Norgestimate - Norgestimate

Не путать с Norgestomet.
Norgestimate
Norgestimate.svg
Молекула Norgestimate ball.png
Клинические данные
Торговые наименованияЦилест, Орто-Циклен, Префест, другие
Другие именаNGM; ORF-10131; Оксим ацетата левоноргестрела; Левоноргестрела 17β-ацетат 3-оксим; 17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон 3-оксим 17β-ацетат; 17α-Этинил-18-метилэстр-4-ен-17β-ол-3-он 3-оксим 17β-ацетат
AHFS /Drugs.comФакты о профессиональных наркотиках
Факты о профессиональных наркотиках
MedlinePlusa601050
Беременность
категория
  • нас: X (Противопоказано)
  • Использование противопоказано
Маршруты
администрация		Устно
Класс препаратаПрогестаген; Прогестин; Эфир прогестагена[1]
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
БиодоступностьНеизвестный[2]
Связывание с белками• Норелгестромин: 99% (до альбумин )[1]
• Левоноргестрел: 98% (до альбумина и SHBG )[1]
• Левоноргестрела ацетат:? (в альбумин)[1]
МетаболизмПечень, кишечник (деацетилирование, снижение, гидроксилирование, спряжение )[1][3][4]
Метаболиты• Норелгестромин[1]
• Левоноргестрел[1]
• Левоноргестрела ацетат[1]
Устранение период полураспада• Norgestimate: очень короткий[1]
• Норелгестромин: 17–37 часов[3][1]
• Левоноргестрел: 24–32 часа.[1]
ЭкскрецияМоча: 47%[4]
Кал: 37%[4]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.167.085 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC23ЧАС31NО3
Молярная масса369.505 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавленияОт 214 до 218 ° C (от 417 до 424 ° F)
  (проверять)

Norgestimate, продается под торговыми марками Орто Три-Циклен и Previfem среди прочего, это прогестин лекарство, которое используется в противозачаточные таблетки для женщин и в менопаузальная гормональная терапия.[1][3][4][5] Препарат доступен в сочетании с эстроген и не доступен в одиночку.[6] Принято устно.[1]

Побочные эффекты комбинации эстрогена и норгестимата включают нарушения менструального цикла, головные боли, тошнота, боль в животе, болезненность молочных желез, настроение изменения и другие.[3][4] Norgestimate - это прогестин или синтетический прогестаген, и, следовательно, является агонист из рецептор прогестерона, то биологическая мишень прогестагенов, таких как прогестерон.[1] Он очень слабый андрогенный активность и ничего другого важного гормональный Мероприятия.[1] Лекарство - это пролекарство из норэлгестромин и в меньшей степени левоноргестрел в организме.[1]

Norgestimate был запатентован в 1965 году и представлен для медицинского применения, особенно в противозачаточных таблетках, в 1986 году.[7][8] Он был введен для использования в гормональной терапии менопаузы в Соединенные Штаты в 1999 году.[9] Norgestimate иногда называют прогестином «третьего поколения».[10] Он широко продается в противозачаточных таблетках по всему миру, в то время как он доступен для использования в гормональной терапии менопаузы только в Соединенных Штатах и Бразилия.[6] Norgestimate доступен как дженерик.[11] В 2017 году версия с этинилэстрадиол был 62-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, было выписано более двенадцати миллионов рецептов.[12][13]

Медицинское использование

Norgestimate используется в гормональная контрацепция И в менопаузальная гормональная терапия для лечения менопаузальный симптомы.[5] Используется в сочетании с этинилэстрадиол в противозачаточные таблетки и в сочетании с эстрадиол в гормональной терапии менопаузы.[6][14]

Доступные формы

Norgestimate доступен только в сочетании с эстрогены этинилэстрадиол и эстрадиол.[6] Эти составы предназначены для перорального применения и показаны специально для гормональной контрацепции и гормональной терапии менопаузы.[6] Norgestimate недоступен отдельно (т. Е. Как самостоятельное лекарство).[6]

Противопоказания

Смотрите также: Прогестин § Противопоказания

Побочные эффекты

Смотрите также: Норелгестромин § Побочные эффекты, и Прогестин § Побочные эффекты

Норгестимат в основном изучается в сочетании с эстрогенами, поэтому побочные эффекты of norgestimate специально или отдельно не были четко определены.[3][4]

Побочные эффекты, связанные с комбинацией этинилэстрадиола и норгестимата у женщин в пременопаузе, с частотой более или равной 2% в возрасте до 24 лет. менструальные циклы, включают Головная боль /мигрень (33%), боль в животе / желудочно-кишечном тракте (7.8%), вагинальная инфекция (8.4%), выделения из влагалища (6.8%), проблемы с грудью (включая боль в груди, увольнять, и увеличение ) (6.3%), расстройства настроения (включая депрессию и перепады настроения) (5,0%), метеоризм (3.2%), нервозность (2,9%), и сыпь (2.6%).[4]

Побочные эффекты, связанные с комбинацией эстрадиола и норгестимата у женщин в постменопаузе, с частотой более или равной 5% в течение одного года, включают головную боль (23%), Инфекция верхних дыхательных путей (21%), боль в груди (16%), боль в спине (12%), боль в животе (12%), симптомы гриппа (11%), артралгия (9%), вагинальное кровотечение (9%), дисменорея (8%), синусит (8%), вагинит (7%), фарингит (7%), усталость (6%), боль (6%), тошнота (6%), вирусная инфекция (6%), метеоризм (5%), болезнь зубов (5%), миалгия (5%), головокружение (5%), депрессия (5%), и кашляющий (5%).[3]

Передозировка

Смотрите также: Прогестин § Передозировка

Взаимодействия

Смотрите также: Прогестин § Взаимодействия

Фармакология

Фармакодинамика

Норелгестромин, также известный как 17β-деацетилноргестимат, основной активный метаболит Норгестимата.

Norgestimate - это быстро и полностью преобразованный пролекарство, в основном из норэлгестромин (17β-деацетилноргестимат или левоноргестрел-3-оксим), но также левоноргестрел (3-кето-17β-деацетилноргестимат) в меньшей степени (22 ± 6% введенной дозы или около 40–70 мкг)[2] и из левоноргестрела ацетат (левоноргестрела 17β-ацетат) в очень малых количествах.[1][5][15][16][17] Через его активные метаболиты, norgestimate имеет прогестагенный Мероприятия, антигонадотропный эффекты, очень слабые андрогенный деятельность, и ничего другого важного гормональный Мероприятия.[1]

Относительное сродство (%) норгестимата и метаболитов
СложныйPRARERGRМИСТЕРSHBGCBG
Norgestimate15001000
Норелгестромин (17β-deAc-NGM)100???0?
Левоноргестрел (3-кето-17β-deAc-NGM)150–1624501–817–75500
Левоноргестрела 17β-ацетат (3-кето-NGM)135?0??0?
Примечания: Значения указаны в процентах (%). Ссылка лиганды (100%) были промегестон для PR, метриболон для AR, E2 для ER, DEXA для GR, альдостерон для МИСТЕР, DHT за SHBG, и кортизол за CBG. Источники: [18][1][19]

Прогестагенная активность

Norgestimate - это прогестаген, или агонист из рецептор прогестерона.[1] В относительное сродство связывания норгестимата и его активных метаболитов рецептора прогестерона по сравнению с промегестон (100%) составляют 15% для норгестимата, 10% для норэлгестромина, 150% для левоноргестрела и 135% для ацетата левоноргестрела.[1] Считается, что из-за их низких концентраций норгестимат и ацетат левоноргестрела существенно не влияют на биологическая активность Норгестимата.[1] Кроме того, хотя левоноргестрел связывается с рецепторами прогестерона с гораздо большей близость чем норэлгестромин, левоноргестрел имеет более высокое сродство к глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) (87% от тестостерона), что может ограничивать его активность, тогда как норэлгестромин не связывается с ГСПГ.[1][4][20] В овуляция - ингибирующая дозировка норгестимата - 200 мкг / сут.[1]

Андрогенная активность

Помимо прогестагенной активности норгестимат обладает слабым андрогенный Мероприятия.[1] Однако препарат проявляет меньшую андрогенную активность, чем родственные ему. 19-нортестостерон прогестины, такие как левоноргестрел и норэтистерон.[5][21] Норгестимат и норэлгестромин обладают незначительным сродством к рецептор андрогенов (оба 0% сродства метриболон ), тогда как левоноргестрел имеет значительное сродство к рецепторам андрогенов (45% от сродства метриболона).[1] Помимо отсутствия сродства к рецептору андрогенов, норгестимат и норэлгестромин практически не имеют сродства к SHBG и, следовательно, не замещают тестостерон из этого белка-носителя (хотя левоноргестрел все еще связывается с высоким сродством с SHBG и, следовательно, может повышать уровни свободного тестостерона за счет занятия SHBG).[5][1] В соответствии, клинические испытания норгестимата наблюдались минимальные андрогенные побочные эффекты у женщин, принимающих это лекарство.[21] Например, клинические исследования показали, что норгестимат не оказывает заметного подавления на повышение уровней ГСПГ, производимое этинилэстрадиол.[20] Это интересно, потому что эстрогены увеличение и андрогены снижаться производство печени ГСПГ и, как следствие, оборотных уровней ГСПГ.[20]

Относительная аффинность связывания норгестимата и его метаболита норэлгестромина для крыс простатический рецептор андрогенов (AR) составляют 0,3% и 1,3% от дигидротестостерон (DHT) соответственно, тогда как соответствующие значения для левоноргестрел и гестоден составляют 22% и 15%.[20] На основании этих данных соотношение связывания AR и PR составляет 219 для норгестимата и 48 для норэлгестромина, тогда как отношения для прогестерон, левоноргестрел и гестоден - 93, 11 и 28 соответственно.[20] Таким образом, норгестимат и норэлгестромин, по-видимому, обладают гораздо более низкой андрогенной активностью, чем другие прогестины 19-нортестостерона.[20] Однако левоноргестрел является важным метаболитом как норгестимата, так и норэлгестромина, и он может в некоторой степени увеличивать их андрогенную активность.[1][20]

Когда норгестимат сочетается с этинилэстрадиолом, который антиандрогенный, в целом есть только антиандрогенные эффекты, и комбинация подходит для лечения гиперандрогения.[14]

Другие занятия

Норгестимат и его активные метаболиты не связываются с другими рецепторы стероидных гормонов кроме рецепторов прогестерона и андрогенов и, следовательно, не имеют других мимо гормональная активность.[1] Это включает в себя эстрогенный, глюкокортикоид, антиминералокортикоид, и нейростероид Мероприятия.[1] Однако было обнаружено, что левоноргестрел подавлять 5α-редуктаза и печеночный цитохром P450 ферменты in vitro в некоторой степени.[1]

Фармакокинетика

Norgestimate быстро и почти полностью метаболизируется в его активные метаболиты, в основном норэлгестромин (первичный активный метаболит) и в меньшей степени левоноргестрел, на устный проглатывание.[1][3][4] В результате в кровотоке обнаруживаются только очень низкие концентрации (70 пг / мл) самого норгестимата и только в течение примерно 6 часов после перорального приема.[1][22] Устный биодоступность Норгестимат неизвестен.[22][2] Это связано с быстрым и обширным метаболизмом норгестимата, что затрудняет определение общей биодоступности и требует других методов, кроме площадь под кривой (AUC) для этого.[22] Пиковые уровни Норэлгестромина (3500 пг / мл) достигаются примерно через 2 часа после введения норгестимата.[3][4][14] Было обнаружено, что совместный прием норгестимата с пищей с высоким содержанием жиров значительно снижает пиковые уровни норэлгестромина, хотя площадь под кривой Уровни норэлгестромина существенно не меняются от еды.[3] Устойчивое состояние Уровни норэлгестромина и левоноргестрела достигаются в течение 21 дня лечения норгестиматом.[4] При непрерывном приеме норгестимата наблюдается приблизительное 2-кратное накопление уровней норэлгестромина и нелинейное приблизительное 8-кратное накопление уровней левоноргестрела.[4] Считается, что накопление левоноргестрела является результатом его высокого близость для ГСПГ, что ограничивает его биологическая активность.[4] В связывание с белками плазмы Норэлгестромина составляет примерно 99%, и он связан с альбумин но не в ГСПГ.[3][4][1] И наоборот, левоноргестрел примерно на 98% связан с белки плазмы и связывается как с альбумином, так и с SHBG.[1][4]

Норгестимат широко метаболизируется в его активные метаболиты во время метаболизм первого прохождения в печень и кишечник.[1][3][4] Основным метаболитом норгестимата является норэлгестромин, который образуется из норгестимата через деацетилирование в печени и кишечнике.[3] Более второстепенным метаболитом норгестимата является левоноргестрел, который составляет от 20 до 25% (22 ± 6%) введенной дозы или примерно от 40 до 70 мкг норгестимата.[22][2] и очень незначительный метаболит норгестимата левоноргестрела 17β-ацетат.[3] Оба эти метаболиты находятся активный аналогично норгельстромину.[1][3] При типичной дозировке норгестимата для перорального контрацептива от 200 до 250 мкг / день может производиться количество левоноргестрела от 50 до 60 мкг / день.[22] Это похоже на овуляция - ингибирование дозировки левоноргестрела и предполагает, что норгестимат может действовать в значительной степени как пролекарство, в частности левоноргестрел.[22][1] После их образования активные метаболиты Norgestimate инактивированы через снижение, гидроксилирование, и спряжение в метаболиты левоноргестрела.[1][4] В конечный период полураспада Норелгестромина составляет от 17 до 37 часов, а левоноргестрела - от 24 до 32 часов.[3][1] Метаболиты норгестимата: устранен 47% в моча и 37% в кал.[3][4] Неизмененный норгестимат не обнаруживается в моче.[4]

Химия

Смотрите также: Список прогестагенов, Эфир прогестагена, и Список эфиров прогестагена

Норгестимат, также известный как 17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон-3-оксим, 17β-ацетат или 17α-этинил-18-метилэстр-4-ен-17β-ол-3-он, 3-оксим, 17β-ацетат, это синтетический эстран стероидный препарат и производная из тестостерон.[23][6] Это рацемическая смесь из E и Z изомеры.[24] Norgestimate является производным от норэтистерон (17α-этинил-19-нортестостерон) и является членом гонан (18-метилэстран) подгруппа 19-нортестостерон семья прогестинов.[25] Это C3 оксим и C17β ацетат сложный эфир из левоноргестрел и также известен как оксим ацетата левоноргестрела.[26] Родственное соединение оксим ацетата норэтистерона (норэтистерон-3-оксим 17β-ацетат).[23]

История

Norgestimate был представлен как компонент комбинированных оральных контрацептивов в 1986 году.[7] В зависимости от года выпуска норгестимат иногда называют прогестином «третьего поколения».[10] Норгестимат был одобрен в комбинации с эстрадиолом для использования в гормональной терапии менопаузы в 1999 году в США, а генерическая версия этого препарата стала доступна в этой стране в 2005 году.[9]

Общество и культура

Родовые имена

Norgestimate это родовое имя препарата и его ГОСТИНИЦА, USAN, USP, БАН, и DCF.[23][6] Он также известен своим кодовым названием развития ORF-10131.[23][6]

Фирменные наименования

Norgestimate продается в сочетании с этинилэстрадиол в виде противозачаточных таблеток под торговой маркой Amicette, Cilest, Cyclen, Edelsin, Effiprev, Estarylla, MonoNessa, Orlon, Орто Три-Циклен, Орто Трициклен Ло, Орто-Циклен, Прамино, Previfem, Sprintec, Триафеми, TriCilest, Tri-Cyclen, Tri-Cyclen LO, Tridette, Tri-Estarylla, Tri-Linyah, ТриНесса, Tri-Previfem и Tri-Sprintec.[23][6] Он продается в сочетании с эстрадиол для гормональной терапии менопаузы под торговой маркой Prefest Только.[6]

Доступность

Norgestimate в сочетании с этинилэстрадиол продается во всем мире, в том числе в Соединенные Штаты, Канада, то объединенное Королевство, Ирландия, повсюду Европа, Южная Африка, Латинская Америка, и Азия.[6] Он не указан как продаваемый в Австралия, Новая Зеландия, Япония, Южная Корея, Китай, Индия, или в некоторых других странах.[6] В отличие от комбинированных противозачаточных таблеток норгестимата с этинилэстрадиолом, комбинация норгестимата с эстрадиол, продаваемый под торговой маркой Prefest для гормональной терапии менопаузы, по сообщениям, в настоящее время продается только в Соединенных Штатах и Бразилия.[6]

Исследование

Исследование 2017 года показало, что норгестимат подавляет стафилококковый биопленка формирование и ресенсибилизация метициллин -устойчивый Золотистый стафилококк к β-лактамные антибиотики.[27] В отличие, норэлгестромин показали гораздо более слабую активность, что свидетельствует о том, что ацетильная группа Норгестимат важен для деятельности.[27] Исследователи предположили, что норгестимат может быть многообещающим соединение свинца для разработки новых антибиотиков.[27]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай aj ак аль являюсь ан Kuhl H (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние разных путей введения» (PDF). Климактерический. 8 Дополнение 1: 3–63. Дои:10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  2. ^ а б c d Фотерби К. (август 1996 г.). «Биодоступность пероральных половых стероидов, используемых в оральной контрацепции и заместительной гормональной терапии». Контрацепция. 54 (2): 59–69. Дои:10.1016/0010-7824(96)00136-9. PMID  8842581.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п «Набор Префест-эстрадиол / норгестимат». DailyMed. 29 февраля 2016 г.. Получено 9 ноября 2020.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s «Набор Орто Трицикленноргестимат и этинилэстрадиол. Набор Орто Цикленноргестимат и этинилэстрадиол». DailyMed. 16 мая 2019. Получено 9 ноября 2020.
  5. ^ а б c d е Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (2008). Принципы медицинской химии Фуа. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 1316–. ISBN  978-0-7817-6879-5.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п https://www.drugs.com/international/norgestimate.html
  7. ^ а б Бенно Клеменс Руннебаум; Томас Рабе; Людвиг Кизель (6 декабря 2012 г.). Женская контрацепция: новости и тенденции. Springer Science & Business Media. С. 13–. ISBN  978-3-642-73790-9.
  8. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 479. ISBN  9783527607495.
  9. ^ а б Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Утвержденные лекарственные препараты с оценками терапевтической эквивалентности - FDA Orange Book 33-е издание (2013 г.): FDA Orange Book 33-е издание (2013 г.). Логотипы Press. С. 190–. ISBN  978-1-934899-83-0.
  10. ^ а б Говард Дж. А. Карп (9 апреля 2015 г.). Прогестагены в акушерстве и гинекологии. Springer. п. 112. ISBN  978-3-319-14385-9.
  11. ^ https://www.drugs.com/availability/generic-ortho-tri-cyclen.html
  12. ^ «ТОП-300 2020». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  13. ^ «Этинилэстрадиол; Norgestimate - Статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  14. ^ а б c Henzl MR (июль 2001 г.). «Norgestimate. От лабораторных до трех клинических показаний». J Reprod Med. 46 (7): 647–61. PMID  11499185.
  15. ^ Томмазо Фальконе; Уильям В. Херд (2007). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия. Elsevier Health Sciences. С. 389–. ISBN  978-0-323-03309-1.
  16. ^ Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека; Всемирная организация здоровья; Международное агентство по изучению рака (2007 г.). Комбинированные эстроген-прогестагенные контрацептивы и комбинированная эстроген-прогестагенная терапия в период менопаузы. Всемирная организация здоровья. С. 150–151. ISBN  978-92-832-1291-1.
  17. ^ Станчик Ф.З. (2002). «Фармакокинетика и эффективность прогестинов, используемых для заместительной гормональной терапии и контрацепции». Rev Endocr Metab Disord. 3 (3): 211–24. Дои:10.1023 / А: 1020072325818. PMID  12215716. S2CID  27018468.
  18. ^ Кул Х (1990). «Фармакокинетика эстрогенов и прогестагенов». Maturitas. 12 (3): 171–97. Дои:10.1016 / 0378-5122 (90) 90003-о. PMID  2170822.
  19. ^ Филибер Д., Бушу Ф., Дегриз М., Лекак Д., Пети Ф., Гайяр М. (октябрь 1999 г.). «Фармакологический профиль нового прогестина при беременности (тримегестон)». Гинеколь. Эндокринол. 13 (5): 316–26. Дои:10.3109/09513599909167574. PMID  10599548.
  20. ^ а б c d е ж грамм Филлипс А., Хан Д. В., Макгуайр Дж. Л. (1992). «Доклиническая оценка норгестимата, прогестина с минимальной андрогенной активностью». Являюсь. J. Obstet. Гинеколь. 167 (4 Pt 2): 1191–6. Дои:10.1016 / с0002-9378 (12) 90410-х. PMID  1415445.
  21. ^ а б Chapdelaine A, Desmarais JL, Derman RJ (1989). «Клинические доказательства минимальной андрогенной активности норгестимата». Int. Дж. Фертил. 34 (5): 347–52. PMID  2571595.
  22. ^ а б c d е ж Дэниел Р. Мишелл (10 ноября 1999 г.). Прогестины и антипрогестины в клинической практике. Тейлор и Фрэнсис. С. 133–151. ISBN  978-0-8247-8291-7.
  23. ^ а б c d е Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарственных средств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. С. 887–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  24. ^ https://www.google.com/patents/US7345183
  25. ^ Джером Франк Штраус; Роберт Л. Барбьери (2009). Репродуктивная эндокринология Йена и Яффе: физиология, патофизиология и клиническое управление. Elsevier Health Sciences. С. 878–. ISBN  978-1-4160-4907-4.
  26. ^ Свен О. Скоуби (15 июля 1997 г.). Клинические перспективы нового гестоденового перорального контрацептива, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола. CRC Press. С. 11–. ISBN  978-1-85070-786-8.
  27. ^ а б c Ёсии Ю., Окуда К.И., Ямада С., Нагакура М., Сугимото С., Нагано Т., Окабе Т., Кодзима Н., Ивамото Т., Кувано К., Мидзуно Ю. (2017). «Норгестимат подавляет образование стафилококковой биопленки и ресенсибилизирует метициллин-резистентные β-лактамные антибиотики Staphylococcus aureusto». Биопленки и микробиомы NPJ. 3: 18. Дои:10.1038 / s41522-017-0026-1. ЧВК  5522392. PMID  28758016.

дальнейшее чтение

  • Henzl MR (июль 2001 г.). «Norgestimate. От лабораторных до трех клинических показаний». J Reprod Med. 46 (7): 647–61. PMID  11499185.
  • Curran MP, Wagstaff AJ (2001). «Эстрадиол и норгестимат: обзор их совместного использования в качестве заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе». Лекарства от старения. 18 (11): 863–85. Дои:10.2165/00002512-200118110-00007. PMID  11772126. S2CID  22720686.
  • Curran MP, Wagstaff AJ (2002). «Внимание к эстрадиолу и норгестимату в качестве заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе». Лечить эндокринол. 1 (2): 127–9. Дои:10.2165/00024677-200201020-00006. PMID  15765628. S2CID  1936039.

внешняя ссылка