность по взаимному преобразованию эстрон (E1) и эстрон сульфат (E1S) в тканях взрослого человека.^[105]

Относительная скорость активации и инактивации эстрадиол к и от эстрон и эстрон сульфат в тканях по всему телу.

С другой стороны, некоторые авторы предположили, что высокие уровни эстрона и / или конъюгатов эстрона с пероральным эстрадиолом могут приводить к чрезмерным уровням эстрадиола в определенных тканях, таких как грудь и эндометрий, за счет высокой экспрессии в этих тканях необходимого ферменты (17β-HSD и STS), необходимые для преобразования этих метаболитов обратно в эстрадиол.^{[90][87][106][107]} Соответственно, было обнаружено, что циркулирующие уровни сульфата эстрона положительно связаны с плотность груди У женщин в постменопаузе, получавших пероральный эстрадиол, плотность груди увеличивалась на 1,3% при увеличении уровня эстрона сульфата на 1 нг / мл.^[108][109] Точно так же уровни эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона тесно связаны с риском рак молочной железы у женщин.^[108] Доклинические исследования показали, что сульфат эстрона путем местного превращения в эстрадиол стимулирует рост клеток рака молочной железы.^[110][111]

Из-за первого прохождения через печень при пероральном приеме эстрадиола в печени локально возникают непропорциональные и супрафизиологические уровни эстрогенов.^[112][12] Эти уровни примерно в 4–5 раз выше, чем в кровотоке, на основании различий в эстрогенной активности печени для перорального эстрадиола по сравнению с трансдермальным эстрадиолом.^[112][10] В результате при пероральном приеме эстрадиола в печени наблюдается аномально высокий уровень эстрогенных сигналов, а также различные нефизиологические эффекты на синтез белка в печени результат.^[10][12] Регулируя синтез белка в печени, пероральный эстрадиол увеличивает риск сгустки крови,^[113] увеличивает циркулирующие уровни различных связывающие белки в том числе глобулин, связывающий щитовидную железу (ГТД), глобулин, связывающий кортизол (CBG), глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG), белок, связывающий гормон роста (GHBP),^[114] белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста (IGFBP),^[115] и белок, связывающий медь (CBP),^[85][116] подавляет гормон роста (GH) -опосредованный инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) производство,^[117][118] и производит положительные липид крови изменения, среди множества других эффектов.^{[86][119][12]} В отличие от перорального эстрадиола трансдермальный эстрадиол оказывает относительно минимальное влияние на синтез белка в печени.^[10] Например, исследование показало, что пероральный прием эстрадиола в дозе 1 мг / день значительно увеличивал уровни SHBG на 45%, в то время как трансдермальный эстрадиол в дозе 50 мкг / день увеличивал уровни SHBG незначительно только на 12%.^{[120][121][122]}

В кровотоке примерно 38% эстрадиола обратимо связывается с SHBG, а 60% обратимо связывается с альбумином у женщин при нормальных физиологических обстоятельствах, при этом от 2 до 3% общего эстрадиола циркулирует в свободном или несвязанном виде в любой момент времени.^[3][2][1] Только свободный или несвязанный эстрадиол может проникать в клетки-мишени и, следовательно, является биологически активным.^{[1][12]:249[17]} Увеличение уровней SHBG при пероральном приеме эстрадиола (например, + 50%) может привести к клинически значимому увеличению фракций половых гормонов, таких как эстрадиол и тестостерон, которые связаны с SHBG, в то время как это не относится к типичным клиническим дозам трансдермального эстрадиол.^[123][17] Увеличение доли эстрадиола, связанного с ГСПГ, приводит к значительному снижению процента свободного или несвязанного и, следовательно, биологически активного эстрадиола.^[1][17] В результате биодоступность и эффективность перорального эстрадиола могут быть уменьшены по сравнению с парентеральным введением эстрадиола на некоторое количество.^[17][1] Однако исследование показало, что свободная фракция эстрадиола была аналогична дозам эстрадиола для перорального и местного применения, что привело к эквивалентным уровням общего эстрадиола.^[124]

Экспериментальные оральные составы

Деканоат эстрадиола, эстрадиол циклооктилацетат, и EC508 (эстрадиол 17β- (1- (4- (аминосульфонил) бензоил) -L-пролин)) представляют собой сложные эфиры эстрадиола и новые пероральные формы эстрадиола, которые были разработаны с улучшенными свойствами, такими как большая биодоступность и сниженный эффект первого прохождения.^{[125][126][127][128][129][130][131][132][133][134]} Эстрадиол деканоат и эстрадиолциклооктилацетат изучались на предмет потенциального использования в менопаузальной гормональной терапии и противозачаточных таблетках, но никогда не продавались.^{[125][126][127][128][129][130][131][132]} EC508 в настоящее время находится в стадии активной разработки для использования в гормональной терапии менопаузы.^[133][134]

Буккальное управление

Эстрадиол был изучен для использования буккальное введение.^{[10][69][135][136][137][138][139][140]} Также были проведены доклинические исследования буккального эстрадиола.^{[141][142][143][144]} Буккальное и сублингвальное введение эстрадиола имеет схожие характеристики.^[10]

Администрация троче (лепешка), содержащая 0,25 мг эстрадиола через щечку, привела к пиковым уровням эстрадиола около 450 пг / мл через 1 час после введения дозы у женщин в постменопаузе.^[10][135] После этого уровни эстрадиола снизились примерно до 60 пг / мл через 4 часа после введения дозы и примерно до 15 пг / мл через 12 часов после введения дозы.^[10][135] При непрерывном введении 0,25 мг эстрадиола (всего 0,5 мг / день) два раза в день через щечку один раз каждые 12 часов пиковые уровни эстрадиола в стабильном состоянии после последней дозы составили около 500 пг / мл.^[10][135]

Сублингвальное введение

Таблетки эстрадиола можно принимать сублингвально вместо устного.^{[10][145][146]} Таблетки немикронизированного эстрадиола в дозах 0,125, 0,25 и 1 мг ранее продавались для сублингвального применения под торговыми марками, такими как Diogynets, Estradiol Membrettes и Dimenformon в 1950-х годах.^{[147][148][33][149][150]} Немикронизированный эстрадиол плохо Растворимость воды, но микронизированный эстрадиол быстро всасывается подъязычным путем.^[145] Все пероральные таблетки эстрадиола микронизированы, так как это улучшает эффективность всасывания эстрадиола в организме. желудочно-кишечный тракт.^[35] Точно так же все оральные таблетки эстрадиола валерата кажутся микронизированными.^[42] На самом деле сублингвальный путь, вероятно, представляет собой комбинацию сублингвальной и пероральной доставки эстрадиола из-за случайного проглатывания некоторого количества эстрадиола.^[91]

В поглощение сублингвального эстрадиола можно отнести к богатым васкуляризация под языком.^[145] При приеме пероральной таблетки эстрадиола сублингвально полное растворение таблетки происходит в течение нескольких минут, а уровень эстрадиола в крови начинает повышаться в течение 5 минут.^[145] Максимальный уровень эстрадиола достигается через 30-60 минут после приема.^[145] После этого уровень эстрадиола резко падает в течение 4 часов, после чего следует более постепенное снижение уровня эстрадиола и возврат к исходным концентрациям через 24 часа.^[145] Быстрое повышение и резкое падение уровня эстрадиола при сублингвальном введении эстрадиола аналогично случаю внутривенная инъекция и интраназальное введение гормона.^[10][12][4]

Сублингвальное введение лекарств, которые обладают сильным эффектом первого прохождения при пероральном приеме, может привести к улучшению биодоступность потому что первый проход через кишечник и печень обойден.^[145] В результате было обнаружено, что сублингвальный эстрадиол приводит к тому, что уровни эстрадиола и соотношение эстрадиола к эстрону значительно выше, чем при пероральном приеме эстрадиола.^{[10][145][151]} Максимальные циркулирующие уровни эстрадиола в 10 раз выше при сублингвальном введении, чем при пероральном, а абсолютная биодоступность эстрадиола примерно в 5 раз выше.^[10][145] С другой стороны, уровни эстрадиола быстро падают при сублингвальном введении, тогда как они остаются повышенными в течение длительного периода времени при пероральном введении.^[10][12] Это связано с большим циркулирующим пулом гормонально инертных конъюгаты эстрогенов с длительным периодом полураспада, который обратимо генерируется пероральным эстрадиолом во время метаболизма первого прохождения, который служит устойчивым к метаболизму и долгосрочным резервуаром для непрерывного обратного превращения в эстрадиол.^[10][12] Он также отвечает за различия в соотношении эстрадиола при сублингвальном приеме и эстрадиола при пероральном приеме с точки зрения достигнутого максимального уровня эстрадиола (10: 1) и абсолютной биодоступности (5: 1).^[10][12] Исследование в мартышка обезьяны обнаружили, что биодоступность эстрадиола при сублингвальном введении составляла 10% от биодоступности эстрадиола, вводимого путем внутримышечной инъекции.^[3]

После приема дозы эстрадиола сублингвально уровень эстрона начинает медленно, но постепенно повышаться в течение 10 минут.^[145] Уровни эстрона превышают уровни эстрадиола примерно через 2 часа после введения дозы и достигают максимума примерно через 4 часа.^[145] Было высказано предположение, что высокие уровни задержки эстрона при сублингвальном введении эстрадиола могут быть связаны с высоким содержанием эстрадиола. лимфодренаж в области шеи, что может привести к поглощению эстрадиола ретикулоэндотелиальной системы а затем метаболизируется в эстрон.^[145]

Было обнаружено, что сублингвальное введение одной таблетки микронизированного эстрадиола 0,25 мг дает пиковые уровни эстрадиола 300 пг / мл и эстрона 60 пг / мл в течение 1 часа.^[10] Было обнаружено, что более высокая доза эстрадиола 1 мг приводит к максимальным уровням эстрадиола 450 пг / мл и эстрона 165 пг / мл, за которым следует быстрое снижение уровня эстрадиола до 85 пг / мл в течение 3 часов.^[10] И наоборот, снижение уровня эстрона было намного медленнее и достигло уровня 80 пг / мл через 18 часов.^[10] Было обнаружено, что однократное введение 4 мг микронизированного эстрадиола (две таблетки Estrace по 2 мг) под язык, что считается очень высокой дозой сублингвального эстрадиола, приводит к максимальному уровню эстрадиола 1759 ± 704 пг / мл с диапазоном от 634 до 2840 пг / мл через 1 час в смешанной группе нормотензивный и гипертоник женщины в постменопаузе.^[152] При повторении этого исследования с использованием тех же дозировок и протоколов уровни эстрадиола были измерены на уровне 2227 ± 1180 пг / мл для всей группы женщин, но было обнаружено, что уровни эстрадиола между нормотензивной и гипертензивной группами значительно различались: 1790 ± 869 пг / мл и 2664. ± 1490 пг / мл соответственно.^[153][154]

Хотя сублингвальное введение эстрадиола имеет относительно короткую продолжительность, лекарство можно вводить несколько раз в день в разделенных дозах, чтобы компенсировать это.^{[10][155][156]} Исследования, в которых использовались высокие дозы эстрадиола сублингвально при лечении тяжелых послеродовая депрессия вводили дозу 1 мг от 3 до 8 раз в день.^{[157][158][155][156]} В одном исследовании, в котором средняя общая доза эстрадиола сублингвально составляла 4,8 мг / день, уровни эстрадиола оставались повышенными примерно на 130 пг / мл в среднем утром перед первой дозой дня.^[157]

Микронизированный пероральный эстрадиола валерат Таблетки также можно принимать сублингвально.^[159][160] Введение 2 мг пероральных микронизированных таблеток эстрадиола валерата (Progynova, Schering) сублингвально 3 или 4 раза в день приводило к уровню циркулирующего эстрадиола примерно от 290 пг / мл до 460 пг / мл у женщин в пременопаузе (время измерений не указано).^[159][160] Уровни устойчивого состояния эстрадиола были получены в течение 5-6 дней.^[159][160] Уровни прогестерон, лютеинизирующий гормон, и фолликулостимулирующего гормона все были значительно подавлены, и овуляция, а также связанные середина цикла гормональные скачки были предотвращены.^[159][160] Подъязычный валерат эстрадиола используется для контроля цикла при донорство яйцеклеток и суррогатное материнство у цисгендерных женщин и используется в гормональной терапии трансгендерных женщин.^{[159][160][161]}

Циклодекстрин -содержащие составы сублингвального эстрадиола с улучшенными Растворимость воды и поглощение были разработаны и изучены.^{[162][163][164][165][166]}

Клинические эффекты

Общая эндометрий распространение доза эстрадиола сублингвально для женщин составляет от 60 до 140 мг на цикл или 14 дней, а сублингвально эстрадиол бензоат у женщин от 60 до 180 мг на цикл или 14 дней.^[72]:310 Как сублингвальный эстрадиол, так и сублингвальный эстрадиолбензоат сохраняют эстрогенный эффект после приема дозы в один день.^[72]:310 Влияние сублингвального эстрадиола на гонадотропин уровни также были изучены у женщин в постменопаузе.^{[145][167][146][168]} После сублингвального приема эстрадиола уровни лютеинизирующий гормон (LH) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) резко снижается в течение 4 часов.^[145] После этого уровни ЛГ и ФСГ постепенно повышаются и к 24 часам возвращаются к почти исходному уровню.^[145] Одно исследование не обнаружило разницы между пероральным и сублингвальным эстрадиолом в подавлении уровня ЛГ.^[145] Однако уровни ФСГ подавлялись в большей степени при сублингвальном приеме эстрадиола, чем при пероральном приеме эстрадиола в исследовании.^[145]

Примечательно, что величина геномных эффектов эстрадиола (то есть передача сигналов через ядерные ER) может, по крайней мере, в некоторых случаях, зависеть от общего воздействия эстрогенов, а не от продолжительности воздействия.^[10] Например, было обнаружено, что в нормальных эпителиальных клетках молочной железы человека и ER-положительных клетках рака молочной железы скорость пролиферации клеток молочной железы не различается при инкубации эстрадиола 1 нМ в течение 24 часов и инкубации 24 нМ в течение 1 часа.^[10] Другими словами, краткосрочные высокие концентрации и долгосрочные низкие концентрации эстрадиола, по-видимому, имеют одинаковую степень воздействия с точки зрения геномной передачи эстрогенных сигналов, по крайней мере, с точки зрения пролиферации клеток молочной железы в течение 24-часового периода.^[10] С другой стороны, негеномные действия эстрадиола, такие как передача сигналов через мембранные рецепторы эстрогена словно GPER, может быть снижена при кратковременных высоких концентрациях эстрадиола по сравнению с более устойчивыми уровнями.^[10] Например, хотя ежедневное интраназальное введение эстрадиола связано с сопоставимой клинической эффективностью (например, для приливы ) по сравнению с более длительными путями введения эстрадиола у женщин в постменопаузе, это также связано со значительно более низкими показателями напряжения груди (болезненность и увеличение) по сравнению с более длительными путями введения эстрадиола, и это, как полагают, отражает сравнительно сниженную негеномную передачу сигналов.^[10]

Интраназальное введение

Эстрадиол изучался и использовался интраназальное введение.^[69][10] Он был доступен как циклодекстрин -содержащий назальный спрей под торговой маркой Aerodiol в некоторых странах,^{[169][170][171][172]} хотя этот конкретный продукт был снят с производства в 2007 году.^[173][174] Продукт вводили один раз в день в виде спрея по 150 мкг в каждую ноздрю (всего 300 мкг / день).^[175] Фармакокинетика эстрадиола при интраназальном введении аналогична фармакокинетике при сублингвальном и внутривенном введении эстрадиола, включая резкий пик, а затем быстрое снижение уровня эстрадиола.^[10] Несмотря на относительно короткую продолжительность интраназального введения эстрадиола, он обладает такой же эффективностью, как и другие, более продолжительные способы введения, с точки зрения облегчения симптомов менопаузы, таких как приливы.^[10]

Трансдермальное введение

Трансдермальный эстрадиол доступен в форме патчи, гели, эмульсии, и спреи.^{[176][177][10][17][178]} В случае гелей, эмульсий и спреев этот способ иногда называют актуальный а не как трансдермальный.^{[177][179][5]} Однако местное введение может также относиться к вагинальному введению гелей и кремов.^{[нужна цитата ]}

Эстрадиол имеет умеренную кожу проницаемость, который основан на липофильность и гидрофильность соединения.^[10][180] В общем, чем больше полярный группы, такие как гидроксильные группы, которые присутствуют в стероиде, и, следовательно, чем он более гидрофильный и менее липофильный, тем ниже проницаемость для кожи.^[10][180] Именно по этой причине, эстрон и прогестерон имеют более высокую проницаемость кожи, в то время как эстриол и кортизол имеют меньшую проницаемость кожи.^[10] Трансдермальный биодоступность эстрадиола в спиртовом растворе составляет примерно 10%.^[181][180] Сообщается, что трансдермальные пластыри с резервуаром эстрадиола имеют биодоступность от 3 до 5%.^[182] Эстрадиол - это сильнодействующее соединение, которое циркулирует в пикомолярный концентрации (пг / мл), что делает его идеальным для трансдермального применения, поскольку через кожу необходимо доставить лишь небольшое количество вещества.^[92] И наоборот, прогестерон, который циркулирует на уровнях в наномолярный диапазон и требует гораздо большего количества вещества для биологического действия, не подходит для трансдермальной доставки.^[92] Жирная кислота сложные эфиры эстрадиола, такого как эстрадиол бензоат, эстрадиола валерат, и эстрадиола ципионат, было обнаружено, что эстрогенная активность аналогична эстрадиолу, но сравнительно более длительная продолжительность с трансдермальным введением в исследования на животных.^[183][184]

Независимо от формы введения, такой как пластырь или гель, трансдермальный эстрадиол проникает в кожу, в том числе через роговой слой, эпидермис, и дерма, автор пассивная диффузия обработать.^[10][185] После этого эстрадиол потребляется местными капилляр кровеносный сосуд и поступил в обращение.^[10] Существует депо воздействие на кожу трансдермального эстрадиола, что приводит к непрерывной доставке трансдермального эстрадиола в кровоток.^[17][185] Это потому, что кожа функционирует как полупроницаемая мембрана и есть градиент концентрации между местом нанесения трансдермального эстрадиола и капиллярной кровью, причем скорость диффузии эстрадиола через роговой слой является специфической фактор, ограничивающий скорость в абсорбции.^[10][185] В результате пики и спады уровней циркулирующего эстрадиола ограничены, а кожа и подкожный жир действуют как резервуар эстрадиола, который поддерживает уровни циркулирующего эстрадиола между дозами.^[17] По этим причинам трансдермальный эстрадиол может обеспечивать почти постоянные уровни циркулирующего эстрадиола, как и пероральный эстрадиол.^[17][10] Ферменты которые метаболизируют эстрадиол, минимально экспрессируются в коже, и по этой причине метаболизм эстрадиола в коже низкий.^[10]

Место нанесения трансдермального эстрадиола может влиять на его биодоступность.^[92] Исследование показало сопоставимую абсорбцию трансдермальных пластырей с эстрадиолом (в пределах ± 25% от эталона) для ряда участков кожи, включая брюшная полость, плечо, верхняя часть бедра, нижняя часть спины, и сторона.^[186][187] Однако абсорбция в верхней части бедра была на 15% ниже, чем в брюшной полости, и разница была значительной.^[188][187] Другое исследование показало, что трансдермальные пластыри с эстрадиолом имели на 20-25% более высокую биодоступность при нанесении на ягодицы, чем при нанесении на живот.^[92] Исследования местных стероидов показали, что мошонка особенно проницаема среди участков кожи.^[189] Исследования трансдермального крема, геля и пластырей с тестостероном, наносимых на мошонку у мужчин, показали, что уровни тестостерона в 5-8 раз выше, чем при нанесении на обычные участки кожи.^[190][191] В исследовании местного применения гидрокортизон решение у мужчин проницаемость кожи (определяется как общая радиоактивно меченый мочевой выделение ) относительно предплечье (1,0) было 42,0 для мошонки, 13,0 для угол челюсти, 6.0 для лба, 3.6 для лба подмышка, 3.5 для скальп, 1,7 для назад, 0,8 для ладонь, 0,4 для лодыжка, и 0,1 для подошва стопы.^{[189][192][193][194]} В соответствии с результатами, полученными при применении других стероидов для местного применения, исследование на мужчинах с раком простаты, получавших трансдермальные пластыри с эстрадиолом, наложенные на мошонку, выявило примерно в 5 раз более высокие уровни эстрадиола по сравнению с нанесением на обычные участки кожи, такие как предплечье.^[195][196] Половой член кожа может иметь такие же улучшенные абсорбционные характеристики по сравнению с кожей мошонки.^[197]

Трансдермальный эстрадиол минует кишечник и печень и, следовательно, метаболизм первого прохождения, связанный с пероральным приемом.^[10][92] Кроме того, в отличие от перорального эстрадиола, трансдермальный эстрадиол не связан с супрафизиологическими концентрациями эстрона или конъюгатов эстрогена, таких как сульфат эстрадиола, а трансдермальный эстрадиол не оказывает непропорционального воздействия на синтез белка в печени.^[10][92] Соответственно, было обнаружено, что эстрадиол в типичных дозах замены менопаузы не увеличивает риск образования тромбов или резистентности к инсулину.^[113][12] не влияет на печеночный SHBG, IGF-1, GHBP,^[114] IGFBP,^[115] и другое производство белка и, как следствие, уровни циркулирующего печеночного белка.^{[117][118][116][92]} Однако более высокие дозы трансдермального эстрадиола были связаны со значительно более высокой частотой Инсульт в постменопаузальный женщины, вероятно, из-за тромбов.^[198][199] Однако другое более крупное исследование не обнаружило значительно более высокого риска образования тромбов при аналогичных дозах трансдермального эстрадиола.^[200]

Трансдермальные пластыри

Vivelle-Dot, пластырь с эстрадиолом.

Пластыри с эстрадиолом имеют увеличенный срок действия и доступны для нанесения два раза в неделю (3-4 дня) и один раз в неделю (7 дней), в то время как гели, эмульсии и спреи вводятся ежедневно.^{[177][19][10][203]} Есть два типа пластырей с эстрадиолом: пласты коллектора, которые были описаны как патчи первого поколения, и матричные патчи, которые считаются улучшенными патчами второго поколения.^{[10][12][177]} Пластыри для резервуаров были разработаны для нанесения дважды в неделю, в то время как матричные пластыри были изготовлены как для нанесения дважды в неделю, так и один раз в неделю.^[12] Пластыри-резервуары с эстрадиолом (например, Estraderm) в основном больше не используются, при этом большинство доступных сегодня пластырей с эстрадиолом представляют собой матричные пластыри (например, Alora, Climara, Esclim, Estradot, FemPatch, Menostar, Oesclim, Vivelle и Vivelle-Dot).^[177]

Дозировка 1 мг / день перорального эстрадиола считается примерно эквивалентной 50 мкг / день трансдермального эстрадиола, а доза 2 мг / день перорального эстрадиола считается эквивалентной 100 мкг / день трансдермального эстрадиола.^[93][12][10] Пластыри с эстрадиолом, доставляющие дневную дозу 0,05 мг (50 мкг), достигают средних уровней эстрадиола и эстрона от 30 до 65 пг / мл и от 40 до 45 пг / мл, соответственно, в то время как суточная доза 0,1 мг (100 мкг) достигает соответствующего среднего уровня. уровни от 50 до 90 пг / мл и от 30 до 65 пг / мл эстрадиола и эстрона.^[19] В целом трансдермальные пластыри с эстрадиолом Climara-типа имеют приблизительное соотношение эстрадиола, доставляемого в мкг / день, к концентрации эстрадиола в крови в пг / мл.^[196] Другими словами, можно ожидать, что пластырь Climara с эстрадиолом 100 мкг / день будет производить уровни циркулирующего эстрадиола около 100 пг / мл.^[196] Трансдермальные пластыри с эстрадиолом производят соотношение эстрадиола к эстрону примерно 1: 1.^[10][12] После удаления пластыря с эстрадиолом уровень циркулирующего эстрадиола снижается до исходного уровня в течение 24 часов.^[10]

Типичные дозировки пластырей с эстрадиолом предназначены для обеспечения минимального количества замещения эстрогена, необходимого для эффективного облегчения симптомов менопаузы, и по этой причине они достигают относительно низких уровней эстрадиола.^[10] Дозировка от двух до шести трансдермальных пластырей с эстрадиолом по 100 мкг / день может обеспечить средний уровень эстрадиола в диапазоне от 200 до 400 пг / мл и может использоваться как форма высокие дозы эстрогена терапии, например, для подавления уровней тестостерона при лечении рака простаты у мужчин и при феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин.^{[14][204][205]} Пластыри с высокими дозами трансдермального эстрадиола также изучались при лечении послеродовая депрессия и послеродовой психоз; в одном из таких исследований 200, 400 и 800 мкг / день эстрадиола в форме трансдермальных пластырей привели к уровню эстрадиола 286 пг / мл, 675 пг / мл и 1032 пг / мл соответственно.^[206] В другом исследовании уровни эстрадиола с 800 мкг / день эстрадиола в форме трансдермальных пластырей (Estraderm TTS) привели к уровням эстрадиола от 690 до 815 пг / мл.^[207] Однако при использовании пластырей с высокими дозами эстрадиола наблюдается неустойчивое всасывание и значительные различия в уровнях эстрадиола как между людьми, так и внутри них, при этом одно исследование показало, что уровни эстрадиола колеблются от 70 пг / мл до 1045 пг / мл.^[208]

Исследование аденокарциномы простаты: чрескожные гормоны (PATCH) рандомизированное контролируемое исследование трансдермальных пластырей с эстрадиолом с высокими дозами по сравнению с агонист гонадотропин-рилизинг-гормона монотерапия при лечении рака простаты примерно у 2200 мужчин.^{[209][210][211]} Он специально сравнивает три-четыре пластыря с эстрадиолом по 100 мкг / день (FemSeven) с гозерелин имплантаты.^[209] Исследование было начато в марте 2006 г. и планируется завершить в августе 2021 г.^[209] В его задачи входит сравнение выживание, сердечно-сосудистый смертность и болезненность, фармакологическая активность (например, подавление тестостерон уровни), другие побочные эффекты и токсичность, и качество жизни.^[209] В дополнение к исследованию PATCH, в июле 2017 года в исследование Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарств (STAMPEDE) была добавлена ​​группа пластырей с высокой дозой эстрадиола (~ 2000 мужчин).^{[212][210][211]}

Пятна эстрадиола связаны с местным кожные реакции и такие как раздражение у 14,2% людей (с пластами-резервуарами) от легкой до умеренной эритема (покраснение) у 50-60% людей, и аллергические реакции из-за кожная сенсибилизация.^[10][12] До 5% людей, использующих пластыри-резервуары, могут прекратить терапию из-за кожных реакций.^[12] Видимые остатки клея также часто остаются после удаления пятен эстрадиола.^[10] Трансдермальный гель с эстрадиолом может служить альтернативой трансдермальным пластырям с эстрадиолом для людей, которые испытывают на них непереносимые кожные реакции.^[213] Пластыри с эстрадиолом не следует наносить на грудь, так как это может привести к высокому локальному уровню эстрадиола в груди и, следовательно, к повышенной вероятности болезненность молочных желез.^[214]

Трансдермальный гель

Эстрадиол доступен в виде трансдермального геля в форме гелевых дозаторов и гелевых пакетов. Основные гелевые диспенсеры с эстрадиолом включают EstroGel и Elestrin, в то время как основные гелевые продукты с эстрадиолом включают DiviGel и Sandrena. Гели эстрадиола вводятся ежедневно.^{[177][19][10][202]} Когда эстрадиол назначается водно-спиртовой гель, он высыхает в течение 2-5 минут после нанесения на кожу.^[185] Однократное нанесение трансдермального геля эстрадиола приводит к устойчивому повышению уровня эстрадиола в течение как минимум 24 часов.^[17][185] Очевидный период полувыведения эстрадиола из трансдермального геля эстрадиола составляет 36 часов.^[185]

Было обнаружено, что однократное ежедневное применение 1,25 г геля для местного применения, содержащего 0,75 мг эстрадиола (торговая марка EstroGel) в течение 2 недель, дает средние пиковые уровни эстрадиола и эстрона 46,4 пг / мл и 64,2 пг / мл соответственно.^[185] Усредненные по времени уровни циркулирующих эстрадиола и эстрона с этим составом в течение 24-часового интервала между дозами составляли 28,3 пг / мл и 48,6 пг / мл, соответственно.^[185] Уровни эстрадиола и эстрона стабильны и относительно мало меняются в течение 24 часов после применения, что указывает на длительную продолжительность действия этого пути.^[185] Стабильный уровень эстрадиола достигается через 3 дня применения.^[185] Было обнаружено, что более высокая доза геля эстрадиола, содержащего 1,5 мг эстрадиола на ежедневное применение, дает средние уровни эстрадиола от 40 до 100 пг / мл и уровни эстрона 90 пг / мл, в то время как 3 мг в день приводят к соответствующему среднему значению. уровни эстрадиола и эстрона от 60 до 140 пг / мл и от 45 до 155 пг / мл.^[19] Гель эстрадиола для местного применения в дозировке 3 мг / день, как сообщается, эквивалентен 2 мг перорального эстрадиола с точки зрения терапевтических эффектов и подавления ФСГ, а также дает аналогичные уровни эстрадиола.^[124] Трансдермальный гель эстрадиола дает соотношение эстрадиола к эстрону примерно 1: 1.^[10][12]

Трансдермальный гель эстрадиола можно использовать в виде высокие дозы эстрогена у трансгендерных женщин.^[213] Однако необходимые дозы требуют нанесения на большую поверхность кожи, равную общей площади обеих ног для надлежащего поглощения.^[213] В результате гель трансдермального эстрадиола в высоких дозах не является основным средством лечения эстрогенами для большинства трансгендеров.^[213] Как и трансдермальные пластыри с эстрадиолом, гель с высокими дозами трансдермального эстрадиола также исследовался при лечении рака простаты.^{[215][216][217][218][219][220][221]} В этих исследованиях уровни эстрадиола с гелем или мазью эстрадиола составляли 84 пг / мл с 3 мг / день, 185 пг / мл с 6 мг / день, 107 пг / мл с 10 мг / день и 473 пг / мл с 20 мг / день. мг / сут.^{[216][217][218][219][220][221]}

Исследования показали, что местное нанесение эстрадиола на грудь увеличивает локальный уровень эстрадиола в тканях груди.^{[222][223][224][225]}

Общая эндометрий распространение Сообщается, что доза трансдермального геля эстрадиола для женщин составляет 150 мг на цикл или 14 дней.^{[226][72]:310} Однако также было обнаружено, что гель эстрадиола 6 мг / день эффективен при пролиферации эндометрия у женщин.^[227]

Другие трансдермальные составы

Эстрадиол выпускается в форме трансдермального эмульсии и спреи также.^[178] Эмульсии и спреи эстрадиола применяют ежедневно.^{[177][19][10][202]}

Вариабельность фармакокинетики

Трансдермальные пластыри с эстрадиолом описываются как доставляющие фиксированное количество эстрадиола, такое как 50 мкг / день или 100 мкг / день.^[10] Однако существует большая индивидуальная изменчивость и внутрииндивидуальная изменчивость «в фармакокинетических параметрах трансдермального эстрадиола, а колебания уровней циркулирующего эстрадиола при использовании пластырей с эстрадиолом почти такие же большие, как и при пероральном приеме эстрадиола.^{[10][92][12][17]} Таким образом, фактическая скорость доставки эстрадиола и средний уровень эстрадиола, достигаемый с помощью трансдермальных пластырей с эстрадиолом, может отличаться от описанного и от средних уровней, наблюдаемых в клинических исследованиях, соответственно.^[10]

У женщин, использующих один и тот же пластырь или гель с эстрадиолом и одну и ту же дозировку, измеряется широкий диапазон уровней эстрадиола с примерно 10-кратной разницей в уровнях.^[10][92][17] При исследовании геля эстрадиола и пластырей максимальная разница в пиковых уровнях между людьми была 11-кратной для геля и 7-кратной для пластыря, а максимальная разница в пиковом уровне площадь под кривой уровни (общее воздействие) были 6-кратными для геля и 8-кратными для пластыря.^[92] Также сообщалось, что индивидуальная вариабельность биодоступности с пластами-резервуарами эстрадермов колеблется от 25 до 225%.^[17] У 30% женщин, получавших пластырь с эстрадиолом 50 мкг / день, уровни эстрадиола низкие.^[10] Существуют также значительные краткосрочные внутрииндивидуальные различия в уровнях эстрадиола с эстрадиоловыми пластырями; Уровень эстрадиола может значительно колебаться от часа к часу.^[10][179] Кроме того, уровень эстрадиола с пластырями эстрадиола вечером выше, чем утром, что может быть связано с циркадный изменения кровотока в коже, которые могут влиять на абсорбцию.^[10] Что касается уровней эстрадиола «площадь под кривой», межиндивидуальная вариабельность трансдермального эстрадиола составляет от 20 до 44% при использовании различных трансдермальных составов, а внутрииндивидуальная вариабельность при трансдермальном эстрадиоле составляет 20%.^[12]

Факторы, которые могут способствовать индивидуальной и внутриличностной изменчивости трансдермального эстрадиола, включают расположение и толщину кожи; волосяной фолликул плотность; растворитель (алкоголь ) испарение; кожа обезвоживание, температура окружающей среды, и влажность; и размер резервуара.^[17]

Вагинальное введение

Вагинальный эстрадиол доступен в форме таблетки, кремы, вставки или суппозитории, и кольца.^{[177][10][176]} Вагинальные таблетки эстрадиола, кремы и вкладыши обычно вводятся от одного раза в день до двух раз в неделю, тогда как вагинальные эстрадиоловые кольца обладают длительным действием и заменяются каждые 90 дней.^[177][10] Вагинальный эстрадиол можно использовать как в качестве системной формы терапии эстрадиолом, так и в очень низких дозах для избирательного достижения местного вагинального эффекта без системных эффектов, например, при лечении симптомов менопаузы, таких как атрофия влагалища и сухость.^[10][228]

Вагинальный эстрадиол быстро и почти полностью поглощен.^[69] Абсорбция вагинального эстрадиола немного выше у женщин с вагинальная атрофия.^[69] Вагинальный эстрадиол обладает высокой биодоступностью и значительно повышенной эффективностью по сравнению с пероральным эстрадиолом, примерно в 10-20 раз превышающим эффективность перорального эстрадиола.^[10] Более высокая эффективность вагинального эстрадиола по сравнению с пероральным эстрадиолом связана с отсутствием первого прохождения, связанным с пероральным эстрадиолом, и из-за низкого местного метаболизма эстрадиола во влагалище.^[10] Из-за достижения высоких уровней эстрадиола ЛГ и ФСГ подавляются вагинальным эстрадиолом сильнее, чем другими путями.^[69]

Было обнаружено, что ежедневная доза 0,5 мг вагинального микронизированного эстрадиола приводит к уровням эстрадиола и эстрона 250 пг / мл и 130 пг / мл соответственно.^[19] Вагинальный эстрадиол имеет гораздо более высокое соотношение эстрадиола и эстрона по сравнению с пероральным эстрадиолом.^[10] Среднее соотношение эстрадиола к эстрону с вагинальным эстрадиолом составляет 5: 1 по сравнению с 1: 5 в случае перорального эстрадиола, то есть разница в 10 раз.^[10]

Поскольку вагинальный эстрадиол не подвергается первому прохождению и проходит в обход кишечника и печени, он не влияет на синтез белка в печени при дозах замены менопаузы, как и трансдермальный эстрадиол.^[229]

Ректальное введение

Уровни эстрадиола при ректальном введении эстрадиола у женщин после однократной дозы 1 мг через 3 часа после приема, 0,5 мг / день через 6 часов после последней дозы и 1 мг / день через 6 часов после последней дозы.^{[230][69][231][67]}

Эстрадиол был оценен для использования ректальное введение в ряде исследований.^{[231][232][230][233][234]} Использование эстрадиола этим путем включает лечение симптомов менопаузы у женщин в постменопаузе.^{[231][67][230][233]} Ректальное введение эстрадиола качественно и количественно аналогично вагинальному введению эстрадиола.^{[230][233][235]} Использование эстрадиола ректальным путем позволяет значительно избежать печень и, следовательно, метаболизм первого прохождения это происходит при пероральном приеме эстрадиола, как и при других парентеральных путях эстрадиола, таких как вагинальное и трансдермальное введение.^[231][236] Раздражение из кишечник обычно не происходит при ректальном применении эстрадиола.^[230] Не все люди принимают эстрадиол ректальным путем.^[230] и из-за его неудобства было сказано, что ректальное введение эстрадиола не приобрело практического клинического значения.^[236]

Лауритцен (1986) сообщил, что через 3 часа после однократного ректального введения 1 мг микронизированного эстрадиола уровень эстрадиола увеличился на 620 пг / мл, а уровень эстрона увеличился на 120 пг / мл.^[230][69] Впоследствии Lauritzen (1987, 1990) сообщил, что 0,5 мг / день и 1 мг / день ректального эстрадиола приводили к соответствующим уровням эстрадиола 363 пг / мл и 515 пг / мл через 6 часов после последней дозы.^[231][67] Эти уровни эстрадиола довольно похожи на уровни, достигаемые вагинальным эстрадиолом.^{[230][67][69]} Отношение эстрадиола к эстрадиолу ректального эстрадиола составляет около 5: 1, что также является таким же, как у вагинального эстрадиола.^{[231][230][69]} Абсорбция ректального эстрадиола происходит быстро в течение 30-60 минут, максимальные уровни эстрадиола достигаются через 3 часа после введения дозы, а уровни циркулирующего эстрадиола, как сообщается, поддерживаются в течение 4-10 часов.^{[230][233][69]} Считается, что продолжительность ректального введения эстрадиола требует повторного введения 1-2 раза в день.^[230][233]

Ректальное введение эстриол, который по своим свойствам аналогичен эстрадиолу, также был изучен.^[237] Введение ректального суппозиторий содержащие 100 мг эстриола приводили к повышению уровня эстриола в беременная женщины в срок увеличивается примерно на 53%.^[237] Уровни эстриола при доношенных сроках обычно составляют от 5000 до 20000 пг / мл, что позволяет предположить, что уровни эстриола могли увеличиться после введения суппозитория примерно на 5000-10 000 пг / мл (точные уровни не были предоставлены).^{[238][239][240]}

Внутримышечная инъекция

Внутримышечные инъекции находятся инъекции в мышца, например ягодичный или дельтовидная мышца. Эстрадиол и эфиры эстрадиола можно вводить в различных формах путем внутримышечной инъекции.^{[241][10][242]} Водные растворы эстрадиола и эфиров эстрадиола при внутримышечном введении имеют быстрое начало и продолжительность аналогично, но немного с большей задержкой, чем внутривенная инъекция.^{[нужна цитата ]} Однако внутримышечные инъекции масляные растворы, кристаллический водные суспензии, и эмульсии эстрадиола и эфиров эстрадиола, а также растворов и суспензий эстрадиола полимеры и эстрадиол микросферы действуют как длительные инъекции депо.^{[нужна цитата ]}

Сложные эфиры эстрадиола, включая, но не ограничиваясь ими эстрадиол бензоат, эстрадиола валерат, эстрадиола ципионат, эстрадиол энантат, и эстрадиол ундецилат, неактивны пролекарства эстрадиола, которые превращаются в эстрадиол в организме.^[10][243] Вышеупомянутые эфиры эстрадиола являются жирная кислота сложные эфиры и др. липофильный (жирорастворимый), чем эстрадиол.^{[нужна цитата ]} Более липофильные соединения медленнее всасываются из места инъекции при введении депо внутримышечной инъекцией (в виде масляных растворов, водных суспензий и эмульсий), и, следовательно, более липофильные эфиры эстрадиола имеют более длительный срок действия, чем свободный эстрадиол или менее липофильные эфиры эстрадиола через этот путь.^{[нужна цитата ]} Полиэстрадиолфосфат полимер гидрофильный (водорастворимый) эфир эстрадиола эстрадиолфосфат который циркулирует в крови, но очень медленно метаболизируется в эстрадиол.^{[нужна цитата ]}

В биодоступность эстрадиола и сложных эфиров эстрадиола, вводимых внутримышечно, считается практически полным.^[4] Для сравнения, биодоступность перорального эстрадиола составляет около 5%.^[10] Уровни эстрадиола, которые возникают при использовании типичных клинических доз эстрадиола и сложных эфиров эстрадиола при внутримышечной инъекции, как правило, высоки по сравнению с типичными уровнями эстрадиола, которые возникают при других клинически используемых путях и формах эстрадиола.^{[10][16][244][245][13]}

Водные растворы

Водные растворы находятся решения соединения с воды.^{[нужна цитата ]} В отличие от других составов, таких как масляные растворы, водные суспензии, и эмульсии, водные растворы эстрадиола и эфиров эстрадиола при внутримышечном введении не являются инъекции депо.^{[нужна цитата ]} Вместо этого они быстро абсорбируются и выводятся, аналогично внутривенные инъекции эстрадиола и эфиров эстрадиола.^{[нужна цитата ]} Продолжительность введения водных растворов эстрадиола и сложных эфиров эстрадиола при внутримышечной инъекции измеряется в часах.^{[нужна цитата ]}

Масляные растворы

Масляные растворы находятся решения соединения с масло, например кунжутное масло или касторка.^{[нужна цитата ]} Когда свободные стероиды, такие как эстрадиол, вводятся в масляном растворе путем внутримышечной инъекции, они быстро всасываются и продолжительность относительно короткая.^[241][246] Разовая доза 1-2 мг эстрадиола в масляном растворе путем внутримышечной инъекции длится около 1-2 дней.^{[236][247][248]} Немногое продление продолжительности достигается при использовании больших доз.^{[241][249][250]} Тем не менее, продолжительность введения эстрадиола в масляном растворе при внутримышечной инъекции значительно больше, чем при внутримышечной инъекции. внутривенная инъекция эстрадиола или эстрадиола валерат, которые показывают продолжительность всего несколько часов.^{[10][12][4][57][251][252]}

И наоборот, внутримышечные инъекции эфиров эстрадиола в масляном растворе имеют продолжительность от нескольких дней до месяцев, в зависимости от введенного эфира.^[236] После однократной внутримышечной инъекции 4 или 5 мг в масляном растворе, пик Уровни эстрадиола составляют около 950 пг / мл с бензоатом эстрадиола через 2 дня, от 400 до 650 пг / мл с валератом эстрадиола через 2 дня и от 250 до 350 пг / мл с ципионатом эстрадиола через 4 дня.^{[245][16][244]} Продолжительность приема 5 мг составляет 4 или 5 дней для эстрадиола бензоата, 7 или 8 дней для эстрадиола валерата и от 11 до 14 дней для эстрадиола ципионата.^{[245][16][244]} Различия в уровнях эстрадиола и разная продолжительность уровней эстрадиола обусловлены их разной скоростью высвобождения из масляного депо в месте инъекции.^[245] Чем дольше и, следовательно, больше липофильный то жирная кислота сложного эфира, чем медленнее высвобождение из депо, тем ниже пиковые уровни эстрадиола и тем больше продолжительность.^{[245][10][236]}

Продолжительность приема эфиров эстрадиола в масляном растворе при внутримышечной инъекции зависит от дозы.^[253] Сообщается, что для эстрадиола валерата доза 5 мг имеет продолжительность от 7 до 8 дней, 10 мг - от 10 до 14 дней, 40 мг - от 2 до 3 недель и 100 мг - от 3 до 3 недель. 4 недели.^{[253][236][245]} Высокие дозы эстрадиола валерата, например 40 мг в неделю, могут достичь беременность уровни эстрадиола.^[254] Исследование псевдобеременность при внутримышечных инъекциях 40 мг / неделя эстрадиола валерата и 250 мг / нед. гидроксипрогестерона капроат наблюдаемые уровни эстрадиола составляют от 2500 до 3000 пг / мл.^[254]

Водные суспензии

Водные суспензии находятся подвески из кристалл частицы соединение в воды.^{[нужна цитата ]} Эстрадиол в микрокристаллической водной суспензии для внутримышечной инъекции ранее продавался в 1950-х годах под торговыми марками, такими как Aquadiol, Diogyn, Progynon A Water Suspension и Progynon Micropellets.^{[255][256][257][258][259][260][261][262]} Его использовали в дозе от 0,5 до 1,5 мг 2 или 3 раза в неделю.^[261] Ньюман (1950) обнаружил, что от 0,5 до 2 мг один раз в неделю было достаточно.^[263] Таким образом, препарат предположительно имел продолжительность от 2 до 7 дней.^[261][263]

Микрокристаллические водные суспензии эфиров эстрадиола, например эстрадиол бензоат (только торговые марки Agofollin Depot и Фолливирин в комбинации с изобутират тестостерона ),^[264][265] было обнаружено, что они дольше продолжительность действий чем масляные растворы тех же сложных эфиров при внутримышечном введении.^{[266][267][242][268][269][47][270]:310} Тогда как продолжительность однократного внутримышечного введения аморфный бензоат эстрадиола в масляном растворе - 6 дней, продолжительность однократного внутримышечного введения микрокристаллического бензоата эстрадиола в водной суспензии - от 16 до 21 дня.^{[72][267][271][272]}

Продолжительность кристаллических водных суспензий сильно зависит от размер кристалла.^{[273][274][269][275][276]} Стероиды и стероид жирная кислота сложные эфиры находятся липофильный и иметь очень низкий Растворимость воды.^[277] Когда они находятся во взвешенном состоянии в виде кристаллов в воде, эти кристаллы растворяются медленно, высвобождая стероид со своей поверхности в процессе.^[277][278] Чем больше размеры частиц кристаллов, тем медленнее скорость растворения.^[277] Когда кристаллическая водная суспензия стероида вводится посредством внутримышечной инъекции, кристаллическое депо, суспендированное в жидкости, образуется локально в пределах мышца.^[277][278] Эти кристаллы медленно растворяются, и стероид постепенно всасывается в организм, что приводит к длительному действию таких препаратов.^[277][278] Размер частиц 10 мкм или меньше не оказывает видимого эффекта депо.^[279]

Более крупный размер иглы необходим для водных суспензий стероидов, чтобы кристаллы стероидов могли проходить через просвет иглы.^[280][281] Водные суспензии представляют опасность реакции в месте инъекции такие как местные раздражение, припухлость, и покраснение, часто с сильной болью.^[274][281] Реакции хуже с кристаллами большего размера.^[274][282] Было обнаружено, что размер частиц более 300 мкм в случае бензоата эстрадиола является слишком болезненным для использования.^[282] Местные реакции в месте инъекции, которые не возникают при использовании масляных растворов, ограничивают клиническое использование водных суспензий эстрадиола и его сложных эфиров, а также других стероидов.^{[283][284][285]}

Эмульсии

Эмульсии находятся смеси из несмешиваемый жидкости. Эмульсии вода-в-масле бензоата эстрадиола оценивались как препараты длительного действия для внутримышечных инъекций в 1940-х и 1950-х годах.^[269][242] Составы только бензоата эстрадиола под торговой маркой Menformon-Emulsion и с прогестерон под торговой маркой Di-Pro-Emulsion ранее продавались.^[286][287] Доза 10 мг бензоата эстрадиола в виде эмульсии при внутримышечной инъекции длится от 2 до 3 недель.^[286] Это аналогично продолжительности действия водной суспензии 10 мг бензоата эстрадиола или масляного раствора 10 мг валерата эстрадиола.^[286] Эмульсии стероидов для внутримышечной инъекции имеют аналогичные свойства (например, продолжительность действия) по сравнению с водными суспензиями.^[269][242] Сообщалось о болезненных реакциях в месте инъекции на эмульсии, аналогичные суспензиям.^[288]

Полимеры

Полимеры большие молекулы повторяющиеся субъединицы.^{[нужна цитата ]} Полиэстрадиолфосфат (торговая марка Эстрадурин) является вода эфир эстрадиола в виде полимер и очень медленно гидролизуемое пролекарство эстрадиола.^[289][290] Он сформулирован как водный раствор и вводится внутримышечно.^[289][290] Лекарство имеет исключительно длительный срок действия, период полувыведения примерно 70 дней или 10 недель после однократной инъекции.^[291] Уровни эстрадиола во время терапии полиэстрадиолфосфатом очень постоянны и однородны.^[291] Уровни эстрадиола после 6 месяцев лечения полиэстрадиолфосфатом составляли около 350, 450 и 650 пг / мл с дозами 160, 240 и 320 мг один раз в месяц соответственно.^[13] Производство полиэстрадиолфосфата в основном прекращено и остается доступным только в нескольких странах.^[290][292]

Микросферы

Микросферы микроскопические сферические частицы, которые можно использовать для инкапсулировать соединения.^{[нужна цитата ]} Эстрадиол выпускается в форме водная суспензия 1,0 мг эстрадиола в микросферах для использования внутримышечно один раз в месяц под торговой маркой Juvenum E в Мексика.^[293][294] Он достигает уровней циркулирующего эстрадиола от 163 до 219 пг / мл в течение первых 3-12 часов после инъекции, которые снижаются до 42-66 пг / мл в течение первых 4 дней после инъекции и до 20-35 пг / мл. через 8 дней, при этом уровни остаются в этом диапазоне после этого более 30 дней.^[293] Эти уровни эстрадиола аналогичны нормальным уровням, которые наблюдаются в начале фолликулярная фаза из менструальный цикл в пременопаузальный женщины (от 24 до 75 пг / мл).^[293] В устранение рецептуры проходит в три фазы: быстрая фаза в первые 2 дня, вторая фаза в течение 2-12 дней с биологический период полураспада от 7 до 10 дней, и третья фаза, в которой уровни эстрадиола остаются повышенными выше исходного уровня до 30 дней.^[293]

Подкожная инъекция

Эфиры эстрадиола, такие как валерат эстрадиола и ципионат эстрадиола, могут быть получены с помощью подкожная инъекция вместо внутримышечного введения.^[295] Подкожное и внутримышечное введение эстрадиола ципионата в водная суспензия было обнаружено, что приводит к уровням эстрадиола и других фармакокинетический параметры (например, продолжительность) были практически идентичны.^[8] Исследования показали, что подкожная инъекция близкородственных эфиров стероидов в масле, таких как эфиры андрогенов ципионат тестостерона, энантат тестостерона, и нандролон деканоат эффективен и имеет фармакокинетику, аналогичную внутримышечной инъекции.^{[296][205][297][298][299][300][301]} Кроме того, исследования показали, что многие внутримышечные инъекции на самом деле являются подкожными инъекциями, поскольку люди часто не проникают достаточно глубоко, чтобы ввести в мышцу при попытке выполнить внутримышечную инъекцию, а вместо этого вводят инъекции в подкожно-жировой слой над мышцей.^[302][303] Это особенно характерно для инъекций в ягодицы И в лишний вес и тучный люди, из-за более толстого слоя жира над мышцами.^[302][303] Подкожные инъекции эфиров эстрадиола могут быть проще и менее болезненны для выполнения, чем внутримышечные инъекции, и, следовательно, могут привести к лучшему соблюдению режима терапии и удовлетворенности терапией.^[8]

Подкожная имплантация

Эстрадиол можно вводить в очень продолжительной форме через подкожная имплантация чистого кристаллический эстрадиол, сжатый в небольшой твердый цилиндрический гранула.^[10][304] Эти гранулы медленно и полностью растворяются и заменяются каждые 6-12 месяцев, обеспечивая высокий и очень постоянный уровень циркулирующего эстрадиола.^{[10][305][32]} Они есть хирургическим путем вставлен с помощью троакар обученным врачом в медицинском кабинете или клинике, и может быть размещен в местах, включая нижние брюшная полость, ниже назад, ягодицы, или бедра.^{[10][305][304]} Подкожные гранулы, содержащие 20 мг эстрадиола (торговая марка Meno-Implant) или 25, 50 или 100 мг эстрадиола (торговая марка Estradiol Implants; прекращено) для замены, обычно один раз в 6 месяцев (диапазон от 4 до 8 месяцев), доступны или были доступны как одобренные фармацевтические препараты.^[32] Применялось до 800 мг эстрадиола на имплантацию.^[306] Фармацевтические имплантаты в виде гранул эстрадиола использовались почти исключительно в объединенное Королевство, но также были доступны в Австралия и Нидерланды.^[307][308] Однако гранулы эстрадиола были прекращены как в Великобритании, так и в Австралии.^[309][310] Имплант эстрадиола не был одобрен FDA в качестве фармацевтического препарата в Соединенных Штатах, но имплантаты гормональных гранул, включая гранулы эстрадиола, доступны по индивидуальному заказу. смешанный продукты в этой стране.^{[311][312][313]}

Имплантаты гранул эстрадиола имеют то преимущество, что некоторым женщинам, по-видимому, требуются более высокие уровни эстрадиола для адекватного облегчения симптомов менопаузы, а подкожные гранулы эстрадиола легко достигают таких уровней.^[32][10] И наоборот, это не обязательно касается перорального или трансдермального эстрадиола.^[32][10] Еще одно важное преимущество имплантатов в виде гранул с эстрадиолом - удобство и гарантированное соответствие.^[32] У них также нет проблем, связанных с метаболизм первого прохождения и синтез белка в печени перорального эстрадиола.^[32][10] Основным недостатком имплантатов гранул эстрадиола является то, что они не могут быть легко удалены, если это необходимо.^[32] Также есть опасения по поводу накопления уровня эстрадиола при длительной повторной имплантации гранул.^[32][10] Уровни эстрадиола могут оставаться выше исходного уровня в течение года или в некоторых случаях от 3 до 4 лет после последнего введения гранул.^[32] В течение этого времени, прогестаген терапию следует продолжать, чтобы избежать риска эндометрий изменения.^[32][305] Во время терапии имплантатами гранул эстрадиола рекомендуется регулярный мониторинг уровня эстрадиола и корректировка дозировки.^[32]

Тахифилаксия облегчения вазомоторные симптомы, или приливы возвращаются даже при нормальном или супрафизиологический Уровни эстрадиола могут наблюдаться в небольшой группе случаев при имплантации гранул эстрадиола.^{[32][10][307][314][305]} Причина этого неизвестна, но была выдвинута гипотеза, что это парадоксальный эффект достигнутого высокого уровня эстрадиола и / или в результате десенсибилизация рецепторов вызвано длительным постепенно снижающимся уровнем эстрадиола.^[32][10] Считается, что такие симптомы возникают, когда уровень эстрадиола начинает снижаться, хотя есть также сообщения о том, что такие симптомы возникают через 3–16 недель (от 1 до 4 месяцев) после введения гранул, когда уровни эстрадиола все еще должны оставаться постоянными.^[32][10] Приливы особенно отмечены у беременных женщин с очень высоким и постоянно увеличивающимся уровнем эстрадиола.^[315] Когда при приеме гранул эстрадиола приливы повторяются, женщины часто жалуются, что их гранулы "закончились".^[32] Такие симптомы можно временно устранить с помощью дополнительного перорального или трансдермального эстрадиола.^[32]

После введения гранулы эстрадиола уровень эстрадиола быстро увеличивается, остается постоянным в течение примерно 4 месяцев, а затем постепенно снижается.^[32] Было обнаружено, что пеллеты эстрадиола подкожно 25 мг приводят к среднему уровню эстрадиола 90 пг / мл в течение 6 месяцев, тогда как две пеллеты по 25 мг (всего 50 мг) приводят к уровням эстрадиола 180 пг / мл через 24 часа и уровням 100. до 120 пг / мл в течение 6 месяцев.^[10] Гранулы с более высокими дозами приводили к уровням эстрадиола: 50 мг - 100 пг / мл, 75 мг - 140 пг / мл и 100 мг - 150 пг / мл.^[10] Уровни эстрадиола, как правило, на 50% выше, чем у эстрона, при соотношении эстрадиола к эстрону 1,5: 1.^[10] Очень высокие уровни эстрадиола от 400 до 1000 пг / мл наблюдались у небольшой группы женщин, получавших гранулы эстрадиола, и особенно у тех, кто испытывал симптомы тахифилаксии.^[32][10]

Имплантаты гранул с эстрадиолом изучались при лечении рака простаты у мужчин.^{[316][317][318][319][320]}

Внутриматочное введение

Внутриматочный эстрадиол был изучен при лечении гипоплазия матки у женщин.^{[321][322][268]}

Внутривенная инъекция

Введение эстрадиола внутривенная инъекция был изучен.^{[57][251][323][324][9]} Он достигает чрезвычайно высоких пиковых уровней эстрадиола, но имеет очень короткую продолжительность.^[57][251][9] Kuhnz et al. (1993) сообщили, что однократная внутривенная инъекция 0,3 мг эстрадиола привела к пиковой концентрации эстрадиола 8321 пг / мл через 5 минут после инъекции.^[57] Уровни эстрадиола снизились до 1628 пг / мл через 30 минут, до 778 пг / мл через 1 час и до 23 пг / мл через 6 часов.^[57] Leyendecker et al. (1975) сообщили, что однократная внутривенная инъекция 20 мг эстрадиола приводила к уровню эстрадиола 2950 пг / мл через 12 часов после инъекции (более ранние временные точки не измерялись).^[251] После этого уровни эстрадиола снизились примерно до 400 пг / мл через 24 часа после инъекции и достигли уровня, близкого к исходному, 45 пг / мл через 48 часов.^[251] Отношение эстрадиола к эстрону изначально очень высокое (например, около 10: 1 на пике), но становится меньше по мере снижения уровня эстрадиола.^[57][251] В период полураспада внутривенного введения эстрадиола составляет около 6 минут, а конечный период полураспада внутривенного введения эстрадиола составляет от 0,5 до 2 часов.^{[10][12][4][9]} Пиковые уровни эстрадиола намного выше, а продолжительность намного короче, когда эстрадиол вводится внутривенно, чем когда сложные эфиры эстрадиола вводятся внутримышечно или подкожно.^[251][10]

Администрация эстрадиола валерат при внутривенном введении.^[4][325] Было обнаружено, что в крови он очень быстро расщепляется на эстрадиол.^[4][325] Метаболизм валерата эстрадиола не отличается при внутривенном и внутримышечном введении.^[325]

Хотя сам эстрадиол не использовался клинически для внутривенных инъекций, некоторые препараты эстрогена, такие как конъюгированные эстрогены и эстрамустин фосфат доступны в формах, предназначенных для внутривенной инъекции.^[326] Оба этих препарата частично действуют как пролекарства эстрадиола.^{[327][328][329]} Внутривенный состав конъюгированных эстрогенов доступен в дозе 25 мг на инъекцию и используется для лечения аномальное маточное кровотечение из-за его способности быстро и временно улучшать коагуляция.^[326] Он также использовался не по назначению лечить сильное кровотечение после гистероскопическая метропластика и как средство экстренной контрацепции.^{[326][330][328]} Состав вводится в виде однократной инъекции, но при необходимости его можно повторить через 6-12 часов.^{[326][330][328]} Внутривенный эстрамустинфосфат имеет относительно длительный срок действия и, как и пероральный эстрамустинфосфат, используется для лечения рака простаты.^[329][331] Первоначально эстрамустин фосфат был введен в виде препарата для внутривенного введения и только позже был введен в качестве перорального препарата.^[331] После введения более удобной пероральной формы от внутривенного введения эстрамустинфосфата в значительной степени отказались.^[331]

Изучено введение больших доз эстрогенов внутривенно.^{[332][333][334]}

Общее

Абсорбция

Эстрадиол хорошо усваивается независимо от пути введения.^[10] Однако биодоступность эстрадиола существенно отличается в зависимости от пути введения.^[10][4] Пероральный эстрадиол имеет среднюю биодоступность около 5%, что требует относительно высоких доз эстрадиола для получения эффекта.^[10] Эстрадиол, вводимый в форме сложного эфира путем внутримышечной или подкожной инъекции, обладает полной биодоступностью.^[4][295][8]

Распределение

Эстрадиол быстро распределен по всему телу, с фазой распределения около 6 минут после внутривенная инъекция.^[12] Эстрадиол попадает в клетки через пассивная диффузия из-за его липофильность.^[335] Из-за связывания с ER эстрадиол преимущественно концентрируется в ткани с самым высоким содержанием ER.^[12] У животных эти ткани включают матка, влагалище, молочные железы, гипофиз, гипоталамус, Другой мозг регионы, жировая ткань, печень, и надпочечники, среди других тканей.^[12][336] В отличие от эстрадиола, из-за его низкого сродства к ER, эстрон не накапливается в тканях-мишенях.^[10] Было обнаружено, что эстрадиол пересекает гематоэнцефалический барьер в макаки резус.^[12] В объем распространения эстрадиола от 0,85 до 1,17 л / кг.^[12] Однако в другом исследовании его объем распределения составил всего 0,082 ± 0,015 л / кг (4,8 л у женщин со средним весом 58,4 кг).^[9]

С точки зрения связывание с белками плазмы, эстрадиол слабо связан с альбумин и тесно с SHBG, примерно от 97 до 98% эстрадиола связано с белки плазмы.^[2] В кровотоке примерно 38% эстрадиола связано с SHBG и 60% связано с альбумином, при этом от 2 до 3% является свободным или несвязанным.^[3] Однако при пероральном приеме эстрадиола увеличивается продукция ГСПГ в печени и, следовательно, уровни ГСПГ (например, + 50%), и это приводит к относительно пониженной фракции свободного эстрадиола.^[1][17] Поскольку биологически активен только свободный эстрадиол, не связанный с белками плазмы или SHBG, это может в некоторой степени снизить эффективность перорального эстрадиола.^[12][17] Однако исследование показало, что свободная фракция эстрадиола была аналогична дозам эстрадиола для перорального и местного применения, что привело к эквивалентным уровням общего эстрадиола.^[124]

Метаболизм

Метаболические пути из эстрадиол в людях Эстрадиол Эстрона сульфат Глюкуронид эстрона 2-гидроксиэстрон Estrone 4-гидроксиэстрон 2-метоксиэстрон 16α-гидроксиэстрон 4-метоксиэстрон 17-эпиестриол Эстриол 16-эпиестриол 17β-HSD стандартное восточное время СТС UGT1A3 UGT1A9 CYP450 CYP450 COMT CYP450 COMT неопознанный 17β-HSD неопознанный Описание: В метаболические пути участвует в метаболизм из эстрадиол и другие естественный эстрогены (например., эстрон, эстриол ) в людях. В добавок к метаболические превращения показано на схеме, спряжение (например., сульфатирование и глюкуронизация ) возникает в случае эстрадиола и метаболиты эстрадиола, которые имеют один или несколько доступных гидроксил (-ОЙ) группы. Источники: См. Страницу шаблона.

Есть несколько основных пути эстрадиола метаболизм, которые встречаются как в печень и в других ткани:^[12][10][1]

• Дегидрирование от 17β-гидроксистероид дегидрогеназа (17β-HSD) в эстрон
• Конъюгация от эстроген сульфотрансферазы и UDP-глюкуронилтрансферазы в C3 и / или C17β конъюгаты эстрогенов любить эстрон сульфат и эстрадиол глюкуронид
• Гидроксилирование от цитохром P450 ферменты такие как CYP1A1 и CYP3A4 в катехол эстрогены любить 2-гидроксиэстрон и 2-гидроксиэстрадиол а также 16-гидроксилированные эстрогены, такие как 16α-гидроксиэстрон и эстриол (16α-гидроксиэстрадиол)

Печень почти полностью отвечает за метаболизм эстрадиола.^[337]

Как дегидрирование эстрадиола с помощью 17β-HSD в эстрон, так и конъюгирование с конъюгатами эстрогена являются обратимые превращения.^[12][10] Однако в отношении сульфатирование и десульфатация, превращение эстрона в сульфат эстрона преобладает по сравнению с обратной реакцией.^[12][105]

Эстрадиол также может обратимо превращаться в долгоживущие липоидный эстрадиол формы как эстрадиол пальмитат и стеарат эстрадиола как второстепенный путь метаболизма.^[11]

В период полувыведения эстрадиола, вводимого через внутривенная инъекция было установлено, что у мужчин она составляет 2 часа, а у женщин - от 27 до 50 минут.^{[4][9][338][339]} Другие способы введения эстрадиола, такие как пероральное введение или внутримышечная инъекция имеют гораздо более длительный период полувыведения и продолжительность действия за счет (1) образования большого циркуляционного резервуара метаболизм устойчивый конъюгаты эстрогена, которые могут быть снова превращены в эстрадиол и / или (2) образование медленно высвобождающихся депо.^[12][10]

В скорость метаболического клиренса эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона составляют 580 л / день / мес.², 1050 л / сут / м², и 80 л / сут / м²соответственно.^[10]

Устранение

Разовая доза перорального эстрадиола валерата составляет устранен 54% в моча и 6% в кал.^[1] Значительное количество эстрадиола также выводится с желчь.^[1] Мочевой метаболиты эстрадиола преимущественно присутствуют в форме конъюгатов эстрогенов, включая глюкурониды и, в меньшей степени, сульфаты.^[1] Основные метаболиты эстрадиола в моче: эстрон глюкуронид (13–30%), 2-гидроксиэстрон (2,6–10,1%), неизмененный эстрадиол (5,2–7,5%), эстриол (2,0–5,9%) и 16α-гидроксиэстрон (1,0–2,9%).^[1] После внутривенная инъекция из маркированный эстрадиол у женщин почти 90% выводится с мочой и кал в течение 4-5 дней.^[338][339] Энтерогепатическая рециркуляция вызывает задержку выведения эстрадиола.^[338]

Смотрите также

• Фармакодинамика эстрадиола
• Фармакодинамика прогестерона
• Фармакокинетика прогестерона.
• Фармакокинетика тестостерона

использованная литература