GLI2 - GLI2

GLI2
Идентификаторы
ПсевдонимыGLI2, CJS, HPE9, PHS2, THP1, THP2, цинковый палец 2 семейства GLI
Внешние идентификаторыOMIM: 165230 MGI: 95728 ГомолоГен: 12725 Генные карты: GLI2
Расположение гена (человек)
Хромосома 2 (человек)
Chr.Хромосома 2 (человек)[1]
Хромосома 2 (человек)
Геномное расположение GLI2
Геномное расположение GLI2
Группа2q14.2Начинать120,735,623 бп[1]
Конец120,992,653 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2736

14633

Ансамбль

ENSG00000074047

ENSMUSG00000048402

UniProt

P10070

Q0VGT2

RefSeq (мРНК)

NM_001081125

RefSeq (белок)

NP_005261
NP_001358200
NP_001361282
NP_001361283

NP_001074594

Расположение (UCSC)Chr 2: 120,74 - 120,99 МбChr 1: 118.83 - 119.05 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Цинк-пальцевый белок GLI2 также известный как Цинковый палец 2 семейства GLI белок, который у человека кодируется GLI2 ген.[5] В белок кодируется этим геном фактор транскрипции.[6]

GLI2 относится к C2H2-типу цинковый палец подкласс белков семейства Gli. Члены этого подкласса характеризуются как факторы транскрипции которые связывают ДНК посредством мотивов цинковых пальцев. Эти мотивы содержат консервативные связи H-C. Белки цинковых пальцев семейства Gli являются медиаторами Соник ежик (Shh) передачи сигналов, и они участвуют в качестве мощных онкогенов в клетке эмбриональной карциномы. Белок, кодируемый этим геном, локализуется в цитоплазме и активирует патченный гомолог дрозофилы (ПТЧ ) экспрессия гена. Также считается, что он играет роль во время эмбриогенеза.[7]

Изоформы

Есть четыре изоформы: Gli2 альфа, бета, гамма и дельта.[8]

Структура

C-терминал активатор и N-концевой репрессор регионы были идентифицированы как в Gli2, так и в Gli3.[9] Однако N-концевая часть человек Gli2 намного меньше своего мышь или же лягушка гомологи, предполагая, что он может не иметь репрессорной функции.

Функция

Gli2 влияет вентро-задний мезодермальный развития путем регулирования как минимум трех различных гены; Wnt гены участвует в морфогенез, Брачьюры гены, участвующие в ткань спецификация и Xhox3 гены, участвующие в позиционной информации.[10] Анти-апоптотический белок BCL-2 регулируется Gli2 и, в меньшей степени, Gli1 - но не Gli3, что может привести к канцерогенез.[11] Кроме того, в модельном организме амфибии Xenopus laevis, было показано, что Gli2 играет ключевую роль в индукции, спецификации, миграции и дифференцировке нервный гребень.[12] В этом контексте Gli2 отвечает индийскому Ежик сигнализация путь.[13]

На моделях мышей было показано, что Gli1 может компенсировать отключенную функцию Gli2 при экспрессии из Gli2. локус. Это говорит о том, что в мыши эмбриогенез, Gli1 и Gli2 регулируют сходный набор генов-мишеней. Мутации действительно развиваются позже в развитии, подтверждая, что регуляция транскрипции Gli1 / Gli2 зависит от контекста.[11] Gli2 и Gli3 важны в формировании и развитии легкое, трахея и пищевод ткань во время развития эмбриона.[14] Исследования также показали, что GLI2 играет двойную роль как активатор кератиноцит распространение и подавлениеэпидермальный дифференциация.[15] Существует значительный уровень перекрестные помехи и функциональное перекрытие между Gli TF. Было показано, что Gli2 компенсирует потерю Gli1 у трансгенных Gli1 - / - мышей, которые фенотипически нормальный.[14] Однако потеря Gli3 ведет к аномальному формированию паттерна, а потеря Gli2 влияет на развитие вентральных типов клеток, наиболее значительно в пластинке дна. Было показано, что Gli2 компенсирует Gli1 вентрально и Gli3 дорсально у трансгенных мышей.[16] Gli2-нулевые эмбрионы мышей развиваются нервная трубка дефекты, которые могут быть устранены сверхэкспрессией Gli1 (Jacob and Briscoe, 2003). Было показано, что Gli1 индуцирует две изоформы GLI2 α / β.

Трансгенный двойник гомозиготный Gli1 - / - и Gli2 - / - нокаутные мыши демонстрируют серьезность Центральная нервная система и дефекты легких имеют малые легкие, неопущенные яички, и прыжковая походка, а также дополнительный постаксиальный выступ на конечностях.[17] Gli2 - / - и Gli3 - / - двойные гомозиготные трансгенные мыши нежизнеспособны и не выживают за пределами эмбрионального уровня.[14][18][19] Эти исследования подтверждают перекрывающиеся роли Gli1 с Gli2 и Gli2 с Gli3 в эмбриональном развитии.

Трансгенные Gli1 - / - и Gli2 - / - мыши обладают фенотипом, сходным с фенотипом трансгенных Gli1 мышей с усилением функции. Этот фенотип включает неспособность нормально развиваться, раннюю смерть и вздутие кишечника, хотя опухоли формы у трансгенных мышей Gli1 - / - и Gli2 - / -. Это может указывать на то, что избыточная экспрессия человеческого Gli1 у мышей может приводить скорее к доминантно-негативному фенотипу, чем к фенотипу с усилением функции.[20]

Трансгенные мыши сверхэкспрессируют фактор транскрипции Gli2 под промотором K5 в кожный кератиноциты развиваются множественные кожные опухоли на ушах, хвосте, туловище и тыльной стороне лапы, напоминающие опухоли базально-клеточная карцинома (BCC). В отличие от трансгенных мышей Gli1, у трансгенных мышей Gli2 развивались только BCC-подобные опухоли. У трансгенных мышей с N-концевой делецией Gli2 развился доброкачественный трихобластомы, цилиндромы и гамартомы но редко развиваются BCC.[21] Gli2 экспрессируется в межфолликулярном эпидермисе и во внешней корневой оболочке волосяные фолликулы в нормальной коже человека. Это важно, поскольку Shh регулирует рост и морфогенез волосяных фолликулов. При неправильной активации возникают опухоли, происходящие из волосяных фолликулов, наиболее клинически значимой из которых является ОЦК.[22]

Из четырех изоформ Gli2 экспрессия мРНК Gli2beta была больше всего увеличена в BCC. Gli2beta - это изоформа, сплайсированная на первом сайте сплайсинга, которая содержит домен репрессии и состоит из интактного домена активации. Сверхэкспрессия этого варианта сплайсинга Gli2 может приводить к усилению регуляции пути передачи сигналов Shh, тем самым индуцируя BCC.[8]

Клиническое значение

Мутации гена GLI2 связаны с несколькими фенотипами, включая Цефалополисиндактилия Грейга, Синдром Паллистера-Холла, преаксиальный полидактилия тип IV, постаксиальная полидактилия типы А1 и В.[7]

В кератиноцитах человека активация Gli2 активирует ряд генов, участвующих в развитии клеточного цикла, включая E2F1, CCND1, CDC2 и CDC45L. Gli2 способен индуцировать прогрессирование фазы G1-S в кератиноцитах с контактным ингибированием, что может управлять развитием опухоли.[15]

Хотя участвуют и Gli1, и Gl12, неясно, нужен ли один или оба для канцерогенеза. Однако из-за петель обратной связи одно может прямо или косвенно индуцировать другое.

СНГ-нормативный каталог GLI2

Минхас и другие. 2015 г. недавно выявил подмножество СНГ-регуляторные элементы, контролирующие экспрессию GLI2. Они показали, что консервативные некодирующие элементы (CNE) из интрона GLI2 гены действуют как тканеспецифические энхансеры, и экспрессия репортерного гена, индуцированная этими элементами, коррелирует с ранее описанной эндогенной экспрессией gli2 у рыбок данио. Регуляторная активность этих элементов наблюдается в нескольких эмбриональных доменах, включая нервную трубку и грудной плавник.[23]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000074047 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000048402 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Танимура А., Дэн С., Йошида М. (май 1998 г.). «Клонирование новых изоформ онкогена Gli2 человека и их активность для усиления зависящей от налогов транскрипции генома вируса Т-клеточного лейкоза человека 1 типа». Журнал вирусологии. 72 (5): 3958–64. Дои:10.1128 / JVI.72.5.3958-3964.1998. ЧВК  109622. PMID  9557682.
  6. ^ Ruppert JM, Kinzler KW, Wong AJ, Bigner SH, Kao FT, Law ML, Seuanez HN, O'Brien SJ, Vogelstein B (август 1988 г.). "Семейство человеческих генов GLI-Kruppel". Молекулярная и клеточная биология. 8 (8): 3104–13. Дои:10.1128 / mcb.8.8.3104. ЧВК  363537. PMID  2850480.
  7. ^ а б "Entrez Gene: цинковый палец 2 семейства GLI".
  8. ^ а б Тодзё М., Киёсава Х., Ивацуки К., Накамура К., Канеко Ф. (май 2003 г.). «Экспрессия онкогена GLI2 и его изоформ в базальноклеточной карциноме человека». Британский журнал дерматологии. 148 (5): 892–7. Дои:10.1046 / j.1365-2133.2003.05284.x. PMID  12786818. S2CID  23655947.
  9. ^ Сасаки Х., Нисизаки Й., Хуэй С., Накафуку М., Кондо Х. (сентябрь 1999 г.). «Регуляция активности Gli2 и Gli3 с помощью амино-концевого домена репрессии: участие Gli2 и Gli3 в качестве первичных медиаторов передачи сигналов Shh». Разработка. 126 (17): 3915–24. PMID  10433919.
  10. ^ Брюстер Р., Муллор Дж. Л., Руис и Альтаба А. (октябрь 2000 г.). «Gli2 функционирует в передаче сигналов FGF во время формирования переднезаднего паттерна». Разработка. 127 (20): 4395–405. PMID  11003839.
  11. ^ а б Регл Г., Каспер М., Шнидар Х., Эйхбергер Т., Нил Г. В., Филпотт М. П., Эстербауэр Х., Хаузер-Кронбергер С., Фришауф А. М., Абергер Ф. (ноябрь 2004 г.). «Активация промотора BCL2 в ответ на передачу сигнала Hedgehog / GLI преимущественно опосредуется GLI2». Исследования рака. 64 (21): 7724–31. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-1085. PMID  15520176.
  12. ^ Cerrizuela S, Vega-López GA, Palacio MB, Tríbulo C, Aybar MJ (август 2018 г.). «Gli2 необходим для индукции и миграции нервного гребня Xenopus laevis». Механизмы развития. 154: 219–239. Дои:10.1016 / j.mod.2018.07.010. PMID  30086335.
  13. ^ Агуэро Т.Х., Фернандес Дж. П., Лопес Г. А., Трибуло С., Айбар М. Дж. (Апрель 2012 г.). «Передача сигналов индийского ежа необходима для правильного формирования, поддержания и миграции нервного гребня Xenopus». Биология развития. 364 (2): 99–113. Дои:10.1016 / j.ydbio.2012.01.020. PMID  22309705.
  14. ^ а б c Мотояма Дж., Лю Дж., Мо Р, Дин Кью, Пост М., Хуэй СС (сентябрь 1998 г.). «Важная функция Gli2 и Gli3 в формировании легких, трахеи и пищевода». Природа Генетика. 20 (1): 54–7. Дои:10.1038/1711. PMID  9731531. S2CID  195211836.
  15. ^ а б Регл Г., Каспер М., Шнидар Х., Эйхбергер Т., Нил Г. В., Икрам М.С., Куинн А.Г., Филпотт М.П., ​​Фришауф А.М., Абергер Ф. (февраль 2004 г.). «Фактор транскрипции« цинковые пальцы »GLI2 противодействует контактному ингибированию и дифференцировке эпидермальных клеток человека». Онкоген. 23 (6): 1263–74. Дои:10.1038 / sj.onc.1207240. PMID  14691458.
  16. ^ Litingtung Y, Chiang C. (октябрь 2000 г.). «Спецификация типов вентральных нейронов опосредована антагонистическим взаимодействием между Shh и Gli3». Природа Неврология. 3 (10): 979–85. Дои:10.1038/79916. PMID  11017169. S2CID  10102370.
  17. ^ Пак Х.Л., Бай С., Платт К.А., Матис М.П., ​​Бигли А., Хуэй С.К., Накашима М., Джойнер А.Л. (апрель 2000 г.). «Мутанты Gli1 мыши жизнеспособны, но имеют дефекты в передаче сигналов SHH в сочетании с мутацией Gli2». Разработка. 127 (8): 1593–605. PMID  10725236.
  18. ^ Мо Р, Фрир А.М., Зиник Д.Л., Crackower MA, Мишо Дж., Хенг Х.Х., Чик К.В., Ши Х.М., Цуй Л.К., Ченг Ш., Джойнер А.Л., Хуэй С. «Специфические и повторяющиеся функции генов цинковых пальцев Gli2 и Gli3 в формировании паттерна скелета и развитии». Разработка. 124 (1): 113–23. PMID  9006072.
  19. ^ Hardcastle Z, Mo R, Hui CC, Sharpe PT (август 1998 г.). «Путь передачи сигналов Shh в развитии зубов: дефекты мутантов Gli2 и Gli3». Разработка. 125 (15): 2803–11. PMID  9655803.
  20. ^ Ян Дж. Т., Лю Ч.З., Вильявисенсио Э. Х., Юн Дж. В., Вальтерхаус Д., Яннакконе П.М. (декабрь 1997 г.). «Экспрессия человеческого GLI у мышей приводит к потере роста, ранней смерти и неоднородному расширению желудочно-кишечного тракта по типу Хиршпрунга». Молекулярная медицина. 3 (12): 826–35. Дои:10.1007 / bf03401719. ЧВК  2230283. PMID  9440116.
  21. ^ Шенг Х., Гойч С., Ван А., Грахчук М., Лоу Л., Мо Р., Лин К., де Соваж Ф. Дж., Сасаки Х., Хуэй С.Ч., Длугош А.А. (сентябрь 2002 г.). «Рассмотрение онкогенного потенциала Gli2: делеция NH (2) -концевого фрагмента изменяет фенотип кожной опухоли». Исследования рака. 62 (18): 5308–16. PMID  12235001.
  22. ^ Оро А.Е., Хиггинс К. (март 2003 г.). «Регуляция цикла волос по приему сигнала Hedgehog». Биология развития. 255 (2): 238–48. Дои:10.1016 / S0012-1606 (02) 00042-8. PMID  12648487.
  23. ^ Минхас Р., Полс С., Али С., Доглио Л., Хан М.Р., Элгар Г., Аббаси А.А. (май 2015 г.). «Цис-регуляторный контроль экспрессии человеческого GLI2 в развивающейся нервной трубке и зачатке конечности». Динамика развития. 244 (5): 681–92. Дои:10.1002 / dvdy.24266. PMID  25715918. S2CID  6566275.

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.