STAT5 - STAT5

преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5А
Белок STAT5A PDB 1y1u.png
STAT5A
Идентификаторы
СимволSTAT5A
Альт. символыSTAT5
Ген NCBI6776
HGNC11366
OMIM601511
RefSeqNM_003152
UniProtP42229
Прочие данные
LocusChr. 17 q11.2
преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5B
Белок STAT5B PDB 1y1u.png
STAT5B
Идентификаторы
СимволSTAT5B
Ген NCBI6777
HGNC11367
OMIM604260
RefSeqNM_012448
UniProtP51692
Прочие данные
LocusChr. 17 q11.2

Преобразователь сигналов и активатор транскрипции 5 (STAT5) относится к двум тесно связанным белки, STAT5A и STAT5B, входящие в семичленный СТАТ семейство белков. Хотя STAT5A и STAT5B кодируются отдельными гены, белки на 90% идентичны аминокислота уровень.[1] Белки STAT5 участвуют в цитозольный сигнализация и в посредничестве выражение специфических генов.[2] Было показано, что отклоняющаяся от нормы активность STAT5 тесно связана с широким спектром человеческих раки,[3] и подавление этой аномальной активности является областью активных исследований в медицинская химия.[4]

Активация и функция

Чтобы быть функциональными, белки STAT5 сначала должны быть активированы. Эта активация осуществляется киназы связана с трансмембранные рецепторы:[3]

  • Лиганды связывание с этими трансмембранными рецепторами вне клетки активирует киназы;
  • Стимулированные киназы добавляют фосфат группа к конкретному тирозин остаток на рецепторе;
  • STAT5 затем связывается с этими фосфорилированными тирозинами, используя их SH2 домен (Домены STAT показаны ниже);
  • Связанный STAT5 затем фосфорилируется киназой, причем фосфорилирование происходит по определенным остаткам тирозина на C-конец белка;
  • Фосфорилирование заставляет STAT5 диссоциировать от рецептора;
  • Фосфорилированный STAT5 в конечном итоге продолжает формировать либо гомодимеры, STAT5-STAT5 или гетеродимеры, STAT5-STATX, с другими белками STAT. Домены SH2 белков STAT5 снова используются для этой димеризации. STAT5 также может образовывать гомотетрамеры, обычно совместно с гистон-метилтрансферазой. EZH2, и действуют как репрессор транскрипции.[5]
Активация STAT5.

В пути активации, показанном слева, задействованный лиганд представляет собой цитокин а конкретная киназа, участвующая в активации, - JAK. Димеризованный STAT5 представляет собой активную форму белка, которая готова к перемещение в ядро.

Попадая в ядро, димеры связываются со STAT5. элементы ответа, побуждая транскрипция определенных наборов генов. Повышение экспрессии гена димерами STAT5 наблюдается для генов, имеющих отношение к:[2]

Активированные димеры STAT5, однако, недолговечны, и димеры подвергаются быстрой дезактивации. Дезактивация может осуществляться прямым путем, удаляя фосфатные группы с помощью фосфатазы подобно PIAS или SHP-2, например, или непрямым путем, который включает снижение передачи сигналов цитокинов.[6]

STAT5 и рак

Было обнаружено, что STAT5 постоянно фосфорилируется в раковых клетках,[4] подразумевая, что белок всегда присутствует в своей активной форме. Эта постоянная активация вызывается либо мутации или из-за аберрантной экспрессии клеточной передачи сигналов, что приводит к плохой регуляции или полному отсутствию контроля активации транскрипция для генов, на которые влияет STAT5. Это приводит к постоянной и повышенной экспрессии этих генов. Например, мутации могут приводить к повышенной экспрессии антиапоптотических генов, продукты которых активно предотвращают гибель клеток. Постоянное присутствие этих продуктов сохраняет клетку, несмотря на то, что она стала злокачественной, в результате чего клетка в конечном итоге становится злокачественный.

Подходы к лечению

Попытки лечения раковых клеток с помощью конститутивно фосфорилированного STAT5 включали как косвенное, так и прямое ингибирование активности STAT5. Хотя в области непрямого ингибирования было проделано больше лечебных работ, этот подход может привести к повышенной токсичности в клетках, а также может привести к неспецифическим эффектам, оба из которых лучше поддаются прямому ингибированию.[4]

Косвенное торможение нацелены на киназы, связанные с STAT5, или на протеазы, которые осуществляют окончательное усечение белков. Различные ингибиторы были разработаны для воздействия на разные киназы:

  • ингибирование BCR / ABl составляет основу функционирования таких наркотиков, как иматиниб[7]
  • подавление FLT3 осуществляется с помощью таких препаратов, как лестуртиниб[8]
  • подавление JAK2 осуществляется препаратом CYT387, который прошел доклинические испытания и в настоящее время проходит клинические испытания.[9]
Домены белков STAT

Прямое ингибирование активности STAT5 использует малая молекула ингибиторы, которые препятствуют правильному связыванию STAT5 с ДНК или препятствуют правильной димеризации. Ингибирование связывания ДНК использует РНК-интерференция,[10] антисмысловой олигодезоксинуклеотид,[10] и короткая шпилька РНК.[11] С другой стороны, ингибирование правильной димеризации вызывается использованием небольших молекул, нацеленных на домен SH2. Недавние работы по разработке лекарств в последней области оказались особенно эффективными.[12]

Рекомендации

  1. ^ Гримли П.М., Донг Ф., Руи Х. (июнь 1999 г.). «Stat5a и Stat5b: разнояйцевые близнецы сигнальной трансдукции и транскрипционной активации». Фактор роста цитокинов Rev. 10 (2): 131–57. Дои:10.1016 / S1359-6101 (99) 00011-8. PMID  10743504.
  2. ^ а б Носака Т., Кавасима Т., Мисава К., Икута К., Муи А.Л., Китамура Т. (сентябрь 1999 г.). «STAT5 как молекулярный регулятор пролиферации, дифференцировки и апоптоза в гемопоэтических клетках». EMBO J. 18 (17): 4754–65. Дои:10.1093 / emboj / 18.17.4754. ЧВК  1171548. PMID  10469654.
  3. ^ а б Тан Ш., Невалайнен М. Т. (июнь 2008 г.). «Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5A / B при раке простаты и груди» (PDF). Endocr. Relat. Рак. 15 (2): 367–90. Дои:10.1677 / ERC-08-0013. ЧВК  6036917. PMID  18508994.
  4. ^ а б c Кумарасвами А.А., Тодич А., Сброска Д., Минден, доктор медицины, Ганнинг, П.Т. (январь 2012 г.). «Ингибиторы передачи сигналов белка Stat5». MedChemComm. 3 (1): 22–27. Дои:10.1039 / C1MD00175B.
  5. ^ Мандал М., Пауэрс С.Е., Майеншайн-Клайн М., Бартом Е.Т., Хамель К.М., Ки Б.Л., Диннер А.Р., Кларк М.Р. (декабрь 2011 г.). «Эпигенетическая репрессия локуса Igk посредством STAT5-опосредованного привлечения гистон-метилтрансферазы Ezh2». Nat. Иммунол. 12 (12): 1212–20. Дои:10.1038 / ni.2136. ЧВК  3233979. PMID  22037603.
  6. ^ Шуай К., Халперн Дж, тен Хив Дж, Рао Х, Сойерс С.Л. (июль 1996 г.). «Конститутивная активация STAT5 онкогеном BCR-ABL при хроническом миелолейкозе». Онкоген. 13 (2): 247–54. PMID  8710363.
  7. ^ Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S, Zimmermann J, Lydon NB (май 1996 г.). «Эффекты селективного ингибитора тирозинкиназы Abl на рост Bcr-Abl положительных клеток». Nat. Med. 2 (5): 561–6. Дои:10,1038 / нм0596-561. PMID  8616716. S2CID  36102747.
  8. ^ Левис М., Аллебах Дж., Цзе К.Ф., Чжэн Р., Болдуин Б.Р., Смит Б.Д., Джонс-Болин С., Руджери Б., Дионн С., Смолл Д. (июнь 2002 г.). «Ингибитор тирозинкиназы, нацеленный на FLT3, цитотоксичен для лейкозных клеток in vitro и in vivo». Кровь. 99 (11): 3885–91. Дои:10.1182 / кровь.V99.11.3885. PMID  12010785.
  9. ^ Парданани А., Лашо Т., Смит Дж., Бернс С.Дж., Фантино Э., Теффери А. (август 2009 г.). «CYT387, селективный ингибитор JAK1 / JAK2: in vitro оценка селективности киназы и доклинические исследования с использованием клеточных линий и первичных клеток от пациентов с истинной полицитемией». Лейкемия. 23 (8): 1441–5. Дои:10.1038 / leu.2009.50. PMID  19295546.
  10. ^ а б Behbod F, Nagy ZS, Stepkowski SM, Karras J, Johnson CR, Jarvis WD, Kirken RA (октябрь 2003 г.). «Специфическое ингибирование Stat5a / b способствует апоптозу IL-2-чувствительных первичных и опухолевых лимфоидных клеток» (PDF). J. Immunol. 171 (8): 3919–27. Дои:10.4049 / jimmunol.171.8.3919. PMID  14530308. S2CID  7713780.
  11. ^ Клосек С.К., Накаширо К., Хара С., Года Х., Хамакава Х. (октябрь 2008 г.). «Stat3 как молекулярная мишень в лечении плоскоклеточной карциномы полости рта на основе РНК-интерференции». Онкол. Представитель. 20 (4): 873–8. Дои:10.3892 / or_00000085. PMID  18813829.
  12. ^ Пейдж Б.Д., Хури Х., Лаистер Р.К., Флетчер С., Веллозо М., Манзоли А., Юэ П., Турксон Дж., Минден, доктор медицины, Ганнинг П.Т. (февраль 2012 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы домена STAT5-SH2 проявляют сильную противолейкозную активность». J. Med. Chem. 55 (3): 1047–55. Дои:10.1021 / jm200720n. PMID  22148584.