KLF2 - KLF2

KLF2
Идентификаторы
ПсевдонимыKLF2, LKLF, фактор типа Круппеля 2, фактор типа Круппеля 2
Внешние идентификаторыOMIM: 602016 MGI: 1342772 ГомолоГен: 133978 Генные карты: KLF2
Расположение гена (человек)
Хромосома 19 (человек)
Chr.Хромосома 19 (человек)[1]
Хромосома 19 (человек)
Геномное расположение KLF2
Геномное расположение KLF2
Группа19п13.11Начните16,324,817 бп[1]
Конец16,327,874 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE KLF2 219371 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

10365

16598

Ансамбль

ENSG00000127528

ENSMUSG00000055148

UniProt

Q9Y5W3

Q60843

RefSeq (мРНК)

NM_016270

NM_008452

RefSeq (белок)

NP_057354

NP_032478

Расположение (UCSC)Chr 19: 16.32 - 16.33 МбChr 8: 72.32 - 72.32 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Крюппель-подобный фактор 2 (KLF2), также известен как Крюппель-подобный фактор легких (LKLF), это белок что у людей кодируется KLF2 ген на хромосома 19.[5][6] Он является членом Крюппель-подобный фактор семья факторы транскрипции цинкового пальца, и он был вовлечен во множество биохимических процессов в организме человека, включая развитие легких, эмбриональный эритропоэз, эпителиальный целостность, Т-клетка жизнеспособность, и адипогенез.[7]

Открытие

Эритроидный фактор Крюппеля (EKLF или KLF1) был первым обнаруженным фактором Крюппеля. Было обнаружено, что это жизненно важно для эмбрионального эритропоэза, способствуя переходу от эмбрионального гемоглобин (Гемоглобин F ) на гемоглобин взрослого человека (гемоглобин А) экспрессия гена путем связывания с высококонсервативными доменами CACCC.[8] EKLF абляция в эмбрионах мыши производит летальный анемичный фенотип, вызывая смерть к 14-му дню эмбриона, и естественный мутации привести к β + талассемия в людях.[9] Однако выражение эмбриональный гемоглобин и гены гемоглобина плода в норме в EKLF-дефицитных мышей, и поскольку все гены на человеческий β-глобиновый локус демонстрируют элементы CACCC, исследователи начали поиск других факторов, подобных Крюппелю.[10]

KLF2, первоначально называемый легочным Krüppel-подобным фактором из-за его высокой экспрессии в легких взрослых мышей, был впервые выделен в 1995 году с использованием цинковый палец домен EKLF как гибридизационный зонд.[11] От трансактивация проба в мышке фибробласты, Также было замечено, что KLF2 связывается с β-глобин промотор гена содержащий последовательность CACCC, которая, как показано, является сайтом связывания для EKLF, подтверждая, что KLF2 является членом семейства Krüppel-подобных факторов.[11] С тех пор были обнаружены многие другие белки KLF.

Структура

Основной отличительной чертой семейства KLF является наличие трех высококонсервативных Цистеин2/Гистидин2 цинковые пальцы 21 или 23 аминокислотные остатки в длину, расположен на C-конец белка. Каждая из этих аминокислотных последовательностей хелат один ион цинка, согласованный между двумя остатками цистеина и двумя остатками гистидина. Эти цинковые пальцы соединены консервативной последовательностью из семи аминокислот; ТгEKп (Y /F )ИКС. Цинковые пальцы позволяют всем белкам KLF связываться с CACCC. промоторы генов, поэтому, хотя они могут выполнять различные функции (из-за отсутствия гомология от цинковых пальцев), все они узнают похожие связывающие домены.[7]

KLF2 также демонстрирует эти структурные особенности. В мРНК расшифровка примерно 1,5 килобазы в длину, а 37,7 кДа белок содержит 354 аминокислоты.[11] KLF2 также имеет некоторую гомологию с EKLF в N-конец с пролин -богатый регион предположительно функционировал как домен трансактивации.[11]

Экспрессия гена

KLF2 был впервые обнаружен и высоко экспрессируется у взрослых мышей легкое, но он также выражается во времени во время эмбриогенез в эритроидные клетки, эндотелий, лимфоидные клетки, то селезенка, и белая жировая ткань.[7][11] Он экспрессируется в эндотелии уже на 9,5-е сутки эмбриона.

KLF2 имеет особенно интересный профиль экспрессии в эритроидных клетках. Он минимально экспрессируется в первичных и дефинитивных эритроидных клетках плода, но высоко экспрессируется в дефинитивных эритроидных клетках взрослых, особенно в дефинитивных эритроидных клетках. проэритробласт и полихроматический и ортохроматические нормобласты.[12]

Нокаут мыши

Гомологичная рекомбинация из эмбриональные стволовые клетки был использован для создания KLF2-дефицитные мышиные эмбрионы. И то и другое васкулогенез и ангиогенез были нормальными у эмбрионов, но они погибли к 14,5-му дню эмбриона от тяжелых кровотечение. В сосудистая сеть отображена дефектная морфология, с тонкими туника СМИ и аневризматическое расширение что привело к разрыву. Клетки гладких мышц сосудов аорты не смогли организовать в нормальную среднюю оболочку, и перициты было мало. Эти KLF2-дефицитные мыши, таким образом, продемонстрировали важную роль KLF2 в стабилизации кровеносных сосудов в эмбриогенезе.[13]

Из-за эмбриональной летальности в KLF2-дефицитные эмбрионы, трудно изучить роль KLF2 в нормальном послеродовой физиология, например, в легкое развитие и функции.[14]

Функция

Развитие легких

Почки легких удалены из KLF2-дефицитные мышиные эмбрионы и культивированные из нормальных трахеобронхиальные деревья. Чтобы избежать эмбриональной летальности, обычно наблюдаемой в KLF2-дефицитные эмбрионы, KLF2 гомозиготный Были сконструированы нулевые эмбриональные стволовые клетки мыши, которые использовали для получения химерные животные. Эти KLF2-дефицитные эмбриональные стволовые клетки вносят значительный вклад в развитие скелетных мышц, селезенки, сердца, печени, почек, желудка, мозга, матки, семенников и кожи, но не в развитие легких. У этих эмбрионов были арестованы легкие в поздняя канальцевидная стадия развития легких, с недилатированным ацинарные канальцы. Напротив, дикого типа эмбрионы рождаются в мешковидная стадия развития легких с расширенными альвеолами. Это говорит о том, что KLF2 является важным фактор транскрипции требуется на поздних сроках беременности для развития легких.[7]

Эмбриональный эритропоэз

В настоящее время считается, что KLF2 играет важную роль в эмбриональном эритропоэзе, особенно в регуляции эмбрионального и плод Экспрессия гена β-подобного глобина. В мышиный KLF2-дефицитный эмбрион, экспрессия β-подобных глобиновых генов, обычно экспрессируемых в примитивных эритроидных клетках, была значительно снижена, хотя взрослый Экспрессия гена β-глобина не изменилась.[15]

Роль KLF2 в экспрессии гена β-подобного глобина человека была дополнительно выяснена трансфекция мышиный KLF2-дефицитный эмбрион с человеческим β-глобиновым локусом. Было обнаружено, что KLF2 важен для ε-глобин (содержится в эмбриональном гемоглобине) и γ-глобин (нашел в гемоглобин плода ) экспрессия гена. Однако, как и раньше, KLF2 не играет роли в экспрессии гена β-глобина у взрослых; это регулируемый пользователя EKLF.[15]

Однако было обнаружено, что KLF2 и EKLF взаимодействуют в эмбриональном эритропоэзе. Удаление обоих KLF2 и EKLF у эмбрионов мыши приводит к фатальной анемии раньше, чем при любой единичной делеции на 10,5-й эмбриональный день. Это указывает на то, что KLF2 и EKLF взаимодействуют в эмбриональный и экспрессия гена β-подобного глобина плода.[16] Было показано использование условный нокаут мыши, которые как KLF2, так и EKLF связываются непосредственно с β-подобным глобином промоутеры.[17] Есть также свидетельства того, что KLF2 и EKLF синергетически привязать к Мой с промоутер, а фактор транскрипции что связано с экспрессией генов α-глобин и β-глобин в эмбриональном проэритробласты.[18]

Эндотелиальная физиология

KLF2 выражение вызвано ламинарный поток жидкости напряжение сдвига, поскольку это вызвано кровотоком в нормальном эндотелии.[19][20]

Это активирует механочувствительные каналы, что, в свою очередь, активирует два пути; то MEK5 /ERK5 путь, который активирует MEF2, а фактор транскрипции это стимулирует KLF2 экспрессия генов; и PI3K ингибирование, повышающее стабильность KLF2 мРНК. Связывание цитокинов, таких как TNFα и ИЛ-1β к их рецепторы активирует фактор транскрипции p65, что также вызывает KLF2 выражение. KLF2 выполняет четыре ключевые функции в эндотелии:

Таким образом, KLF2 играет важную роль в регуляции нормальной физиологии эндотелия. Предполагается, что миелоидный -специфический KLF2 играет защитную роль в атеросклероз.[22] Было показано, что изменения экспрессии генов в эндотелиальных клетках, индуцированные KLF2, обладают атеропротекторным действием.[20]

Дифференцировка Т-клеток

KLF2 выполняет важную функцию в Т-лимфоцит дифференциация. Т-клетки активированы и более склонны к апоптоз без KLF2, предполагая, что KLF2 регулирует Т-клетки покой и выживание.[7] KLF2-дефицитный тимоциты также не экспрессируют несколько рецепторов, необходимых для тимуса эмиграция и дифференцировка в зрелые Т-клетки, такие как сфингозин-1 фосфатный рецептор 1.[23]

Адипогенез

KLF2 - это отрицательный регулятор из адипоцит дифференциация. KLF2 выражается в преадипоциты, но не зрелые адипоциты, и он сильно ингибирует PPAR-γ (пероксисома экспрессия рецептора, активируемого пролифератором-γ, путем ингибирования промоутер Мероприятия. Это предотвращает дифференцировку преадипоцитов в адипоциты и, таким образом, предотвращает адипогенез.[24]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000127528 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000055148 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Козырев С.В., Хансен Л.Л., Полтараус А.Б., Домнинский Д.А., Киселев Л.Л. (июнь 1999 г.). "Структура легкого человека, содержащего CpG-островки" Крюппель-подобный фактор (LKLF) и его расположение в локусе хромосомы 19p13.11-13 ». FEBS Lett. 448 (1): 149–52. Дои:10.1016 / S0014-5793 (99) 00348-8. PMID  10217429. S2CID  20878426.
  6. ^ Вани М.А., Конкрайт, доктор медицины, Джеффрис С., Хьюз М.Дж., Лингрел Дж. Б. (сентябрь 1999 г.). «Выделение кДНК, геномная структура, регуляция и хромосомная локализация фактора Круппеля в легких человека». Геномика. 60 (1): 78–86. Дои:10.1006 / geno.1999.5888. PMID  10458913.
  7. ^ а б c d е Pearson R; Fleetwood J; Eaton S; Crossley M; Бао С (2008). «Krüppel-подобные факторы транскрипции: функциональная семья». Int J Biochem Cell Biol. 40 (10): 1996–2001. Дои:10.1016 / j.biocel.2007.07.018. PMID  17904406.
  8. ^ Ходж Д., Когхилл Э, Киз Дж., Магуайр Т., Хартманн Б., МакДауэлл А., Вайс М., Гриммонд С., Перкинс А. (апрель 2006 г.). «Глобальная роль EKLF в дефинитивном и примитивном эритропоэзе». Кровь. 107 (8): 3359–70. Дои:10.1182 / кровь-2005-07-2888. ЧВК  1895762. PMID  16380451.
  9. ^ Перкинс А.С., Шарп А.Х., Оркин С.Х. (май 1995 г.). «Смертельная бета-талассемия у мышей, лишенных эритроидного фактора транскрипции CACCC EKLF». Природа. 375 (6529): 318–22. Дои:10.1038 / 375318a0. PMID  7753195. S2CID  4300395.
  10. ^ Бикер Дж. Дж. (2005). «Неожиданный выход на глобальный рынок недвижимости». Кровь. 106 (7): 2230–2231. Дои:10.1182 / кровь-2005-07-2862.
  11. ^ а б c d е Андерсон К.П., Керн CB, Crable SC, Lingrel JB (ноябрь 1995 г.). «Выделение гена, кодирующего функциональный белок цинкового пальца, гомологичный эритроидному фактору Крюппеля: идентификация нового мультигенного семейства». Мол. Cell. Биол. 15 (11): 5957–65. Дои:10.1128 / mcb.15.11.5957. ЧВК  230847. PMID  7565748.
  12. ^ Палис Дж., Кинглси П., Стокерт С.Дж. «Ген 16598: Klf2 (круппелеподобный фактор 2 (легкие))». ErythonDB.
  13. ^ Куо К. Т., Веселиц М. Л., Бартон К. П., Лу М. М., Кленденин С., Лейден Дж. М. (ноябрь 1997 г.). «Фактор транскрипции LKLF необходим для нормального образования среды оболочки и стабилизации кровеносных сосудов во время эмбриогенеза у мышей». Genes Dev. 11 (22): 2996–3006. Дои:10.1101 / gad.11.22.2996. ЧВК  316695. PMID  9367982.
  14. ^ Wani MA, Wert SE, Lingrel JB (июль 1999 г.). «Легкий Kruppel-подобный фактор, фактор транскрипции цинкового пальца, необходим для нормального развития легких». J. Biol. Chem. 274 (30): 21180–5. Дои:10.1074 / jbc.274.30.21180. PMID  10409672.
  15. ^ а б Басу П., Моррис П. Е., Хаар Дж. Л., Вани М. А., Лингрел Дж. Б., Гаенслер К. М., Ллойд Дж. А. (октябрь 2005 г.). «KLF2 необходим для примитивного эритропоэза и регулирует гены бета-подобных глобина человека и мыши in vivo». Кровь. 106 (7): 2566–71. Дои:10.1182 / кровь-2005-02-0674. ЧВК  1895257. PMID  15947087.
  16. ^ Басу П., Лунг Т.К., Лемсаддек В., Сарджент Т.Г., Уильямс, округ Колумбия, Басу М., Редмонд Л.С., Лингрел Дж. Б., Хаар Дж. Л., Ллойд Дж. А. (ноябрь 2007 г.). «EKLF и KLF2 выполняют компенсаторную роль в эмбриональной экспрессии гена β-глобина и примитивном эритропоэзе». Кровь. 110 (9): 3417–25. Дои:10.1182 / кровь-2006-11-057307. ЧВК  2200909. PMID  17675555.
  17. ^ Альхашем Ю.Н., Винджамур Д.С., Басу М., Клингмюллер Ю., Гаенслер К.М., Ллойд Дж. А. (июль 2011 г.). «Факторы транскрипции KLF1 и KLF2 положительно регулируют гены β-глобина эмбриона и плода посредством прямого связывания промотора». J. Biol. Chem. 286 (28): 24819–27. Дои:10.1074 / jbc.M111.247536. ЧВК  3137057. PMID  21610079.
  18. ^ Панг С.Дж., Лемсаддек В., Алхашем Ю.Н., Бондзи С., Редмонд Л.К., А-Сон Н., Думур К.И., Арчер К.Дж., Хаар Дж.Л., Ллойд Дж.А., Трудель М. (июль 2012 г.). «Kruppel-подобный фактор 1 (KLF1), KLF2 и Myc контролируют регуляторную сеть, необходимую для эмбрионального эритропоэза». Мол. Cell. Биол. 32 (13): 2628–44. Дои:10.1128 / MCB.00104-12. ЧВК  3434496. PMID  22566683.
  19. ^ Деккер Р.Дж., ван Сост С., Фонтийн Р.Д., Саламанка С., де Гроот П.Г., ВанБавел Е., Паннекук Х., Хорревоец А.Д. (сентябрь 2002 г.). «Продолжительное напряжение сдвига жидкости индуцирует особый набор генов эндотелиальных клеток, в частности, легочный Krüppel-подобный фактор (KLF2)». Кровь. 100 (5): 1689–98. Дои:10.1182 / кровь-2002-01-0046. PMID  12176889.
  20. ^ а б Джимброне М.А. младший, Гарсия-Кардена Г. (2013). «Эндотелий сосудов, гемодинамика и патобиология атеросклероза». Сердечно-сосудистая патология. 22 (1): 9–15. Дои:10.1016 / j.carpath.2012.06.006. ЧВК  4564111. PMID  22818581.
  21. ^ Аткинс ГБ, Джейн МК (июнь 2007 г.). «Роль Krüppel-подобных факторов транскрипции в биологии эндотелия». Circ. Res. 100 (12): 1686–95. Дои:10.1161 / 01.RES.0000267856.00713.0a. PMID  17585076.
  22. ^ Shaked I, Ley K (май 2012 г.). «Защитная роль миелоидного специфического KLF2 при атеросклерозе». Circ. Res. 110 (10): 1266. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.112.270991. PMID  22581916.
  23. ^ Карлсон С.М., Эндриззи Б.Т., Ву Дж., Динг Х, Вайнрайх М.А., Уолш Е.Р., Вани М.А., Лингрел Дж. Б., Хогквист К.А., Джеймсон СК (июль 2006 г.). «Kruppel-подобный фактор 2 регулирует миграцию тимоцитов и Т-клеток». Природа. 442 (7100): 299–302. Дои:10.1038 / природа04882. PMID  16855590.
  24. ^ Банерджи С.С., Файнберг М.В., Ватанабе М., Грей С., Хаспел Р.Л., Денкингер Д.Д., Кавахара Р., Хаунер Х., Джейн М.К. (январь 2003 г.). «Крюппель-подобный фактор KLF2 подавляет экспрессию гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и адипогенез». J. Biol. Chem. 278 (4): 2581–4. Дои:10.1074 / jbc.M210859200. PMID  12426306.

внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.