KLF1 - KLF1
Фактор Крюппеля 1 это белок что у человека кодируется KLF1 ген. Ген KLF1 находится на хромосоме 19 человека и хромосоме 8 мыши. Фактор Крюппеля 1 представляет собой фактор транскрипции что необходимо для правильного созревания эритроид (красные кровяные тельца.
Структура
Молекула имеет два домена; то домен трансактивации и хроматин -ремоделирование домена. Карбоксильный (C) терминал состоит из трех Цинковые пальцы C2H2 который связывается с ДНК, а амино (N) конец богат пролином и имеет кислую среду.[5]
Функция
Исследования на мышах впервые продемонстрировали критическую функцию KLF1 в развитии гемопоэза. KLF1-дефицитные (нокаутные) эмбрионы мыши обнаруживают фенотип летальной анемии, неспособны способствовать транскрипции взрослого β-глобина и погибают к 15-му дню эмбриона.[6]Избыточная экспрессия KLF1 приводит к снижению количества циркулирующих тромбоцитов и ускоряет начало гена β-глобина.[7]
KLF1 координирует регуляцию шести клеточных путей, которые необходимы для терминальной дифференцировки эритроидов:[8]
- Клеточная мембрана и цитоскелет
- Апоптоз
- Синтез и транспорт гема
- Клеточный цикл
- Заготовка железа
- Производство цепей Globin
Он также был связан с тремя основными процессами, которые необходимы для транскрипции гена β-глобина:
- Ремоделирование хроматина
- Модуляция гаммы до бета-глобин переключатель
- Активация транскрипции
KLF1 специфически связывается с мотивом «CACCC» промотора гена β-глобина.[6] Когда в промоторе происходят естественные мутации, β + талассемия может возникнуть у человека. Распространенность талассемии (2 миллиона человек во всем мире имеют этот признак) делает KLF1 клинически значимым.
Клиническое значение
Усилия по секвенированию следующего поколения показали удивительно высокую распространенность мутаций в гене KLF1 человека.[9] Вероятность зачатия ребенка с нулевым KLF1 составляет примерно 1: 24 000 в Южном Китае.[10] При внутриутробном переливании крови и трансплантации костного мозга можно родиться без KLF1.[11] Большинство мутаций в KLF1 приводят к фенотипу рецессивной потери функции,[10] однако полудоминантные мутации были выявлены у людей[12] и мыши[13] как причина редкой наследственной анемии CDA типа IV. Дополнительные семейные и клинические исследования[14] раскрыли молекулярную генетику состояния, связанного с HPFH KLF1, и установили KLF1 как новый локус количественного признака для HbF (HBFQTL6).[15] Пермиссивный характер роли KLF1 в экспрессии нескольких антигенов эритроцитов подтверждается серией известных мутаций KLF1, названных в честь действия его гена-модификатора на группу лютеранской крови In (Lu), то есть «ингибитор лютеранской». Интересно, что не известно ни одного живого человека-гомозигот, подтверждающего эмбриональную летальность гомозиготных мышей по KLF1. Таким образом, мутатанты In (Lu) в значительной степени гетеродефицитны для функции KLF1, так что образуются эритроциты, но существует очевидный доминирующий негативный эффект на экспрессию лютеранского антигена (молекулы базальной адгезии клеток), в честь которого он был назван, но также значительный, но несколько изменчивый степень подавления экспрессии Colton (Aquaporin1), Ok (CD147, т.е. EMMPRIN), Indian (CD44), Duffy (антиген Даффи / рецептор хемокина или Fy), Scianna (ERMAP), MN (гликофорин A), Diego (полоса 3) , P1, i, AnWj (CD44) и др. Антигены на мембране эритроцитов,[16] и некоторые из них могут перекрываться с мутациями KLF1, вызывая долю наследственной персистенции фетального гемоглобина с CDA типа IV.
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000105610 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000054191 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Браун Р.С., Паттисон С., ван Ри Дж., Когхилл Е., Перкинс А., Джейн С.М., Каннингем Дж. М. (январь 2002 г.). «Отдельные домены эритроидного фактора Крюппеля модулируют ремоделирование и трансактивацию хроматина на промоторе эндогенного гена бета-глобина». Молекулярная и клеточная биология. 22 (1): 161–70. Дои:10.1128 / mcb.22.1.161-170.2002. ЧВК 134232. PMID 11739731.
- ^ а б Перкинс А.С., Шарп А.Х., Оркин С.Х. (май 1995 г.). «Смертельная бета-талассемия у мышей, лишенных эритроидного фактора транскрипции CACCC EKLF». Природа. 375 (6529): 318–22. Bibcode:1995Натура 375..318П. Дои:10.1038 / 375318a0. PMID 7753195. S2CID 4300395.
- ^ Тевари Р., Гиллеманс Н., Вейгерде М., Нуэц Б., фон Линдерн М., Гросвельд Ф., Филипсен С. (апрель 1998 г.). «Erythroid Krüppel-like factor (EKLF) активен в примитивных и дефинитивных эритроидных клетках и необходим для функции 5'HS3 области контроля локуса бета-глобина». Журнал EMBO. 17 (8): 2334–41. Дои:10.1093 / emboj / 17.8.2334. ЧВК 1170576. PMID 9545245.
- ^ Tallack MR, Perkins AC (декабрь 2010 г.). «KLF1 напрямую координирует почти все аспекты терминальной дифференцировки эритроидов». IUBMB Life. 62 (12): 886–90. Дои:10.1002 / iub.404. PMID 21190291. S2CID 10762358.
- ^ Гиллиндер К., Магор Г., Перкинс А. (май 2018 г.). «Вариабельные серологические и другие фенотипы из-за мутаций KLF1». Переливание. 58 (5): 1324–1325. Дои:10.1111 / trf.14529. PMID 29683509.
- ^ а б Перкинс А., Сюй Х, Хиггс Д. Р., Патринос Г. П., Арно Л., Бикер Дж. Дж., Филипсен С. (апрель 2016 г.). «Эритропоэз Krüppeling: неожиданный широкий спектр нарушений эритроцитов человека, вызванных вариантами KLF1». Кровь. 127 (15): 1856–62. Дои:10.1182 / кровь-2016-01-694331. ЧВК 4832505. PMID 26903544.
- ^ Магор Г.В., Таллак М.Р., Гиллиндер К.Р., Белл CC, МакКаллум Н., Уильямс Б., Перкинс А.С. (апрель 2015 г.). «У новорожденных с нулевым KLF1 наблюдается водянка плода и нарушенный транскриптом эритроида». Кровь. 125 (15): 2405–17. Дои:10.1182 / кровь-2014-08-590968. ЧВК 4521397. PMID 25724378.
- ^ Арно Л., Сезон С, Гелиас В., Люсьен Н., Стещенко Д., Джарратана М.С., Прею С., Фолиге Б, Монтау Л., де Бреверн А.Г., Франсина А., Рипоче П., Феннето О, Да Коста Л., Пейрард Т., Коглан Дж., Illum N, Birgens H, Tamary H, Iolascon A, Delaunay J, Tchernia G, Cartron JP (ноябрь 2010 г.). «Доминантная мутация в гене, кодирующем фактор транскрипции эритроидов KLF1, вызывает врожденную дизеритропоэтическую анемию». Американский журнал генетики человека. 87 (5): 721–7. Дои:10.1016 / j.ajhg.2010.10.010. ЧВК 2978953. PMID 21055716.
- ^ Gillinder KR, Ilsley MD, Nébor D, Sachidanandam R, Lajoie M, Magor GW, Tallack MR, Bailey T, Landsberg MJ, Mackay JP, Parker MW, Miles LA, Graber JH, Peters LL, Bieker JJ, Perkins AC (февраль 2017 г. ). «Беспорядочное связывание ДНК мутантного белка цинкового пальца повреждает транскриптом и снижает жизнеспособность клеток». Исследования нуклеиновых кислот. 45 (3): 1130–1143. Дои:10.1093 / нар / gkw1014. ЧВК 5388391. PMID 28180284.
- ^ Борг Дж., Пападопулос П., Георгитси М., Гутьеррес Л., Греч Г., Фанис П., Филактидес М., Веркерк А. Дж., Ван дер Спек П. Дж., Шерри Калифорния, Кассар В., Галдис Р., ван Ийкен В., Озгюр З., Гиллеманс Н., Хоу Дж. , Bugeja M, Grosveld FG, von Lindern M, Felice AE, Patrinos GP, Philipsen S (сентябрь 2010 г.). «Гаплонедостаточность эритроидного транскрипционного фактора KLF1 вызывает наследственную персистенцию гемоглобина плода». Природа Генетика. 42 (9): 801–5. Дои:10,1038 / нг.630. ЧВК 2930131. PMID 20676099.
- ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): HBFQTL6 - 613566
- ^ Дэниелс, Джефф (15 апреля 2013 г.). Группы крови человека (3-е изд.). Джон Вили и сыновья. С. 267–270. ISBN 978-1-4443-3324-4.