GLI1 - GLI1

GLI1
Протеин GLI1 PDB 2gli.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыGLI1, GLI, цинковый палец семейства GLI 1, PAPA8, PPD1
Внешние идентификаторыOMIM: 165220 MGI: 95727 ГомолоГен: 3859 Генные карты: GLI1
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человек)[1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение GLI1
Геномное расположение GLI1
Группа12q13.3Начинать57,459,785 бп[1]
Конец57,472,268 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE GLI1 206646 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2735

14632

Ансамбль

ENSG00000111087

ENSMUSG00000025407

UniProt

P08151

P47806

RefSeq (мРНК)

NM_001160045
NM_001167609
NM_005269

NM_010296

RefSeq (белок)

NP_001153517
NP_001161081
NP_005260

NP_034426

Расположение (UCSC)Chr 12: 57.46 - 57.47 МбChr 10: 127.33 - 127.34 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Цинк-пальцевый белок GLI1 также известный как онкоген, связанный с глиомой это белок что у человека кодируется GLI1 ген. Изначально он был изолирован от человека. глиобластома клетки.[5]

Функция

Белки Gli являются эффекторами Ежик (Hh) сигнализация и было показано, что они участвуют в определение судьбы клетки, пролиферация и формирование паттерна во многих типах клеток и большинстве органов во время эмбрион разработка.[6] В развивающемся спинном мозге гены-мишени белков Gli, которые сами по себе являются факторами транскрипции, организованы в сложную регуляторную сеть генов, которая транслирует градиент внеклеточной концентрации Соник ежик в разные клеточные судьбы вдоль дорсовентральной оси.[7]

Гли факторы транскрипции активировать / ингибировать транскрипцию путем связывания с генами, отвечающими за Gli, и путем взаимодействия с комплексом транскрипции. Факторы транскрипции Gli имеют ДНК привязка цинковый палец домены, которые связываются с консенсусными последовательностями своих генов-мишеней, чтобы инициировать или подавлять транскрипцию.[8] Юн[9] показали, что мутация домена цинкового пальца Gli ингибирует эффект белков, доказывая его роль в качестве фактора транскрипции. Белки Gli имеют 18-аминокислотную область, очень похожую на домен активации 16 α-спирального белка вируса простого герпеса. Этот домен содержит элемент согласованного распознавания для человеческого TFIID. Коробка ТАТА -связывающий белок, связанный с фактором TAFII31.[9] Было показано, что другие белки, такие как отсутствующие в метастазах (MIM / BEG4), усиливают эффекты факторов транскрипции Gli на транскрипцию целевого гена. Было показано, что Gli и MIM действуют синергетически, индуцируя рост эпидермиса, а трансплантаты со сверхэкспрессией MIM + Gli1 обнаруживают сходные с Shh трансплантаты модели роста.[10]

Семья Гли

В семье три члена; Gli1, Gli2 и Gli3 которые все факторы транскрипции посредничество пути Hh. Гены GLI1, GLI2 и GLI3 кодируют факторы транскрипции, все из которых содержат консервативные тандемные домены цинковых пальцев C2-H2 и согласованный гистидин /цистеин линкерная последовательность между цинковыми пальцами. Этот мотив Gli связан с мотивами Kruppel, которые Дрозофила ген сегментации класса gap.[11] У трансгенных мышей мутант Gli1, лишенный цинковых пальцев, не индуцирует мишени Sonic Hedgehog (Shh).[12] Консервативный участок из 9 аминокислот соединяет С-концевой гистидин одного пальца с N-концевым цистеином следующего. Аминокислотная последовательность консенсусного пальца GLI представляет собой [Y / F] JXCX3GCX3 [F / Y] X5LX2HX4H [T / S] GEKP.[11] Цинковый палец белка Gli1 и Gli2 ДНК Было показано, что связывающий домен связывается с консенсусным участком связывания GLI ДНК GACCACCCA.[13]

Регуляция транскрипции Gli Proteins тканеспецифична для многих мишеней. Например, Gli1 в первичных кератиноцитах активирует FOXM1.[14] тогда как в мезенхимных клетках C3H10T1 / 2 было показано, что он активирует рецептор тромбоцитарного фактора роста PDGFRa.[15]

Человеческий Gli1 кодирует активатор транскрипции, участвующий в развитии, который является известным онкоген.[9][16] Было обнаружено, что N-концевые области Gli1 рекрутируют гистондеацетилазные комплексы через SuFu, которые участвуют в ДНК складывание хромосомы.[17] Это может отрицательно регулировать транскрипцию, указывая на то, что Gli1 может действовать как ингибитор транскрипции, а также как активатор.[18] Область промотора GLI1 человека регулируется 5’-областью 1,4 т.п.н., включающей 5 ’фланкирующую последовательность, нетранслируемый экзон и 425 п.н. первого интрона. Многочисленные белки, такие как Sp1, USF1, USF2 и Twist, также участвуют в регуляции промотора Gli1.[19][20][21] Во время развития эмбрионов мышей экспрессия Gli1 может быть обнаружена в мезодерме кишечника, брюшной нервной трубке, эпендимном слое спинного мозга, переднем мозге, среднем мозге, мозжечке и в местах формирования эндохондральной кости.[22][23][24] Некоторые из нижележащих генов-мишеней человеческого Gli1 включают регуляторы клеточного цикла и апоптоза, такие как циклин D2 и плакоглобин соответственно.[25] Gli1 также активирует FoxM1 в BCC.[14] Экспрессия Gli1 также может имитировать экспрессию Shh в определенных типах клеток.[26]

Изоляция

GLI1 был первоначально выделен из глиомы. опухоль и было обнаружено, что он активируется во многих опухолях, включая опухоли мышц, мозга и кожи, такие как Базально-клеточная карцинома (BCC).[27] Изменения числа копий ДНК, которые способствуют повышенному превращению онкогенов Gli1–3 в активаторы транскрипции посредством сигнального пути Hedgehog, включены в структуру всего генома, которая, как было обнаружено, коррелирует с исходом пациента с астроцитомой.[28]Shh и гены Gli обычно экспрессируются в волосяные фолликулы, а опухоли кожи, экспрессирующие Gli1, могут возникать из волосяных фолликулов. Уровень экспрессии Gli1 коррелирует со степенью опухоли в кости и мягких тканях. саркомы.[29] Трансгенный у мышей и лягушек, избыточно экспрессирующих Gli1, развиваются BCC-подобные опухоли, а также другие новообразования, происходящие из волосяных фолликулов, такие как трихоэпителиомы, цилиндромы и трихобластомы.[26][30] Экспрессия Gli1 в эмбрионе лягушки эпидермис приводит к развитию опухоли которые экспрессируют эндогенный Gli1. Это предполагает, что одного сверхэкспрессированного Gli1, вероятно, достаточно для развития опухоли.[30][31] Мутации, приводящие к экспрессии Gli1 в базальные клетки таким образом, предсказано, что они вызывают образование BCC.[26]

Взаимодействия

GLI1 показал взаимодействовать с:

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000111087 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025407 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Кинзлер К.В., Бигнер С.Х., Бигнер Д.Д., Трент Дж.М., Ло М.Л., О'Брайен С.Дж., Вонг А.Дж., Фогельштейн Б. (апрель 1987 г.). «Идентификация амплифицированного, высокоэкспрессированного гена в глиоме человека». Наука. 236 (4797): 70–3. Bibcode:1987Наука ... 236 ... 70K. Дои:10.1126 / science.3563490. PMID  3563490.
  6. ^ Руис и Алтаба А (июнь 1999 г.). «Белки Gli кодируют зависимые от контекста положительные и отрицательные функции: значение для развития и болезни». Разработка. 126 (14): 3205–16. PMID  10375510.
  7. ^ Ловрикс А., Гао Ю., Юхас Б., Бок И., Бирн Х.М., Диннес А., Ковач К.А. (ноябрь 2014 г.). «Булевское моделирование выявляет новые регуляторные связи между факторами транскрипции, управляющими развитием вентрального спинного мозга». PLOS ONE. 9 (11): 11430. Bibcode:2014PLoSO ... 9k1430L. Дои:10.1371 / journal.pone.0111430. ЧВК  4232242. PMID  25398016.
  8. ^ Сасаки Х., Хуэй С., Накафуку М., Кондо Х. (апрель 1997 г.). «Сайт связывания белков Gli необходим для активности усилителя донной пластины HNF-3beta у трансгенных животных и может отвечать на Shh in vitro». Разработка. 124 (7): 1313–22. PMID  9118802.
  9. ^ а б c Лю Ч.З., Ян Дж. Т., Юн Дж. В., Вильявисенсио Э., Пфендлер К., Вальтерхаус Д., Ианнакконе П. (март 1998 г.). «Характеристика промоторной области и геномной организации GLI, члена пути передачи сигналов Sonic hedgehog-Patched». Ген. 209 (1–2): 1–11. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00668-9. PMID  9524201.
  10. ^ Каллахан, Калифорния, Офстад Т., Хорнг Л., Ван Дж. К., Чжэнь Х. Х., Куломб, Пенсильвания, Оро А. Э. (ноябрь 2004 г.). «MIM / BEG4, ген Sonic hedgehog, который усиливает Gli-зависимую транскрипцию». Genes Dev. 18 (22): 2724–9. Дои:10.1101 / gad.1221804. ЧВК  528890. PMID  15545630.
  11. ^ а б Ruppert JM, Kinzler KW, Wong AJ, Bigner SH, Kao FT, Law ML, Seuanez HN, O'Brien SJ, Vogelstein B (август 1988 г.). "Семейство человеческих генов GLI-Kruppel". Mol Cell Biol. 8 (8): 3104–13. Дои:10.1128 / mcb.8.8.3104. ЧВК  363537. PMID  2850480.
  12. ^ Пак Х.Л., Бай С., Платт К.А., Матис М.П., ​​Бигли А., Хуэй С.К., Накашима М., Джойнер А.Л. (апрель 2000 г.). «Мутанты Gli1 мыши жизнеспособны, но имеют дефекты в передаче сигналов SHH в сочетании с мутацией Gli2». Разработка. 127 (8): 1593–605. PMID  10725236.
  13. ^ Кинзлер К.В., Фогельштейн Б. (февраль 1990 г.). «Ген GLI кодирует ядерный белок, который связывает определенные последовательности в геноме человека». Mol Cell Biol. 10 (2): 634–42. Дои:10.1128 / mcb.10.2.634. ЧВК  360861. PMID  2105456.
  14. ^ а б Тех М.Т., Вонг С.Т., Нил Г.В., Гали Л.Р., Филпотт М.П., ​​Куинн А.Г. (август 2002 г.). «FOXM1 является нижестоящей мишенью Gli1 в базальноклеточных карциномах». Рак Res. 62 (16): 4773–80. PMID  12183437.
  15. ^ Xie J, Aszterbaum M, Zhang X, Bonifas JM, Zachary C, Epstein E, McCormick F (июль 2001 г.). «Роль PDGFRalpha в пролиферации базальноклеточной карциномы». Proc Natl Acad Sci U S A. 98 (16): 9255–9. Bibcode:2001PNAS ... 98.9255X. Дои:10.1073 / pnas.151173398. ЧВК  55407. PMID  11481486.
  16. ^ Кинзлер К.В., Бигнер С.Х., Бигнер Д.Д., Трент Дж.М., Ло М.Л., О'Брайен С.Дж., Вонг А.Дж., Фогельштейн Б. (апрель 1987 г.). «Идентификация амплифицированного, высокоэкспрессированного гена в глиоме человека». Наука. 236 (4797): 70–3. Bibcode:1987Наука ... 236 ... 70K. Дои:10.1126 / science.3563490. PMID  3563490.
  17. ^ Ченг С.Ю., епископ Дж. М. (апрель 2002 г.). «Супрессор Fused репрессирует Gli-опосредованную транскрипцию путем привлечения корепрессорного комплекса SAP18-mSin3». Proc Natl Acad Sci U S A. 99 (8): 5442–7. Bibcode:2002PNAS ... 99.5442C. Дои:10.1073 / pnas.082096999. ЧВК  122788. PMID  11960000.
  18. ^ Джейкоб Дж., Бриско Дж. (Август 2003 г.). «Белки Gli и контроль формирования паттерна спинного мозга». EMBO Rep. 4 (8): 761–5. Дои:10.1038 / sj.embor.embor896. ЧВК  1326336. PMID  12897799.
  19. ^ Вильявисенсио Э. Х., Юн Дж. У., Фрэнк Д. Д., Фюхтбауэр Е. М., Вальтерхаус Д. О., Яннакконе П. М. (апрель 2002 г.). «Совместное регулирование E-box человеческого GLI1 с помощью TWIST и USF». Бытие. 32 (4): 247–58. Дои:10.1002 / gene.10078. PMID  11948912. S2CID  12132097.
  20. ^ Гительман И. (сентябрь 1997 г.). «Твист-белок в эмбриогенезе мыши». Dev. Биол. 189 (2): 205–14. Дои:10.1006 / dbio.1997.8614. PMID  9299114.
  21. ^ Hebrok M, Füchtbauer A, Füchtbauer EM (май 1997 г.). «Подавление активации мышечного гена мышиного белка Twist». Exp. Cell Res. 232 (2): 295–303. Дои:10.1006 / excr.1997.3541. PMID  9168805.
  22. ^ Hui CC, Slusarski D, Platt KA, Holmgren R, Joyner AL (1994). «Экспрессия трех мышиных гомологов гена полярности сегмента Drosophila cubitus interruptus, Gli, Gli-2 и Gli-3, в тканях, происходящих из эктодермы и мезодермы, предполагает множественные роли во время постимплантационного развития». Dev. Биол. 162 (2): 402–13. Дои:10.1006 / dbio.1994.1097. PMID  8150204.
  23. ^ Вальтерхаус Д., Ахмед М., Слюсарски Д., Каламарас Дж., Буше Д., Холмгрен Р., Ианнакконе П. (1993). «gli, фактор транскрипции цинкового пальца и онкоген, экспрессируется во время нормального развития мыши». Dev. Dyn. 196 (2): 91–102. Дои:10.1002 / aja.1001960203. PMID  8364225. S2CID  8951322.
  24. ^ Уоллес В.А. (1999). "Sonic hedgehog, полученный из клеток Пуркинье, регулирует пролиферацию клеток-предшественников гранулярных нейронов в развивающемся мозжечке мыши". Curr. Биол. 9 (8): 445–8. Дои:10.1016 / s0960-9822 (99) 80195-х. PMID  10226030. S2CID  12373898.
  25. ^ Юн Дж. У., Кита Й, Фрэнк Д. Д., Маевски Р. Р., Коничек Б. А., Нобрега М. А., Джейкоб Х., Вальтерхаус Д., Ианнакконе П. (февраль 2002 г.). «Профилирование экспрессии генов приводит к идентификации GLI1-связывающих элементов в генах-мишенях и роли нескольких нисходящих путей в GLI1-индуцированной трансформации клеток». J. Biol. Chem. 277 (7): 5548–55. Дои:10.1074 / jbc.M105708200. PMID  11719506.
  26. ^ а б c Дахман Н., Ли Дж., Робинс П., Хеллер П., Руис и Алтаба А. (1997). «Активация фактора транскрипции Gli1 и сигнального пути Sonic hedgehog в опухолях кожи». Природа. 389 (6653): 876–81. Bibcode:1997Натура.389..876D. Дои:10.1038/39918. PMID  9349822. S2CID  4424572.
  27. ^ Руис и Алтаба А (2011). «Передача сигналов Hedgehog и код Gli в стволовых клетках, раке и метастазах». Научный сигнал. 4 (200): pt9. Дои:10.1126 / scisignal.2002540. PMID  22114144.
  28. ^ Айелло К.А., Альтер О (октябрь 2016 г.). «Платформенно-независимый геномный паттерн изменений числа копий ДНК, предсказывающий выживание астроцитомы и ответ на лечение, выявленный GSVD, сформулированный как сравнительное спектральное разложение». PLOS ONE. 11 (10): e0164546. Bibcode:2016PLoSO..1164546A. Дои:10.1371 / journal.pone.0164546. ЧВК  5087864. PMID  27798635.
  29. ^ Дахман Н., Ли Дж., Робинс П., Хеллер П., Руис и Алтаба А. (октябрь 1997 г.). «Активация фактора транскрипции Gli1 и сигнального пути Sonic hedgehog в опухолях кожи». Природа. 389 (6653): 876–81. Bibcode:1997Натура.389..876D. Дои:10.1038/39918. PMID  9349822. S2CID  4424572. Исправление в: Nature 1997 4 декабря; 390 (6659): 536.
  30. ^ а б Нильссон М., Унден А.Б., Краузе Д., Мальмквист Ю., Раза К., Зафиропулос П.Г., Тофтгард Р. (2000). «Индукция базальноклеточного рака и трихоэпителиомы у мышей со сверхэкспрессией GLI-1». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 97 (7): 3438–43. Дои:10.1073 / pnas.050467397. ЧВК  16258. PMID  10725363.
  31. ^ Трипати К., Мани С., Барнетт Р., Наллури С., Бачабойна Л., Роккони Р.П., Атар М., Оуэн Л. Б., Палле К. (2014). «Gli1 регулирует контрольную точку S-фазы в опухолевых клетках с помощью Bid, и его ингибирование повышает чувствительность к ингибиторам ДНК-топоизомеразы 1». Журнал биологической химии. 289 (45): 31513–25. Дои:10.1074 / jbc.M114.606483. ЧВК  4223349. PMID  25253693.
  32. ^ Ченг С.Ю., епископ Дж. М. (апрель 2002 г.). «Супрессор Fused репрессирует Gli-опосредованную транскрипцию путем привлечения корепрессорного комплекса SAP18-mSin3». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (8): 5442–7. Bibcode:2002PNAS ... 99.5442C. Дои:10.1073 / pnas.082096999. ЧВК  122788. PMID  11960000.
  33. ^ Murone M, Luoh SM, Stone D, Li W, Gurney A, Armanini M, Gray C., Rosenthal A, de Sauvage FJ (май 2000 г.). «Регулирование Gli за счет противоположной активности слитого и подавителя слияния». Nat. Cell Biol. 2 (5): 310–2. Дои:10.1038/35010610. PMID  10806483. S2CID  31424234.
  34. ^ Stone DM, Murone M, Luoh S, Ye W, Armanini MP, Gurney A, Phillips H, Brush J, Goddard A, de Sauvage FJ, Rosenthal A (декабрь 1999 г.). «Характеристика человеческого супрессора слитого, негативного регулятора фактора транскрипции цинкового пальца Gli». J. Cell Sci. 112 (23): 4437–48. PMID  10564661.
  35. ^ Когерман П., Гримм Т., Когерман Л., Краузе Д., Унден А.Б., Сандштедт Б., Тофтгорд Р., Зафиропулос П.Г. (сентябрь 1999 г.). «Супрессор слияния млекопитающих модулирует ядерно-цитоплазматическое перемещение Gli-1». Nat. Cell Biol. 1 (5): 312–9. Дои:10.1038/13031. PMID  10559945. S2CID  6907964.
  36. ^ Дунаева М., Михельсон П., Когерман П., Тофтгард Р. (февраль 2003 г.). «Характеристика физического взаимодействия белков Gli с белками SUFU». J. Biol. Chem. 278 (7): 5116–22. Дои:10.1074 / jbc.M209492200. PMID  12426310.
  37. ^ Коябу Ю., Наката К., Мидзугиши К., Аруга Дж., Микошиба К. (март 2001 г.). «Физические и функциональные взаимодействия между белками Zic и Gli». J. Biol. Chem. 276 (10): 6889–92. Дои:10.1074 / jbc.C000773200. PMID  11238441.

внешняя ссылка