CCAAT-энхансер-связывающие белки - CCAAT-enhancer-binding proteins

C / EBPα bZip-домен, связанный с ДНК. Запись PDB 1nwq[1]

CCAAT-энхансер-связывающие белки (или же C / EBPs) это семья из факторы транскрипции состоит из шести членов, названных от C / EBPα до C / EBPζ. Они способствуют экспрессии определенных генов через взаимодействие с их промоутеры. Однажды привязанный к ДНК, C / EBP могут привлекать так называемые коактиваторы (такие как CBP[2][3]), что, в свою очередь, может открыть структура хроматина или нанять базальные факторы транскрипции.

Функция

Белки C / EBP взаимодействуют с CCAAT (цитозин -цитозин-аденозин -аденозин-тимидин ) бокс-мотив, который присутствует в нескольких промоторах гена. Для них характерна высокая консервированный домен основной лейциновой молнии (bZIP) в C-конец. Этот домен участвует в димеризация и связывание ДНК, как и другие факторы транскрипции лейциновая молния семейство, содержащее домен (c-Fos и с-июн ). Доменная структура bZIP C / EBP состоит из α-спираль которая при димеризации образует структуру «спиральной катушки». Члены семейства C / EBP могут образовывать гомодимеры или гетеродимеры с другими C / EBP и с другими факторами транскрипции, которые могут содержать или не содержать домен лейциновой молнии. Димеризация необходима для того, чтобы C / EBP могли специфически связываться с ДНК через палиндромная последовательность в большой бороздке ДНК. Белки C / EBP также содержат активационные домены в N-конец и регуляторные области.

Эти белки содержатся в гепатоциты, адипоциты, гемопоэтические клетки, селезенка, почка, мозг и многие другие органы. Белки C / EBP участвуют в различных клеточных ответах, например, в контроле клеточной пролиферации, роста и дифференцировки, в метаболизм, И в иммунитет. Почти все члены семейства C / EBP могут индуцировать транскрипцию через свои активационные домены, взаимодействуя с компонентами базального аппарата транскрипции. (C / EBPγ является исключением, в котором отсутствует функциональный домен активации транскрипции.) Их экспрессия регулируется на нескольких уровнях, в том числе через гормоны, митогены, цитокины, питательные вещества, и другие факторы.

Этот белок экспрессируется у млекопитающих. нервная система и играет важную роль в развитии и функционировании нервные клетки. C / EBPβ играет роль в дифференцировке нейронов, в обучении, в процессах памяти, в глиальный функции нейрональных клеток и экспрессия нейротрофического фактора.

Транскрипция генов

В C / EBPα, C / EBPβ, C / EBPγ и C / EBPδ гены без интроны. C / EBPζ имеет четыре экзоны; C / EBPε имеет два, что приводит к четырем изоформы из-за альтернативного использования промоутеров и сращивание. Для C / EBPα и C / EBPβ разные размеры полипептиды может быть произведено альтернативным использованием инициации кодоны. Считается, что это из-за слабого рибосома механизмы сканирования. В мРНК C / EBPα может транскрибироваться в два полипептида. Для C / EBPβ получают три разных полипептида: LAP * (38 кДа), LAP (35 кДа) и LIP (20 кДа). Наиболее транслируемой изоформой является LAP, затем LAP * и LIP. LIP может действовать как ингибитор других C / EBP путем образования нефункциональных гетеродимеров.

Регулирование

Функция C / EBPβ регулируется множеством механизмов, включая фосфорилирование, ацетилирование, активация, ауторегуляция и репрессия с помощью других факторов транскрипции, онкогенный элементы, или хемокины. C / EBPβ может взаимодействовать с CREB, NF-κB, и другие белки, что приводит к транс-активационный потенциал.

Фосфорилирование C / EBPβ может иметь эффект активации или репрессии. Например, фосфорилирование треонин 235 в человеческом C / EBPβ или треонина 188 у мышей и крыс C / EBPβ важны для C / EBPβ. транс-активационная способность. Фосфорилирование C / EBPβ в его регуляторном домене также может модулировать его функцию.

Это было показано в C. elegans это несколько СНГ элементы cebp-1 мРНК 3'UTR помощь в экспрессии CEBP-1 в развитии нейронов.[4]

Клиническое значение

Роль в адипогенезе

C / EBPβ и δ временно индуцируются на ранних стадиях дифференцировки адипоцитов (адипогенез ), тогда как C / EBPα активируется на терминальных стадиях адипогенеза. В пробирке и in vivo исследования показали, что каждый из них играет важную роль в этом процессе. Например, мышиный эмбриональный Фибробласты (MEF) от мышей, лишенных как C / EBPβ, так и C / EBPδ, демонстрируют нарушение дифференцировки адипоцитов в ответ на адипогенные стимулы.[5] В отличие, эктопическое выражение C / EBPβ и δ в преадипоцитах 3T3-L1 способствует адипогенезу даже в отсутствие адипогенных стимулов.[6][7] C / EBPβ и δ способствуют адипогенезу, по крайней мере, частично за счет индукции экспрессии «основных» факторов адипогенной транскрипции C / EBPα и PPARγ.

C / EBPα необходим как для адипогенеза, так и для нормальной функции адипоцитов. Например, у мышей, у которых отсутствует C / EBPα во всех тканях, кроме печени (где это необходимо во избежание постнатальной летальности), обнаруживаются аномальные жировая ткань формирование.[8] Более того, эктопическая экспрессия C / EBPα в различных клеточных линиях фибробластов способствует адипогенезу.[9] C / EBPα, вероятно, способствует адипогенезу, индуцируя экспрессию PPARγ.[10]

Роль в остеопорозе

Было обнаружено, что C / EBPβ играет роль в развитии остеопороз. Полноразмерная изоформа белка C / EBPβ (LAP) активирует MafB ген, тогда как короткая изоформа (LIP) подавляет его. MafB активация гена подавляет образование остеокласты. Таким образом, повышающая регуляция LAP уменьшает количество остеокластов, и это ослабляет остеопоротический процесс, тогда как повышенная регуляция LIP делает наоборот, увеличивая потерю костной массы.

Баланс LAP / LIP определяется mTOR белок. Подавление выражения mTOR может остановить активность остеокластов.[11]

Рекомендации

  1. ^ Миллер М., Шуман Дж. Д., Себастьян Т., Даутер З., Джонсон П. Ф. (апрель 2003 г.). «Структурная основа для распознавания ДНК основным районом фактора транскрипции лейциновой молнии CCAAT / энхансер-связывающим белком альфа». Журнал биологической химии. 278 (17): 15178–84. Дои:10.1074 / jbc.M300417200. PMID  12578822.
  2. ^ Ковач К.А., Штейнманн М., Магистретти П.Дж., Халфон О., Кардино-младший (сентябрь 2003 г.). «Члены семейства CCAAT / энхансер-связывающих белков привлекают коактиватор CREB-связывающий белок и запускают его фосфорилирование». Журнал биологической химии. 278 (38): 36959–65. Дои:10.1074 / jbc.M303147200. PMID  12857754.
  3. ^ Рамджи Д.П., Фока П. (август 2002 г.). «CCAAT / связывающие энхансеры белки: структура, функция и регуляция». Биохимический журнал. 365 (Pt 3): 561–75. Дои:10.1042 / BJ20020508. ЧВК  1222736. PMID  12006103.
  4. ^ Шарифния П., Ким К.В., Ву З, Джин И (сентябрь 2017 г.). «Отчетливые цис-элементы в 3 'UTR мРНК cebp-1 C. elegans опосредуют ее регуляцию в развитии нейронов». Биология развития. 429 (1): 240–248. Дои:10.1016 / j.ydbio.2017.06.022. ЧВК  5828015. PMID  28673818.
  5. ^ Танака Т., Йошида Н., Кисимото Т., Акира С. (декабрь 1997 г.). «Нарушение дифференцировки адипоцитов у мышей, лишенных гена C / EBPbeta и / или C / EBPdelta». Журнал EMBO. 16 (24): 7432–43. Дои:10.1093 / emboj / 16.24.7432. ЧВК  1170343. PMID  9405372.
  6. ^ Цао З., Умек Р.М., Макнайт С.Л. (сентябрь 1991 г.). «Регулируемая экспрессия трех изоформ C / EBP во время преобразования жировой ткани клеток 3T3-L1». Гены и развитие. 5 (9): 1538–52. Дои:10.1101 / gad.5.9.1538. PMID  1840554.
  7. ^ Yeh WC, Cao Z, Classon M, McKnight SL (январь 1995 г.). «Каскадная регуляция терминальной дифференцировки адипоцитов тремя членами семейства C / EBP белков лейциновой молнии». Гены и развитие. 9 (2): 168–81. Дои:10.1101 / gad.9.2.168. PMID  7531665.
  8. ^ Linhart HG, Ishimura-Oka K, DeMayo F, Kibe T., Repka D, Poindexter B, Bick RJ, Darlington GJ (октябрь 2001 г.). «C / EBPalpha необходим для дифференциации белой, но не коричневой жировой ткани». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (22): 12532–7. Bibcode:2001ПНАС ... 9812532Л. Дои:10.1073 / pnas.211416898. ЧВК  60088. PMID  11606718.
  9. ^ Фрейтаг С.О., Пайелли Д.Л., Гилберт Д.Д. (июль 1994 г.). «Эктопическая экспрессия CCAAT / связывающего энхансер белка альфа способствует адипогенной программе в различных фибробластных клетках мышей». Гены и развитие. 8 (14): 1654–63. Дои:10.1101 / gad.8.14.1654. PMID  7958846.
  10. ^ Кларк С.Л., Робинсон К.Э., Гимбл Дж. М. (ноябрь 1997 г.). «Белки, связывающие СААТ / энхансер, непосредственно модулируют транскрипцию с промотора гамма-2 рецептора, активируемого пролифератором пероксисом». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 240 (1): 99–103. Дои:10.1006 / bbrc.1997.7627. PMID  9367890.
  11. ^ [1], Окситоцин контролирует дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток человека и обращает вспять остеопороз

внешняя ссылка