Фармакокинетика прогестерона. - Pharmacokinetics of progesterone

Фармакокинетика прогестерона.

Клинические данные
Маршруты администрация	• Устно (капсула ) • Сублингвальный (планшет ) • Трансдермальный (крем, гель ) • Вагинальный (капсула, таблетка, гель, суппозиторий, кольцо ) • Ректальный (суппозиторий) • Я инъекция (масляный раствор ) • SC инъекция (водн. soln. ) • Внутриматочный (ВМС )
Класс препарата	Прогестаген; Антиминералокортикоид; Нейростероид
Фармакокинетический данные
Биодоступность	Оральный: <2,4%[1] Вагинально: 4–8%[2][3][4]
Связывание с белками	98–99%:[5][6] • Альбумин: 80% • CBG: 18% • SHBG: <1% • Бесплатно: 1-2%
Метаболизм	В основном печень: • 5α- и 5β-редуктаза • 3α- и 3β-HSD • 20α- и 20β-HSD • Конъюгация • 17α-гидроксилаза • 21-гидроксилаза • CYPs (например., CYP3A4 )
Метаболиты	• Дигидропрогестероны • Прегнанолоны • Прегнандиолы • 20α-гидроксипрогестерон • 17α-гидроксипрогестерон • Беременных • 11-дезоксикортикостерон (И глюкуронид /сульфат конъюгирует )
Устранение период полураспада	• Устно: 5 часов (с едой)[7] • Сублингвально: 6–7 часов[8] • Вагинальный: 14–50 часов[9][8] • Трансдермальный: 30–40 часов.[10] • Я: 20–28 часов[11][9][12] • SC: 13–18 часов[12] • IV: 3–90 минут[13]
Экскреция	Желчь и моча[14][15]

В фармакокинетика прогестерона, касается фармакодинамика, фармакокинетика, и различные пути введения из прогестерон.^[16][17]

Прогестерон - это встречающиеся в природе и биоидентичный прогестаген, или агонист из рецептор прогестерона, то биологическая мишень из прогестагены любить эндогенный прогестерон.^[16] Прогестерон также имеет антиминералокортикоид и тормозящий нейростероид активности, в то время как она, похоже, практически не имеет глюкокортикоид или антиандрогенный активности и не имеет андрогенный Мероприятия.^[16] Прогестерон обладает прогестагенной активностью. антиэстрогенный эффекты в некоторых ткани такой как матка, шейка матки, и влагалище.^[16] Кроме того, прогестерон имеет антигонадотропный эффекты из-за его прогестагенной активности и могут подавлять плодородие и подавить половой гормон производство.^[16] Прогестерон отличается от прогестины (синтетический прогестагены ) любить медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон, с последствиями для фармакодинамика и фармакокинетика а также эффективность, переносимость, и безопасность.^[16]

Прогестерон можно принимать устно, через влагалище, и по инъекция в мышца или жир, среди других маршрутов.^[16] А вагинальное кольцо с прогестероном и прогестерон внутриматочная спираль также доступны в виде фармацевтических продуктов.^[18][19]

Нормальные уровни

Прогестерон используется как часть заместительной гормональной терапии у людей с низким уровнем прогестерона и по другим причинам. Для сравнения с нормальными физиологическими условиями, уровни прогестерона в лютеиновой фазе составляют от 4 до 30 нг / мл, в то время как уровни прогестерона в фолликулярной фазе составляют от 0,02 до 0,9 нг / мл, уровни в менопаузе составляют от 0,03 до 0,3 нг / мл и уровни прогестерона. у мужчин от 0,12 до 0,3 нг / мл.^[20][21] Во время беременности уровень прогестерона в первые 4–8 недель составляет от 25 до 75 нг / мл, а при доношенных сроках - от 140 до 200 нг / мл.^[22][20] Производство прогестерона в организме на поздних сроках беременности составляет примерно 250 мг в день, 90% которого попадает в кровоток матери.^[23]

Пути администрирования

В фармакокинетика прогестерона зависят от его путь введения. Медикамент одобрен в виде масло -заполненный капсулы содержащие микронизированный прогестерон для пероральное введение, называемый «микронизированный прогестерон для перорального применения» («OMP») или просто «прогестерон для перорального приема».^[40] Он также доступен в виде вагинальный или ректальный суппозитории, вагинальный гели, масляные растворы для внутримышечная инъекция, и водные растворы для подкожная инъекция, среди прочего.^[40][12][41]

Пути администрирования что прогестерон использовался, включая устный, интраназальный, трансдермальный, вагинальный, ректальный, внутримышечный, подкожный, и внутривенная инъекция.^[12] Было обнаружено, что пероральный прогестерон уступает вагинальному и внутримышечному прогестерону с точки зрения поглощение (низкий) и скорость оформления (быстрый).^[12] Вагинальный прогестерон доступен в форме прогестерона. гель, кольца, и суппозитории или пессарии.^[12] Преимущества интравагинального введения прогестерона перед пероральным включают высокий биодоступность, быстрый поглощение, избегание метаболизм первого прохождения, устойчивые концентрации в плазме и местное эндометрий эффект, в то время как преимущества интравагинального прогестерона по сравнению с внутримышечной инъекцией включают большее удобство и отсутствие боли в месте инъекции.^[12]

Прогестерон интраназально как назальный спрей было обнаружено, что он эффективен для достижения терапевтических уровней и не был связан с раздражением носа, но был связан с неприятным вкусом спрея.^[12] Ректальный, внутримышечный и внутривенный пути введения могут быть неудобными, особенно при длительном лечении.^[12] Уровни прогестерона в плазме одинаковы после вагинального и ректального введения, несмотря на разные пути введения, и ректальное введение является альтернативой вагинальному прогестерону в условиях вагинальная инфекция, цистит, недавний роды, или когда барьерные методы контрацепции используются.^[12] Внутримышечная инъекция прогестерона может привести к гораздо более высоким уровням прогестерона, чем нормальные концентрации лютеиновой фазы и уровни, достигаемые другими путями.^[12]

Пероральное введение

Методологические вопросы в исследованиях

Знания о фармакокинетика перорального приема прогестерона осложняется использованием некорректных аналитические методы.^[42][43][44] Когда прогестерон принимают внутрь, из-за метаболизм первого прохождения, очень высокий уровень его метаболиты происходят.^[42][43][44] В большинстве предыдущих исследований использовался метод, известный как иммуноанализ (IA) для измерения уровня прогестерона.^[42][43][44] Однако ИА без хроматографическое разделение (CS) имеет высокий перекрестная реактивность и не может отличить прогестерон от метаболитов, таких как аллопрегнанолон и прегнанолон.^[42][43][44] В результате исследования, в которых оценивалась фармакокинетика перорального прогестерона с использованием IA, сообщили о ложно высоких уровнях прогестерона и неточных зависимых фармакокинетических параметрах.^[42][43][44]

Сравнительные исследования с использованием надежных и точных методов, таких как жидкостная хроматография – масс-спектрометрия (ЖХ – МС) и IA в сочетании с адекватным CS обнаружили, что IA без CS переоценивает уровни прогестерона в 5-8 раз.^[42][43][44] По этой причине использование надежных анализов обязательно при изучении фармакокинетики перорального прогестерона, и знание этих методологических вопросов также важно для точного понимания фармакокинетики перорального прогестерона.^[42][43][44] И наоборот, те же проблемы не применимы к парентеральным путям введения прогестерона, таким как вагинальное введение и внутримышечная инъекция, потому что эти пути не подлежат первому прохождению и образуются относительно низкие уровни метаболитов прогестерона.^[42][43][44]

Абсорбция, биодоступность и уровни

В устный биодоступность прогестерона очень мало.^[45] В исследованиях с использованием ИА биодоступность прогестерона при пероральном приеме обычно составляла менее 10%.^[45] в одном исследовании сообщалось о значениях от 6,2 до 8,6%.^[46][11] Однако эти значения являются завышенными; исследование с использованием ЖХ-МС показало, что биодоступность прогестерона при пероральном приеме составляет всего 2,4% по сравнению с вагинальным гелем прогестерона.^[1] Более того, это не относилось к стандарту прогестерона для внутримышечной инъекции, который имеет гораздо более высокую биодоступность, чем вагинальный прогестерон.^[47][4] Очень низкая биодоступность прогестерона при пероральном приеме связана с тем, что он плохо поглощен от желудочно-кишечный тракт и претерпевает массовые метаболизм, что приводит к почти полной инактивации при первом проходе через печень.^[45][48] Из-за его низкой пероральной биодоступности очень высокие дозы прогестерона должны использоваться перорально для достижения значительных уровней циркулирующего прогестерона.^[45] Кроме того, прогестерон для перорального приема сегодня всегда микронизирован и взвешен в масле.^{[45][40][47][49]} Это значительно улучшает биодоступность перорального прогестерона по сравнению с простым измельченным прогестероном и позволяет использовать его в практических дозах.^[45] Когда используется термин «пероральный прогестерон», то, что используется в клинической практике и что почти всегда упоминается, если не указано иное, является микронизированный прогестерон приостановлено в масло.^[45][16][42]

Микронизация - это процесс уменьшения среднего диаметра частицы из твердый материал.^[32] За счет микронизации прогестерона его частицы становятся меньше (в основном <10 мкМ), а его площадь поверхности увеличивается, тем самым увеличивая абсорбцию из кишечник.^[45][32] Приостановка и частичная солюбилизация^[50] прогестерона в масле, содержащем Средняя- к Длинная цепочка жирные кислоты аналогичным образом улучшает биодоступность прогестерона при пероральном приеме.^[16][51][52] Прогестерон - это липофильный соединение, и было предположено, что суспензия прогестерона в масле может улучшить его абсорбцию лимфатическая система, тем самым позволяя части перорального прогестерона обходить первое прохождение через печень и, следовательно, повышая его биодоступность.^{[45][53][54][55]} По сравнению с простым измельченным прогестероном пиковые уровни прогестерона после однократной пероральной дозы 200 мг были увеличены в 1,4 раза при микронизации, в 1,2 раза при суспендировании в масле и в 3,2 раза при сочетании микронизации и суспендирования в масле.^[55] Пероральный микронизированный прогестерон, суспендированный в масле, быстро и почти полностью всасывается из кишечника.^[13] Есть широкий межиндивидуальная изменчивость в биодоступности прогестерона при приеме внутрь.^[16][11] Поскольку прогестерон не применялся перорально в течение многих десятилетий из-за его плохой биодоступности (до введения микронизированного прогестерона перорально в масляных желатиновых капсулах в 1980 г.),^[47] оральные прогестины (синтетический прогестагены) с улучшенными метаболическая стабильность и высокая пероральная биодоступность были разработаны и использовались вместо этого в клинических условиях.^[56]

При пероральном применении прогестерона в типичных клинических дозах надежными методами измеряются только очень низкие уровни прогестерона.^[42][43][44] После однократных доз прогестерона перорально с помощью ЖХ-МС были измерены пиковые уровни прогестерона от 1,5 до 2,4 нг / мл при дозе 100 мг и от 2,8 до 4,7 нг / мл при дозе 200 мг. жидкостная хроматография – тандемная масс-спектрометрия (ЖХ – МС / МС) и ИА с адекватным CS.^[42][57][1] В одном из таких исследований, хотя пиковые уровни прогестерона составляли 2,2 нг / мл после однократного приема 100 мг перорального прогестерона, уровни прогестерона оставались значительно повышенными менее чем примерно на 4 часа, а средние уровни прогестерона в течение 24 часов были всего 0,14 нг / мл.^[44][1] Для сравнения нормальный уровень прогестерона во время лютеиновой фазы из менструальный цикл при ЖХ-МС / МС от 6,7 до 22,2 нг / мл.^[58] Когда один ИА использовался для измерения уровней прогестерона при пероральном приеме прогестерона, наблюдались гораздо более высокие пиковые уровни от 6,5 до 10,2 нг / мл, от 13,8 до 19,9 нг / мл и от 32,3 до 49,8 нг / мл после однократного приема 100, 200 и Дозы 300 мг соответственно.^[46][11] Одно исследование на основе IA даже сообщило о максимальных уровнях прогестерона от 16 до 626 нг / мл (в среднем 247 нг / мл) при однократной дозе 300 мг прогестерона перорально.^[59][60]

Когда прогестерон перорально принимают во время еды, а не натощак, пиковые и общие уровни прогестерона значительно выше.^[61][11][7] Исследование с использованием ЖХ-МС / МС показало, что при пероральном приеме 100 мг прогестерона в течение 30 минут после начала приема пищи с высоким содержанием жиров пиковые уровни прогестерона были в 2,6 раза выше и площадь под кривой уровни были в 1,8 раза выше по сравнению с приемом натощак.^[61] В другом исследовании пиковые уровни прогестерона были увеличены в 5 раз, а уровни площади под кривой - в 2 раза, когда 200 мг прогестерона перорально принимались с пищей.^[11] Однако в этом исследовании использовался ненадежный метод ИА для количественного определения уровня прогестерона.^[11] Хотя биодоступность прогестерона при пероральном приеме увеличивается, если его принимать с пищей, его общая биодоступность все еще низкая, даже если измерять с использованием ИА.^[17] Было высказано предположение, что улучшение уровня прогестерона при пероральном приеме прогестерона с пищей может быть связано с усилением лимфатической абсорбции, что позволяет пероральному прогестерону частично обходить метаболизм первого прохождения.^{[11][45][53][54]}

Устранение и продолжительность

Уровни прогестерона при пероральном приеме прогестерона были определены ненадежным методом ИА и оставались повышенными в течение 12–24 часов.^[1][40] Независимо от метода анализа пиковые уровни прогестерона после перорального приема прогестерона возникают примерно через 1–3 часа.^[43] В период полувыведения прогестерона в обращение очень короткое в диапазоне от 3 до 90 минут.^[13] Предыдущие исследования с использованием ИА сообщили о завышенном периоде полувыведения прогестерона при пероральном приеме, составляющем от 16 до 18 часов.^[40] Последующее надежное исследование с использованием высокоэффективная жидкостная хроматография –тандемная масс-спектрометрия (ВЭЖХ – МС / МС) сообщил, что период полувыведения прогестерона орально при приеме с пищей составляет от 4,6 до 5,2 часа.^[7] Из-за короткого периода полураспада и продолжительность действия перорального прогестерона его можно принимать в разделенных дозах два или три раза в день.^[40][62][63]

Эффект первого прохождения и нейростероиды

Уровни прогестерона, аллопрегнанолон, и прегнанолон у женщин в пременопаузе после однократного приема 200 мг устный прогестерон или 400 мг вагинальный прогестерон (как суппозиторий ).^[64] Уровни аллопрегнанолона и прегнанолона определялись ГХ-МС, а уровень прогестерона определяли по IA с участием хроматографическое разделение через ЖХ – МС.^[64]

Прогестерон метаболизируется в аллопрегнанолон и прегнанолон, которые являются нейростероидами и мощными потенциаторами ГАМК_А рецептор.^[65][66] Превращение прогестерона в эти метаболиты катализированный посредством ферменты 5α- и 5β-редуктаза и 3α-гидроксистероид дегидрогеназа, и встречается в основном в печень, но также встречается в репродуктивный эндокринный ткани, то кожа, то мозг, и другие ткани.^[67] Из-за обширного метаболизм первого прохождения при пероральном приеме прогестерона от 80 до 90% или более прогестерона быстро превращается в эти метаболиты, в результате чего образуются огромные количества этих нейростероидов, которые циркулируют по телу и мозгу.^{[68][69][70][71]} Именно по этой причине обычно сообщается побочные эффекты перорального прогестерона включают головокружение, сонливость, седация, сонливость, и усталость.^[65][66] Эти седативные эффекты могут вызывать как пероральные, так и достаточно высокие внутримышечные дозы прогестерона.^[72][73][74] Однако, по сравнению с пероральным прогестероном, уровни этих нейростероидов оказались очень низкими при парентеральном введении, например, при вагинальном и внутримышечном введении прогестерона.^[64][75] Как и в случае с биодоступностью прогестерона при пероральном приеме, существует высокая индивидуальная вариабельность образования и уровней аллопрегнанолона и прегнанолона при приеме прогестерона перорально.^[16] В результате некоторые люди могут испытывать значительные центральный депрессант эффекты прогестерона перорально, тогда как другие могут испытывать минимальные такие эффекты.^[16]

При пероральном приеме прогестерона аллопрегнанолон и прегнанолон циркулируют в более высоких концентрациях, чем прогестерон.^[16][64] Эти нейростероидные метаболиты прогестерона имеют относительно короткие биологический период полураспада в обращение.^[76][77] Из-за этого наблюдаются резкие и в высшей степени супрафизиологические всплески концентраций аллопрегнанолона и прегнанолона, за которыми следует резкое снижение с каждым пероральным приемом прогестерона.^[69][70][64] Таким образом, уровни нейростероидов существенно колеблются (например, в 15 раз в случае аллопрегнанолона) и нефизиологическим образом при пероральной терапии прогестероном.^[69][71] Кроме того, потребление пищи с пероральным прогестероном увеличивает его всасывание в 2 раза, и это также может еще больше усилить колебания уровней нейростероидов, особенно если прием пищи с прогестероном не соответствует дозе.^[11]

В отличие от перорального приема, парентеральный прогестерон, например, при вагинальном введении, позволяет избежать эффекта первого прохождения и не связан с супрафизиологическими уровнями метаболитов нейростероидов, а также с пиками или заметными колебаниями уровней нейростероидов.^[69] Парентеральные пути введения можно использовать вместо перорального, чтобы избежать побочных эффектов, связанных с колебаниями нейростероидов, если они окажутся проблематичными.^[71][16] Более низкие дозы прогестерона перорально (например, 100 мг / день) также связаны с относительно сниженным образованием метаболитов нейростероидов и могут также помочь облегчить такие побочные эффекты.^[16] В дополнение Ингибитор 5α-редуктазы дутастерид, который блокирует выработку аллопрегнанолона (но не прегнанолона) из прогестерона, как было обнаружено, уменьшает симптомы предменструального синдрома.^[78]

Прегненолон, без рецепта дополнение и близко аналог прогестерона, при пероральном приеме так же, как и прогестерон, при пероральном применении широко превращается в нейростероиды, такие как аллопрегнанолон и прегнанолон.^{[79][80][81][82]} И наоборот, этого не наблюдалось с трансдермальное введение прегненолона.^[82]

Клиническая прогестагенная активность и эффекты

Из-за исследований, в которых использовалась ИА, в течение многих лет ошибочно считалось, что пероральный прогестерон может легко достичь уровней прогестерона в лютеиновой фазе или выше и может вызывать значительные прогестагенные эффекты.^[42][43][44] На самом деле, очень низкие уровни прогестерона при пероральном приеме, измеренные с помощью надежных методов, таких как ЖХ-МС, кажутся недостаточными для устойчивых прогестагенных эффектов.^[44][1] Об этом свидетельствует тот факт, что, в отличие от почти всех прогестинов, повышенный риск рак эндометрия Наблюдается, когда пероральный прогестерон сочетается с эстрогеном при менопаузальной гормональной терапии.^[44][1] Это открытие предполагает, что типичных клинических доз прогестерона перорально может быть недостаточно для полной защиты эндометрия.^[44][1] Однако, несмотря на очень низкие достигнутые уровни прогестерона, типичные клинические дозы прогестерона перорально эффективны для предотвращения эстроген-индуцированного гиперплазия эндометрия.^[42][43] С другой стороны, пероральный прогестерон не вызывает полной секреторной трансформации эндометрия и считается неприемлемым для использования в вспомогательная репродукция, тогда как вагинальный и внутримышечный прогестерон эффективны.^[83][68] Даже 600 мг прогестерона перорально в день, что является очень высокой дозой, не вызывает полных изменений эндометрия в лютеиновой фазе.^[71] хотя, как сообщается, пероральные дозы прогестерона от 300 до 600 мг / день использовались для лютеиновая поддержка при вспомогательной репродукции.^[68] Исследование того, есть ли у перорального немикронизированного прогестерона термогенный Эффект показал противоречивые результаты в различных исследованиях.^[84]

Низкий уровень прогестерона при пероральном приеме прогестерона также может объяснить различия в риске рак молочной железы и Венозная тромбоэмболия относительно прогестагенов при добавлении к терапии эстрогенами у женщин в постменопаузе.^[44] Такие риски увеличиваются прогестинами, которые, как и прогестерон, являются агонистами PR, но было обнаружено, что прогестерон перорально увеличивает их меньше или совсем не увеличивает.^[43][44] Поскольку типичные клинические дозы прогестерона перорально достигают очень низких уровней прогестерона, а терапия прогестероном с уровнями прогестерона лютеиновой фазы никогда должным образом не оценивалась в достаточно крупных клинических исследованиях, было сказано, что представление о том, что прогестерон каким-то образом отличается от прогестинов и не увеличивает риск рака груди или венозной тромбоэмболии не подтвержден.^[43][44][57] Более того, при отсутствии адекватных данных об обратном, было бы разумно рассматривать прогестерон, по крайней мере, эквивалентный прогестинам, как потенциальный фактор риска таких осложнений.^[43][44][57] Действительно, доклинические исследования предлагает канцерогенный роль прогестерона в грудь,^[85] а французское исследование E3N выявило значительно более высокий риск рака груди при терапии эстрогеном и пероральным прогестероном у женщин в постменопаузе после длительного (> 5 лет) приема.^[43][44] Это потенциально соответствует слабому пролиферативный воздействие прогестерона перорально на грудь, так что для увеличения риска рака груди может потребоваться более длительное воздействие.^[43][44]

Состав с замедленным высвобождением

А с замедленным выпуском планшет состав микронизированного прогестерона для перорального применения (также известный как «пероральный натуральный микронизированный прогестерон с замедленным высвобождением» или «пероральный NMP SR») продается в Индия под торговыми марками Dubagest SR, Gestofit SR и Susten SR среди других.^{[86][87][88][89][90][91][92][93][94]} Он показывает медленный и плавный профиль высвобождения прогестерона в течение 24 часов и имеет период полувыведения 18 часов.^[86][93] Это приводит к более стабильному и устойчивому уровню прогестерона, а также к минимизации связанных с нейростероидами побочных эффектов перорального прогестерона, таких как седативный эффект.^[86][93]

Буккальное управление

Прогестерон был изучен для использования буккальное введение.^{[16][95][96][97][98][99][100]} Препарат продается в форме буккального таблетки под торговыми марками Progesterone Lingusorbs, Lutocylol, Membrettes и Syngestrets.^[101][102] Клиническая дозировка буккального прогестерона составляет от 10 до 50 мг / день по сравнению с 5-60 мг / день в случае внутримышечная инъекция.^[101]

Сублингвальное введение

Уровни прогестерона (P4) после однократного сублингвального (SL) приема 50 или 100 мг прогестерона в суспензии у женщин.^[103][104]

Состав микронизированных таблеток прогестерона, продаваемых под торговой маркой Luteina, рекомендован для использования сублингвальное введение в дополнение к вагинальному введению и одобрен для использования в Польша и Украина.^[105] Он используется сублингвально в дозировках от 50 до 150 мг три-четыре раза в день.^[105][8] Было обнаружено, что однократная сублингвальная доза лютеина в дозе 100 мг достигает средних пиковых уровней прогестерона 13,5 нг / мл через 1–4 часа с периодом полувыведения примерно от 6 до 7 часов.^[105][8]

В ряде других исследований также изучалось использование прогестерона сублингвальное введение.^{[106][107][108][104]} В более ранних исследованиях также изучались сублингвальные приемы прогестерона.^{[109][110][111][112]} Исследование сублингвального прогестерона для лютеиновая поддержка у пациентов, проходящих перенос эмбриона обнаружили, что после сублингвального введения 50 или 100 мг прогестерона, растворенного в суспензии 1 мл, пиковые уровни прогестерона были достигнуты через 30-60 минут и составили в среднем 17,61 ± 3,78 нг / мл при дозе 100 мг.^[106][107] Однако продолжительность был коротким, с уровнями менее 5 нг / мл через 6 часов, и повторное введение нужно было проводить два или три раза в день для поддержания адекватных уровней прогестерона в кровотоке в течение дня.^[106][107] Другое исследование показало, что прогестерон необходимо вводить сублингвально в дозе 400 мг каждые 8 ​​часов, чтобы достичь уровней циркуляции, аналогичных тем, которые вырабатываются при внутримышечном введении 100 мг / день прогестерона.^[106] Одно исследование вводило 400 мг прогестерона сублингвально три раза в день и достигло средних уровней прогестерона 57,8 ± 37,4 нг / мл, которые были аналогичны уровням прогестерона в дозе 50 мг / день внутримышечно.^[107]

Интраназальное введение

Прогестерон был оценен интраназальный маршрут, в виде назальный спрей, в одном исследовании.^{[106][16][113][114]} Уровень прогестерона был низким и недостаточным с точки зрения изменений эндометрия.^[71]

Трансдермальное введение

Прогестерон для трансдермальное введение не одобрен FDA в США.^{[115][116][57]} Множественный Фармацевтические компании занимались разработкой системных трансдермальных препаратов прогестерона, но в конечном итоге ни один из них не был успешно разработан и внедрен для клинического использования.^[117] Несмотря на то, что ни один из составов трансдермального прогестерона не одобрен для системного использования, 1% гелевый состав прогестерона для местного применения для местного применения на грудь одобрен для лечения боль в груди под торговой маркой Progestogel в разных странах.^{[118][47][119]}

Хотя ни один из составов трансдермального прогестерона не одобрен для системного применения, трансдермальный прогестерон доступен в форме кремы и гели из обычай рецептура аптек в некоторых странах, а также доступно без рецепта без рецепт В Соединенных Штатах.^{[115][116][57]} Трансдермальный прогестерон использовался тысячами женщин в качестве компонента гормональной терапии в период менопаузы в США и Европе.^[115] Однако эти продукты не регулируются и не клинически протестирован, зачастую об их фармакокинетике мало что известно.^[115] В дополнение поглощение трансдермального прогестерона может значительно отличаться от препарата к препарату из-за широкого разнообразия ингредиентов.^[116] Более того, системная эффективность трансдермального прогестерона в отношении терапевтического прогестагенного действия, наиболее важно адекватная эндометрий защита от эстрогены, является спорным.^[115][116]

Некоторые нерегулируемые трансдермальные препараты прогестерона содержат «экстракт дикого ямса», полученный из Dioscorea villosa, но нет никаких доказательств того, что человеческий организм может преобразовывать свой активный ингредиент (диосгенин, растительный стероид, который химически превращается в промышленное производство прогестерона)^[120] в прогестерон.^[121][122]

Поглощение и распределение

Уровень прогестерона измеряется через ЖХ – МС / МС во время лечения прогестероном перорально 200 мг / день или безрецептурным трансдермальным кремом прогестерона 80 мг / день (Pro-Gest) у женщин в постменопаузе.^[57]

Кожа проницаемость соединения основано на его физико-химический свойства, особенно липофильность и гидрофильность.^[16][123] В общем, чем больше полярный группы, например гидроксильные группы, которые присутствуют в стероиде, и, следовательно, чем он более гидрофильный и менее липофильный, тем ниже проницаемость для кожи.^[16][123] По этой причине прогестерон и эстрон имеют более высокую проницаемость кожи, эстрадиол имеет умеренную проницаемость кожи, и эстриол и кортизол имеют меньшую проницаемость кожи.^[16] Трансдермальный биодоступность прогестерона применяется к грудь составляет примерно 10%.^{[117][124][125][126]} Это примерно то же самое, что и при общей трансдермальной абсорбции эстрадиола и тестостерона, хотя применяется к другим участкам кожи.^{[117][127][128][129]} Место нанесения трансдермального прогестерона может влиять на его абсорбцию.^[116] В исследовании наблюдалось значительное увеличение циркулирующих уровней прогестерона вскоре после приема, когда он применялся как трансдермальный. мазь на грудь, но не на другие области, такие как бедро или брюшная полость.^[116]

В то время как эстрадиол циркулирует на уровнях в пикомолярный диапазон (пг / мл), прогестерон циркулирует в концентрациях в наномолярный диапазон (нг / мл), и для получения этих уровней требуется относительно большая доза.^[130][71] В лютеиновой фазе организм синтезирует в среднем около 25 мг прогестерона в день.^{[17][106][71]} Было заявлено, что это относительно большое количество по массе требует, чтобы около 50% тела использовалось в качестве поверхности для абсорбции для доставки аналогичного количества прогестерона на основе его механики абсорбции.^[17][106] Таким образом, трансдермальный путь не может легко достичь адекватных уровней циркулирующего прогестерона, и это делает трансдермальный прогестерон непрактичным для системной терапии.^{[17][106][130][71]} Клинические исследования показали только очень низкие уровни циркулирующего прогестерона при использовании трансдермального прогестерона, и эти уровни считаются недостаточными для обеспечения защиты эндометрия от эстрогенов.^[115][116] Диапазон циркулирующих уровней прогестерона, который наблюдался в клинических исследованиях с различными формами и дозами трансдермального прогестерона, составляет от 0,38 до 3,5 нг / мл.^[47][115]

Хотя очень низкие уровни прогестерона наблюдались в венозной крови с трансдермальным прогестероном, очень высокие и на самом деле очень высокие. супрафизиологический уровни прогестерона неожиданно были обнаружены в слюна и капиллярная кровь.^{[115][116][131]} В одном исследовании уровни прогестерона в слюне и капиллярной крови были в 10 и 100 раз выше, чем уровни в венозной крови, соответственно.^{[115][116][131]} Наблюдаемые уровни прогестерона в слюне колеблются от 2,9 до 2840 нг / мл.^[47] Высокие уровни прогестерона в слюне и капиллярной крови предполагают, что, несмотря на низкие уровни прогестерона в крови, системное распределение прогестерона и значительное воздействие этого гормона на некоторые ткани могут каким-то образом происходить с трансдермальным прогестероном.^{[115][116][131]} Однако несколько клинических исследований, в которых оценивалось влияние трансдермального прогестерона на эндометрий, дали неоднозначные результаты, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли он обеспечить адекватную защиту эндометрия в качестве компонента гормональной терапии менопаузы.^[115][116]

Трансдермальный прогестерон обычно поставляется в форме кремов и гелей на водной основе, и исследования, в которых наблюдались очень низкие уровни прогестерона в циркуляции с трансдермальным прогестероном, использовали эти составы.^[115][116] Одно исследование трансдермального прогестерона 100 мг / день в форме алкоголь гель на основе геля обнаружил относительно высокие концентрации прогестерона в кровотоке, что соответствовало лютеиновой фазы уровни.^[115][116] В пиковые уровни прогестерона составляли 8 нг / мл и теоретически были достаточными для защиты эндометрия.^[115][116] Эти результаты, хотя и основаны на единственном исследовании, предполагают, что гели с прогестероном на спиртовой основе могут давать относительно высокие уровни циркулирующего прогестерона.^[115][116] Одно из возможных объяснений разницы в том, что кремы с прогестероном более эффективны. липофильный и может иметь предпочтение в отношении поглощения жирный слой под кожей.^[116] И наоборот, гели на спиртовой основе более вода и может быстро распространиться в микроциркуляция кожи, а затем в общий кровоток.^[116] Однако в другом исследовании, в котором изучалась фармакокинетика трансдермального прогестерона с использованием либо гидрофильный -, липофильный -, или эмульсия -типа базы было установлено, что во всех трех случаях время до пиковых концентраций было около 4 часов, и венозная кровь наблюдаемые уровни были очень низкими.^[10]

Высокий уровень в слюне и капиллярной крови

На основании очень низких уровней прогестерона, наблюдаемых в венозной крови с трансдермальным прогестероном, некоторые исследователи пришли к выводу, что трансдермальный прогестерон плохо всасывается и не обеспечивает адекватную защиту эндометрия.^[131][116] Однако, несмотря на очень низкий уровень прогестерона в кровотоке, исследования, в которых измеряли уровень прогестерона в слюна и / или капиллярная кровь с трансдермальным прогестероном обнаружили, что они значительно повышены и на самом деле значительно супрафизиологический.^{[115][116][131]} В одном исследовании, в котором использовался масло в креме или геле на водной основе, уровни прогестерона в слюне и капиллярной крови из кончиков пальцев были примерно в 10 и 100 раз выше, чем уровни в венозной крови, соответственно.^[115][131] Точные уровни прогестерона составляли от 4 до 12 нг / мл в слюне и от 62 до 96 нг / мл в капиллярной крови; то эталонные диапазоны прогестерона в слюне и капиллярной крови из указанной лаборатории составляли от 0,75 до 2,5 нг / мл и от 3,3 до 22,5 нг / мл для женщин в пременопаузе в лютеиновой фазы и от 0,12 до 1,0 нг / мл и от 0,1 до 0,8 нг / мл у женщин в постменопаузе, соответственно.^[115][131] Таким образом, эти данные подтверждают распространение прогестерона по крайней мере до определенного ткани с трансдермальным прогестероном, несмотря на очень низкие уровни прогестерона в кровотоке, и указывают на то, что уровни прогестерона в венозной крови не обязательно могут использоваться в качестве показателя воздействия прогестерона на ткани при этом пути введения.^[115][116] Эти результаты дают возможное объяснение того, как некоторые исследования обнаружили антипролиферативные и атрофические изменения в эндометрии с трансдермальным прогестероном.^[131][116] Однако повышение уровня прогестерона в эндометрии при трансдермальном прогестероне еще предстоит продемонстрировать.^[116]

В отношении трансдермального прогестерона высказывалась озабоченность в связи с тем, что эффекты таких супрафизиологических уровней прогестерона в тканях неизвестны, и, следовательно, не исключена возможность побочных эффектов.^[115] Слюна мониторинг Уровни прогестерона у женщин, принимающих трансдермальный прогестерон, и корректировка дозировки по мере необходимости были предложены в качестве возможных средств предотвращения потенциальных побочных эффектов.^[115]

Механизм, с помощью которого трансдермальный прогестерон в креме и геле на водной основе производит очень высокие уровни в слюнной и капиллярной крови, несмотря на низкие уровни циркулирующей крови, недостаточно изучен.^[115] Однако было предложено как минимум две гипотезы.^[116][132] Стероидные гормоны в том числе прогестерон переносится красные кровяные клетки в дополнение к сыворотка белки-носители любить альбумин, глобулин, связывающий половые гормоны, и кортикостероид-связывающий глобулин, и от 15 до 35% общего содержания стероидных гормонов в цельной крови может быть ограничено эритроцитами.^[116] Согласно этой гипотезе, очень высокие локальные концентрации прогестерона возникают в капиллярах кожи после трансдермального применения и поглощаются эритроцитами.^[116] Время прохождения эритроцитов из капилляров и высвобождение стероидных гормонов из красных кровяных телец очень быстрое, поэтому предполагается, что прогестерон доставляется через циркуляцию к тканям через красные кровяные тельца, не успевая уравновеситься с системной кровью.^[116] Это потенциально может объяснить низкие уровни прогестерона в венозной крови, несмотря на очень высокие уровни в капиллярной крови и слюне.^[116] Однако в одном исследовании оценивали уровни прогестерона в красных кровяных тельцах с трансдермальным прогестероном и обнаружили, что они были значительно повышены, но все еще очень низки.^[116] Тем не менее, по мнению других авторов, «[а] хотя исследователи этого исследования пришли к выводу, что уровни прогестерона в эритроцитах были слишком низкими, чтобы играть важную роль в доставке прогестерона к тканям-мишеням, следует понимать, что даже небольшие количества прогестерон, поглощаемый эритроцитами, может иметь важное значение, поскольку время прохождения эритроцитов из капилляров очень короткое. [...] Однако роль эритроцитов в транспорте стероидных гормонов тщательно не изучена, и такие исследования гарантированы ".^[116]

An in vitro учиться с использованием свинья кожа и несколько составов трансдермального прогестерона обнаружили, что через кожу проникают лишь незначительные количества прогестерона, но наблюдается значительное распределение прогестерона в тканях кожи.^[132] По словам исследователей, результаты показали, что лимфатическая циркуляция в коже может быть причиной системного распределения трансдермального прогестерона.^[132]

Метаболизм и устранение

5α-редуктаза является основным фермент участвует в метаболизм прогестерона и, как известно, в больших количествах экспрессируется в коже.^[133][116] По этой причине было высказано предположение, что быстрый метаболизм прогестерона 5α-редуктазой может объяснить низкие уровни циркулирующего прогестерона, продуцируемого трансдермальным введением.^[116] Исследования прогестерона показали, что при трансдермальном введении прогестерона 80% метаболизируется в коже и только 20% могут пройти через кожный барьер.^[134][135] В этом направлении исследование радиоактивно меченый прогестерон обнаружил, что 5β-восстановленный прегнандиол экскреция была в 8 раз выше, чем 5α-восстановленная аллопрегнандиол выделение с внутривенный прогестерон, однако экскреция аллопрегнандиола была немного выше, чем экскреция прегнандиола с трансдермальным прогестероном.^[136] Метаболиты прогестерона в коже не обладают гормональной активностью.^[134] Помимо 5α-редуктазы, другие ферменты, такие как 20α-гидроксистероид дегидрогеназа, метаболизируют прогестерон в коже.^[133] Прогестерон и / или его метаболиты, такие как 5α-дигидропрогестерон вести себя как Ингибиторы 5α-редуктазы и ингибиторы из 3α- и 3β-гидроксистероид дегидрогеназы в коже.^[133]

С другой стороны, другие исследования поставили под сомнение идею о том, что прогестерон активно метаболизируется в коже.^[116] Одно исследование показало, что трансдермальный прогестерон в геле на спиртовой основе продуцирует высокий уровень циркулирующего прогестерона.^[116] Это предполагает, что состав, а не метаболизм, может быть решающим ограничивающим фактором биодоступности трансдермального прогестерона.^[116] Оценка исследования мочевой уровни прегнандиол глюкуронид, основного метаболита прогестерона в моче, и обнаружили, что, хотя уровни циркулирующего прогестерона и уровни глюкуронида прегнандиола в моче увеличивались после лечения трансдермальным прогестероном, уровни обоих, тем не менее, оставались в диапазоне фолликулярная фаза и, следовательно, были очень низкими.^[116] А история болезни обнаружил, что Ингибитор 5α-редуктазы финастерид не увеличивал уровни циркулирующего прогестерона или уровни глюкуронида прегнандиола в моче, продуцируемого трансдермальным прогестероном.^[116] Аналогичным образом, исследование показало, что ингибитор 5α-редуктазы дутастерид в результате трансдермального прогестерона лишь немного повысился уровень прогестерона.^{[137][138][139][47]} Наконец, 5α-редуктаза также является основным ферментом, участвующим в метаболизме тестостерон, но трансдермальный тестостерон одобрен для заместительная андрогенная терапия и очень эффективен в повышении уровня тестостерона.^[140]

С точки зрения устранение, исследование, в котором изучалась фармакокинетика трансдермального прогестерона с использованием либо гидрофильный -, липофильный -, или эмульсия -типа основания обнаружил, что во всех трех случаях период полувыведения находился в диапазоне от 30 до 40 часов.^[10]

Системная клиническая эффективность

По крайней мере, семь исследований оценивали трансдермальный прогестерон.^[115][116] В этих исследованиях использовались различные составы трансдермального прогестерона, включая кремы и гели на водной основе (торговые марки Pro-Gest, Progestelle и Pro-Femme, а также составные части), с разными размеры выборки (от n = 6 до n = 40), при разных дозировки (От 15 до 80 мг в день) и для различной продолжительности лечения (от 1,4 до 24 недель).^[115][116] Венозная кровь Уровни прогестерона оценивались и сообщались в пяти исследованиях, и во всех случаях были низкими и не превышали 3,5 нг / мл.^[115][116] Принято считать, что уровни прогестерона 5 нг / мл необходимы для подавления митоз и побудить секреторные изменения в эндометрии,^[115] хотя некоторые исследователи оспаривают это утверждение.^[116] Влияние трансдермального прогестерона на эндометрий оценивалось в трех исследованиях через эндометрий. биопсия и результаты были неоднозначными.^[115][116] В одном исследовании эффекта не было; в другой, антипролиферативный наблюдались эффекты; и в последнем исследовании атрофический состояние наблюдалось, но только у 28 из 40 (70%) женщин.^[115][116] Уровни циркулирующего прогестерона были ниже 3,5 нг / мл в первом исследовании, низкие и широко варьирующие во втором исследовании, и не были указаны в третьем исследовании.^[115][116] Более того, продолжительность исследования, в котором не наблюдалось никакого эффекта, была короткой - всего 2 недели, а для изменения эндометрия необходим более длительный период лечения от 4 до 6 недель.^[115][116] Также было высказано предположение, что используемая доза эстрогена могла быть недостаточной, чтобы обеспечить надлежащую подготовку эндометрия к действию прогестерона.^[116] Вместе взятые, необходимы дальнейшие исследования, чтобы адекватно установить защитный эффект трансдермального прогестерона на эндометрий.^[115]

Местное нанесение на грудь

Трансдермальное применение прогестерона с целью системной терапии не следует приравнивать к местному лечению.^[47] Было обнаружено, что место нанесения трансдермального прогестерона значительно влияет на его поглощение.^[116] Когда трансдермальный прогестерон наносится на грудь наблюдались высокие концентрации в тканях груди.^[117] В одном исследовании наблюдалось 3-5-кратное увеличение локальных уровней прогестерона в груди при применении 50 мг трансдермального прогестерона в геле на спиртовой / водной основе, нанесенного на каждую грудь у женщин в пременопаузе.^{[117][124][141]} В другом исследовании при нанесении водно-спиртового геля на грудь у женщин в пременопаузе было измерено увеличение локальной концентрации прогестерона в груди в 70–110 раз.^[142][143] В исследовании наблюдалось значительное увеличение циркулирующих уровней прогестерона при его применении в качестве местного средства. мазь на грудь, но не тогда, когда его наносили на другие области, такие как бедро или брюшная полость.^[116] Однако в двух других исследованиях не было обнаружено явного увеличения циркулирующих уровней прогестерона при трансдермальном нанесении прогестерона на грудь.^[142][124] На основании его 10% трансдермальной биодоступности при нанесении на грудь, доза прогестерона 50 мг, применяемая трансдермально, может привести к локальной концентрации прогестерона в груди, эквивалентной 5 мг.^[117][141]

Хотя трансдермальный прогестерон не одобрен для использования в гормональной терапии менопаузы или в качестве системного лекарства, он зарегистрирован в некоторых странах под торговой маркой Progestogel в виде 1% геля (10 мг / г) для прямого местного применения в грудь лечить предменструальный боль в груди.^{[118][47][126]} В клинических исследованиях было обнаружено, что лекарство ингибирует эстроген-индуцированный распространение груди эпителиальные клетки, чтобы быть высокоэффективным при лечении доброкачественная болезнь груди, чтобы значительно уменьшить грудь узловатость, и почти полностью облегчить боль и нежность груди у женщин с этим заболеванием.^{[47][117][124][126]} Напротив, трансдермальный прогестерон оказался почти полностью неэффективным при фиброзно-кистозная болезнь груди, кисты груди, и фиброаденомы груди, в то время как оральные прогестины оказались значительно эффективными.^[117] Эффективность прогестерона и других прогестагенов при лечении заболевания груди может быть связано с их функциональностью антиэстрогенный эффекты в груди.^[117][124]

Вагинальное введение

Уровни прогестерона после однократного приема вагинальных суппозиториев с прогестероном 25, 50 или 100 мг у овуляционных женщин в пременопаузе.^[144]

Прогестерон доступен для вагинальное введение в виде капсулы (Утрожестан), гели (Crinone, Prochieve), суппозитории (Циклогест), вставки /таблетки (Эндометрин, Lutinus) и кольца (Фертиринг, Прогеринг).^{[145][146][147]} Кроме того, пероральные микронизированные капсулы с прогестероном успешно применялись вагинально.^[148]

В биодоступность вагинального микронизированного прогестерона составляет от 4 до 8%.^[2][3][4] Вагинальная абсорбция прогестерона ниже у женщин в постменопаузе с вагинальная атрофия.^[144] Биодоступность вагинального прогестерона примерно в 40 раз выше, чем у перорального прогестерона.^[149][1] После введения одного вагинального суппозитория с прогестероном 25, 50 или 100 мг женщинам максимальные уровни прогестерона в кровотоке наблюдались в течение 2-3 часов и составили 7,27 ± 2,8 нг / мл, 8,84 ± 3,14 нг / мл и 9,82 ± 9,8 нг. / мл соответственно.^[144] После пикового уровня уровень прогестерона постепенно снижался с период полувыведения от 6 до 12 часов.^[144] Уровни прогестерона были менее 3 нг / мл для всех трех доз через 24 часа.^[144] Исследователи пришли к выводу, что дозы 25 и 50 мг будут подходящими для приема дважды в день, а доза 100 мг будет подходящей для приема три раза в день.^[144]

Существует эффект первого прохождения через матку с вагинальным прогестероном, так что уровни прогестерона намного выше в матка чем в тираже.^[47] Полная секреторная трансформация эндометрия вызывалась вагинальным введением прогестерона, что приводило к уровню циркулирующего прогестерона от 1 до 3 нг / мл, тогда как другие парентеральные пути (внутримышечный и интраназальный) были менее эффективными по сравнению с этим.^[144] Разница может быть связана с эффектом первого прохождения эндометрия вагинальным прогестероном.^[144]

Ректальное введение

Уровни прогестерона при вагинальном или ректальном введении суппозитория, содержащего 100 мг прогестерона (P4), женщинам.^[103]

Прогестерон можно принимать ректальное введение.^{[150][17][21]} А суппозиторий продаваемый под торговой маркой Cyclogest, показан для ректального применения в дополнение к вагинальному введению.^{[32][151][152]} Ежедневное ректальное введение прогестерона неудобно и плохо подходит для длительной терапии.^[46][150] Тем не менее, ректальный прогестерон может быть полезной альтернативой вагинальному введению в контексте вагинальная инфекция, цистит, недавний роды, или когда барьерная контрацепция используются методы.^[150]

В ряде исследований оценивали прогестерон ректальным путем.^{[153][154][155][156][157][113][158][159]} Было обнаружено, что уровни прогестерона после ректального введения составляют 6,4 нг / мл после приема одного суппозитория 25 мг, 22,5 нг / мл после приема одного суппозитория 100 мг и 20,0 нг / мл после приема одного суппозитория 200 мг.нужна цитата] Абсорбция ректального пути варьирует, с широким диапазоном максимальных концентраций прогестерона от 15 до 52 нг / мл после однократного ректального введения прогестерона в дозе 100 мг.^[17][155] Уровень прогестерона достигает максимума через 6-8 часов, а затем постепенно снижается.^[17][150] В нескольких исследованиях было обнаружено, что уровни прогестерона схожи и незначительно отличаются после введения ректальных и вагинальных суппозиториев.^[150]

Прогестерон попадает прямо в кровоток, когда он всасывается нижней частью прямая кишка и транспортируется низший и средние ректальные вены.^[17] И наоборот, если он всасывается в верхней части прямой кишки, прогестерон подвергается печеночному метаболизм первого прохождения в связи с вступлением в печеночная портальная система через верхняя ректальная вена.^[17] Таким образом, хотя ректальное введение является парентеральный путь, он все еще может подвергаться некоторому метаболизму первого прохождения, подобно пероральному прогестерону.^[17]

Внутримышечная инъекция

Масляные растворы

Когда используется внутримышечная инъекция прогестерон обходит метаболизм первого прохождения в кишечнике и печени и обеспечивает очень высокий уровень циркулирующего прогестерона.^[16][47] Уровни прогестерона при внутримышечном введении 100 мг / день прогестерона были значительно выше, чем при вагинальном прогестероне 800 мг / день (около 70 нг / мл и 12 нг / мл соответственно), хотя локальные уровни прогестерона в матка были в 10 раз выше при вагинальном введении из-за эффекта первого прохождения через матку (около 1,5 нг / мл и почти 12 нг / мл соответственно).^[47] Продолжительность приема прогестерона увеличивается при внутримышечном введении из-за депо эффект, в котором он хранится локально в жировая ткань и можно вводить один раз в 1-3 дня.^[17] Период полувыведения внутримышечного прогестерона значительно увеличивается, когда он вводится в организм. ягодичные мышцы из ягодицы а не дельтовидная мышца из плечо.^[17] Внутримышечный прогестерон традиционно был самой популярной формой прогестерона, используемой для лютеиновая поддержка в вспомогательная репродукция в Соединенные Штаты, хотя прогестерон вагинальный также используется и эффективен.^[47][17]

При внутримышечном введении 10 мг прогестерона в растительном масле максимальные концентрации в плазме (C_{Максимум} ) достигаются примерно через 8 часов после приема, а уровни в сыворотке остаются выше исходного уровня в течение примерно 24 часов.^[41] Было обнаружено, что дозы 10, 25 и 50 мг при внутримышечной инъекции дают средние максимальные концентрации 7, 28 и 50 нг / мл, соответственно.^[41] При внутримышечной инъекции доза 25 мг обеспечивает нормальный уровень прогестерона в сыворотке лютеиновой фазы в течение 8 часов, а доза 100 мг обеспечивает максимальный уровень в середине беременности от 40 до 80 нг / мл.^[21] В этих дозах уровни прогестерона остаются повышенными по сравнению с исходным уровнем в течение как минимум 48 часов (6 нг / мл на данном этапе для 100 мг),^[21] с периодом полувыведения около 22 часов.^[12]

Вследствие достижения высоких концентраций прогестерон при внутримышечной инъекции в обычном клиническом диапазоне доз способен подавлять гонадотропин секреция из гипофиз, демонстрируя антигонадотропный эффективность (и, следовательно, подавление выработки половых стероидов гонадными железами).^[41]

Внутримышечный прогестерон часто вызывает боль при введении.^[17] Это раздражает ткани и связан с реакции в месте инъекции например, изменение цвета кожи, боль, покраснение, временный уплотнения (из-за воспаление ), экхимоз (синяки / обесцвечивание) и другие.^[180][17] Редко, стерильные абсцессы может случиться.^[17] Большие дозы прогестерона для внутримышечной инъекции, например 100 мг, вызывают реакции в месте инъекции от умеренной до тяжелой.^[181]

Водные суспензии

Было обнаружено, что прогестерон действует значительно дольше. продолжительность действия от внутримышечная инъекция при введении в виде микрокристаллический водная суспензия (размер кристаллов 0,02–0,1 мм), чем как масляный раствор.^{[182][183][184][185][186]} В то время как однократная внутримышечная инъекция от 25 до 350 мг прогестерона в масляном растворе имеет продолжительность от 2 до 6 дней с точки зрения клинических проявлений. биологический эффект в матка У женщин однократная внутримышечная инъекция от 50 до 300 мг микрокристаллического прогестерона в водной суспензии имеет продолжительность от 7 до 14 дней.^{[166][163][160]} В результате внутримышечный прогестерон в масляном растворе вводится один раз каждые 1-3 дня в типичных клинических дозах.^[17] тогда как внутримышечный микрокристаллический прогестерон в водной суспензии можно вводить один раз в неделю или даже с более длительными интервалами.^{[166][160][187]} Продолжительность микрокристаллических водных суспензий зависит как от концентрации лекарственного средства, так и от размер кристалла.^{[188][189][190][191]} Более крупный размер иглы необходим для водных суспензий стероидов, чтобы позволить кристаллам проходить через просвет иглы.^[192] Сообщалось, что игла калибра 20 или 21 подходит для инъекции водных суспензий микрокристаллического прогестерона.^[193]

Композиции микрокристаллического прогестерона в водной суспензии для длительного использования депо путем внутримышечной инъекции были на рынке в 1950-х годах под различными торговыми марками, включая флаволутан, лютеозан, лютоциклин М и лутрен.^[194] Другой препарат - Agolutin Depot, который был представлен к 1960 году и, по всей видимости, продолжает продаваться в Чехия и Словакия сегодня.^{[195][196][197][185][198]} Систоциклин было торговым наименованием продукта, содержащего 10 мг микрокристаллического эстрадиола бензоат и 200 мг микрокристаллического прогестерона в водной суспензии, которая продавалась в 1950-х годах.^{[199][200][201][202]} Сообщалось, что препарат имеет продолжительность действия от 10 до 12 дней с точки зрения прогестагенного компонента по сравнению с продолжительностью действия всего 2 дня для эстрадиолбензоата и прогестерона в масляном растворе.^[203][204] К сожалению, внутримышечные инъекции водных суспензий прогестерона и других стероидов болезненны, часто очень болезненны.^{[205][206][207]} В результате они были в значительной степени прекращены в пользу других препаратов, таких как прогестерон в масляном растворе и прогестины длительного действия.^{[205][168][207]}

Прогестерон в водных суспензиях при внутримышечном введении оказывается более сильным с точки зрения прогестагенного действия, чем прогестерон в масляных растворах при внутримышечном введении.^[208] В то время как дозы прогестерона 25 мг в виде микрокристаллов были необходимы, чтобы вызвать децидуализация женщинам потребовались дозы от 35 до 50 мг прогестерона в масле.^[208] Это было связано с более стабильным и продолжительным уровнем прогестерона в водных суспензиях по сравнению с масляными растворами.^[208]

Медроксипрогестерона ацетат (торговые марки Depo-Provera, Depo-SubQ Provera 104), а прогестин и структурная модификация прогестерона с метильная группа в позиции C6α и ацетоксигруппа в положении C17α формулируется в виде микрокристаллической водной суспензии для внутримышечной или подкожной инъекции.^[209][210] Как и в случае с прогестероном, прием ацетата медроксипрогестерона таким образом значительно увеличивает его продолжительность.^[209][172] Он имеет продолжительность от 16 до 50 дней в дозе 50 мг,^[166] в то время как его продолжительность при дозе 150 мг составляет не менее 3 месяцев и от 6 до 9 месяцев.^[209][172]

Эмульсии

Вода в масле эмульсии из стероиды изучались в конце 1940-х - 1950-х гг.^{[190][211][212][213][214][215][216][217]} Эмульсии прогестерона пролонгированного действия были введены для внутримышечной инъекции только под торговой маркой Progestin и с эстрадиола бензоат под торговой маркой Di-Pro-Emulsion к 1950-м годам.^{[194][218][219][220][221]} Сообщается, что стероидные эмульсии для внутримышечной инъекции имеют аналогичные свойства, такие как продолжительность действия, как водные суспензии.^{[190][211][212]}

Микросферы

An водная суспензия прогестерона инкапсулированный в микросферы продается для использования внутримышечная инъекция под торговой маркой ProSphere в Мексика.^{[180][222][223]} Его вводят один раз в неделю или один раз в месяц, в зависимости от показаний.^[180] Например, лекарство вводят в дозе от 100 до 300 мг внутримышечно один раз в 7 дней для лечения угроза выкидыша.^[35] Микросферы имеют размер от 33 до 75 мкг и доставляются с использованием предварительно заполненные шприцы иглой 20 калибра 38 мм.^[180] Пик Уровни прогестерона после однократной внутримышечной инъекции 100 или 200 мг ProSphere достигаются примерно через 1,5 дня.^[35] В период полувыведения прогестерона с этим составом составляет около 8 дней.^[35] Однократная внутримышечная инъекция 200 мг поддерживает уровень прогестерона более 10 нг / мл в течение 5-7 дней.^[35] ProSphere хорошо переносится с точки зрения реакции в месте инъекции.^[180]

Сочетание обоих эстрадиол и прогестерон, инкапсулированный в микросферы в виде водной суспензии для внутримышечной инъекции, продается под торговой маркой. Ювенум в Мексике.^{[224][225][226]} Опубликованы исследования этой формулировки.^[227][228]

Эстрадиол и прогестерон, инкапсулированные в микросферы, были изучены для использования один раз в месяц. комбинированный инъекционный контрацептив но не получил дальнейшего развития и не внедрен для медицинского использования.^{[229][230][231][232][233][234]}

Подкожная инъекция

Прогестерон можно вводить подкожная инъекция вместе с Prolutex, водным раствором прогестерона, продаваемым в Европе, который предназначен для ежедневного введения этим путем.^{[12][235][236]} Этот состав быстро абсорбируется, и было обнаружено, что он приводит к более высоким пиковым уровням прогестерона по сравнению с прогестероном в масляном растворе при внутримышечной инъекции.^[236] Кроме того, подкожное введение прогестерона считается более простым, безопасным из-за меньшего риска реакций в месте инъекции и менее болезненным по сравнению с внутримышечным введением прогестерона.^[236] Период полувыведения этого состава составляет от 13 до 18 часов.^[12] по сравнению с 20–28 часами для внутримышечного введения прогестерона в масляном растворе.^[11][9][12]

Подкожная имплантация

Прогестерон ранее продавался в 1950-х и 1960-х годах в форме 50 и 100 мг. подкожные гранулы имплантатов под торговыми марками Флаволутан, Лютеозид, Лутоциклин и Пролутон.^[194][237] Однако в отличие от эстрадиол и тестостерон имплантаты, которые сегодня остаются доступными как фармацевтические продукты,^[238] Продукты для имплантатов прогестерона были прекращены и, похоже, больше не доступны в фармацевтике.^[94] Имплантаты с прогестероном могут быть доступны в некоторых рецептура аптек однако, хотя такие продукты не регулируются по качеству или эффективности.^{[239][240][241]}

Ранние исследования имплантатов прогестерона у людей проводились в 1930-1950-х годах.^{[242][243][244][245][246][247][248][249]} Подкожные имплантаты прогестерона плохо переносятся, с стерильные абсцессы и экструзия встречается от 15 до 20% имплантаций.^[250] Имплантаты прогестерона также изучались как форма длительного гормонального контроля над рождаемостью у женщин в 1980-х годах, но в конечном итоге никогда не продавались.^{[251][252][253][254]} Было обнаружено, что имплантация шести гранул, содержащих 100 мг прогестерона каждая (всего 600 мг), приводит к относительно низким средним уровням прогестерона около 3 нг / мл, при этом уровни прогестерона сохраняются в течение пяти месяцев.^{[252][253][254]} Подкожная имплантация прогестерона также изучалась на животных.^[255] Подкожные имплантаты гранул наиболее практичны, когда лекарство действует в очень малых дозах.^[189]

Хотя имплантаты прогестерона не доступны в виде фармацевтических препаратов, подкожные имплантаты прогестинов, такие как этоногестрел (Импланон / Nexplanon ) и левоноргестрел (Жадель / Норплант ), доступны как фармацевтические продукты.^[256][257] Они используются как формы длительного гормональные противозачаточные.^[256][257]

Внутриматочное введение

Годовой прогестерон внутриматочная спираль (ВМС) для гормональные противозачаточные ранее был доступен в Соединенные Штаты и несколько других стран под торговой маркой Progestasert.^[258][259] Он продавался с 1976 по 2001 год.^[258] ВМС никогда не использовались широко из-за относительно высокого процента неудач противозачаточных средств (2,9%) и необходимости ежегодной замены.^[258] Он содержал 38 мг прогестерона и высвобождал 65 мкг прогестерона в матка в день (всего около 35 мг через год).^[258][259] Для сравнения: организм женщины вырабатывает в среднем около 25 мг прогестерона в день в течение лютеиновой фазы.^[17][106] Хотя эффективен как форма контрацепции и для уменьшения менструальное кровотечение и дискомфорт, долгоживущие ВМС в принципе могут доставлять только небольшое количество прогестерона в день, и, следовательно, внутриутробный прогестерон не может достичь адекватных уровней циркулирующего прогестерона и не подходит в качестве формы системной терапии.^[106] Помимо прогестерона, ВМС прогестинов, таких как левоноргестрел (Мирена / Левосерт / Скила ), также доступны.^[260]

Внутривенная инъекция

Прогестерон имеет очень короткое период полувыведения от 3 до 90 минут, когда задается внутривенная инъекция.^[13]

An водный раствор прогестерона для внутривенных инъекций когда-то продавались Schering AG под торговой маркой Primolut Intravenous.^[37][38]

Общее

Абсорбция

В поглощение прогестерона варьируется в зависимости от пути введения.^[16]

Распределение

Прогестерон проникает через гематоэнцефалический барьер.^[261] С точки зрения связывание с белками плазмы, прогестерон на 98-99% связан с белками в кровотоке.^[5][6] Он привязан на 80% к альбумин, От 18% до кортикостероид-связывающий глобулин, и менее 1% до глобулин, связывающий половые гормоны, при этом оставшаяся часть от 1 до 2% циркулирует свободно или несвязанно.^[5][6]

Метаболизм

При пероральном приеме прогестерон быстро метаболизируется в желудочно-кишечный тракт и печень.^[118] Целых 30 разных метаболиты было обнаружено, что они образуются из прогестерона при пероральном приеме.^[118] Независимо от способа введения, 5α-редуктаза главный фермент участвует в метаболизме прогестерона и отвечает примерно за 60-65% его метаболизма.^[69] 5β-редуктаза также является основным ферментом метаболизма прогестерона.^[69] 5α-Снижение прогестерона происходит преимущественно в кишечник (в частности двенадцатиперстная кишка ), тогда как 5β-восстановление происходит почти исключительно в печени.^[69] Метаболиты прогестерона продуцируются 5α-редуктазой и 5β-редуктазой (после дальнейшего трансформация от 3α-гидроксистероид дегидрогеназа ) находятся аллопрегнанолон и прегнанолон соответственно.^[118] При пероральном приеме прогестерона они возникают в кровотоке при очень высоких и фактически супрафизиологических концентрациях, которые намного превышают концентрации самого прогестерона (пиковые концентрации 30 нг / мл для аллопрегнанолона и 60 нг / мл для прегнанолона по сравнению с 12 нг / мл. для прогестерона через 4 часа после однократного перорального приема 200 мг прогестерона).^[118] В одном исследовании однократная пероральная доза прогестерона 200 мг привела к пиковым уровням 20α-дигидропрогестерон около 1 нг / мл через 2 часа.^[262]

Процентный состав прогестерона и его метаболитов, отраженный в сывороточных уровнях, был определен для однократной дозы 100 мг прогестерона перорально или вагинально.^[71] При пероральном приеме прогестерон составляет менее 20% циркулирующей дозы, в то время как продукты с пониженным содержанием 5α и 5β, такие как аллопрегнанолон и прегнанолон, составляют около 80%.^[71] При вагинальном введении прогестерон составляет около 50% дозы, а метаболиты с пониженным содержанием 5α и 5β - около 40%.^[71]

Небольшое количество прогестерона преобразуется 21-гидроксилаза в 11-дезоксикортикостерон.^[263][69] Повышение уровня 11-дезоксикортикостерона заметно выше, когда прогестерон вводится перорально, а не через парентеральный маршруты вроде вагинальный или внутримышечная инъекция.^[69] Превращение прогестерона в 11-дезоксикортикостерон происходит в кишечнике (особенно в двенадцатиперстной кишке) и в кишечнике. почки.^[263][69] 21-гидроксилаза, по-видимому, отсутствует в печени, поэтому считается, что превращение прогестерона в 11-дезоксикортикостерон в этой части тела не происходит.^[69]

Эндогенный прогестерон метаболизируется примерно на 50% в 5α-дигидропрогестерон в желтое тело, 35% в 3β-дигидропрогестерон в печени и 10% в 20α-дигидропрогестерон.^[60]

Метаболиты прогестерона с одним или несколькими доступными гидроксильные группы находятся сопряженный через глюкуронизация и / или сульфатирование и выводится.^[264][32]

В биологический период полураспада прогестерона в обращение очень короткий; с участием внутривенная инъекция, его период полураспада варьировал от 3 до 90 минут в различных исследованиях.^[13] В скорость метаболического клиренса прогестерона колеблется от 2100 до 2800 л / день и остается постоянным в течение менструальный цикл.^[13][207]

Метаболизм из прогестерон в людях[265] Прогестерон 17α-гидроксипрогестерон 11-дезоксикортикостерон Беременных (8 изомеров) 5α-дигидропрогестерон 5β-дигидропрогестерон Аллопрегнанолон Изопрегнанолон Прегнанолон Эпипрегнанолон Прегнандиолы (8 изомеров) 17α-гидроксилаза 21-гидроксилаза Множественный 5α-редуктаза 5β-редуктаза 3α-HSD 3β-HSD 3α-HSD 3β-HSD 20α-HSD 20β-HSD Эта диаграмма иллюстрирует метаболические пути участвует в метаболизм из прогестерон в людях. В добавок к трансформации показано на схеме, спряжение в частности глюкуронизация и сульфатирование, происходит с метаболиты прогестерона, у которых есть один или несколько доступных гидроксил (-ОЙ) группы.

Устранение

Прогестерон устранен в желчь и моча.^[14][15]

Смотрите также

• Фармакодинамика прогестерона
• Фармакокинетика эстрадиола
• Фармакодинамика эстрадиола
• Фармакокинетика тестостерона

использованная литература