Фармакодинамика спиронолактона - Pharmacodynamics of spironolactone

7α-тиометилспиронолактон, Основным активная форма спиронолактона. На его долю приходится около 80% калийсберегающего действия спиронолактона.[1][2][3]
Канреноне, второй крупный активная форма спиронолактона. На его долю приходится от 10 до 25% калийсберегающего действия спиронолактона.[4]
Спиронолактон на рецепторах стероидных гормонов
СайтЗначение (нМ)ТипДействиеРазновидностьСсылка
AR39.4
120
13–670
>20,000		Kя
IC50а 
IC50б
EC50		АнтагонистЧеловек[5]
[6]
[7][8]
[8]
ERc>1,100
5,700		Kя
IC50б		АнтагонистЧеловек[5]
[7]
ERα5,970–>20,000
>20,000		IC50б
EC50		АгонистЧеловек[9][8]
[8]
ERβ4940–>20,000
3,300		IC50б
EC50		НепоследовательныйЧеловек[9][8]
[8]
GR32.6
1,400
2,410–6,920
>20,000		Kя
IC50а
IC50б
EC50		АнтагонистЧеловек[5]
[6]
[9][10]
[8]
МИСТЕР2.32
49
2.4–60
17.7		Kя
IC50а
IC50б
Kб		АнтагонистЧеловек[5]
[6]
[7][6]
[5]
PRc400
650
>25,000
740–2,619		Kя
IC50а
IC50б
EC50		АгонистЧеловек[5]
[6]
[7][10]
[9][7]
PR-B4,000
>20,000		IC50б
EC50		АнтагонистЧеловек[8]
[8]
Примечания: Диапазоны - это значения, указанные в различных исследованиях. Сноски: а = Ингибирование связывания. б = Функциональный антагонизм. c = Подтип не указан (однако, вероятно, ERα и PR-B). Источники: [11][12]

В фармакодинамика из спиронолактон, антиминералокортикоид и антиандроген лекарства, касайтесь его механизмы действия, включая его биологические мишени и виды деятельности, а также его физиологические эффекты. Фармакодинамика спиронолактона характеризуется высокой антиминералокортикоидной активностью, умеренной антиандрогенной активностью и слабой ингибирование стероидогенеза. Кроме того, иногда было обнаружено, что спиронолактон увеличивает эстрадиол и кортизол уровни и, следовательно, могут иметь небольшие косвенные эстрогенный и глюкокортикоид эффекты. Также было обнаружено, что лекарство очень слабо взаимодействует с эстроген и рецепторы прогестерона, и действовать как агонист из рецептор прегнана X. Вероятно, из-за повышенной активации рецепторов эстрогена и / или прогестерона спиронолактон имеет очень слабую, но значительную антигонадотропный эффекты.[13][14]

Спиронолактон имеет очень короткое биологический период полураспада и считается пролекарство; следовательно, его активные метаболиты отвечают за большую часть его фармакодинамики. Основные активные формы спиронолактона включают: 7α-тиометилспиронолактон (7α-ТМС) и канреноне (7α-дестиоацетил-δ6-спиронолактон), а более мелкие метаболиты спиронолактона включают 7α-тиоспиронолактон (7α-TS), 6β-гидрокси-7α-тиометилспиронолактон (6β-OH-7α-TMS) и ряд других.

Помимо основных механизмов действия антиминералокортикоидов и антиандрогенного действия, спиронолактон был обнаружен в доклинические исследования очень слабо взаимодействовать с прогестерон и рецепторы эстрогена и иметь очень слабую смесь прогестагенный и антипрогестогенный активность а также очень слабая смешанная эстрогенный и антиэстрогенный Мероприятия.[15][14][16] Клиническое значение этих действий, если таковые имеются, неясно.[16] Однако небольшое клиническое исследование показало, что высокие дозы спиронолактона не обладают ни прогестагенными, ни гестагенными свойствами. антипрогестогенный эффекты у женщин.[16][17] В любом случае, если одно или оба этих действия имеют клиническое значение, они могут способствовать нарушения менструального цикла и грудь побочные эффекты спиронолактона.[14][18] Спиронолактон также является агонистом рецептор прегнана X,[19] и может вызвать выражение из CYP3A4 и Р-гликопротеин в теле через это действие.[20][21][22] Этот эффект может способствовать лекарственные взаимодействия спиронолактона.[20][21][22]

Относительное сродство (%) антиандрогенов к рецепторам стероидных гормонов
АнтиандрогеныARPRERGRМИСТЕР
Ципротерона ацетат8–1060<0.151
Хлормадинона ацетат5175<0.1381
Мегестрола ацетат5152<0.1503
Спиронолактон70.4а<0.12а182
Триметилтриенолон3.6<1<1<1<1
Инокотерон0.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Инокотерона ацетат<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1
Флутамид<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1
Гидроксифлутамид0.5–0.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Нилутамид0.5–0.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Бикалутамид1.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Примечания: (1): Ссылка лиганды (100%) были тестостерон для AR, прогестерон для PR, эстрадиол для ER, дексаметазон для GR, и альдостерон для МИСТЕР. (2): Ткани представляли собой простату крысы (AR), матку кролика (PR), матку мыши (ER), тимус крысы (GR) и почки крысы (MR). (3): Время инкубации (0 ° C) составляло 24 часа (AR, а), 2 часа (PR, ER), 4 часа (GR) и 1 час (MR). (4): Методы анализа для бикалутамида на рецепторы, отличные от AR, были разными. Источники: См. Шаблон.

Антиминералокортикоидная активность

Спиронолактон подавляет действие минералокортикоиды, а именно альдостерон, вытеснив их из MR в кортикальный собирательный проток нефронов почек. Это снижает реабсорбцию натрия и воды, ограничивая выведение калия (щадящий диуретик K +). Медикамент имеет немного отсроченный начало действия, поэтому для появления диуреза требуется несколько дней. Это потому, что MR - это ядерный рецептор который работает через регулирование транскрипция гена и экспрессия гена, в этом случае, чтобы уменьшить производство и экспрессию ENaC и ROMK каналы электролита в дистальных отделах нефронов. Помимо прямого антагонизма MR, антиминералокортикоид эффекты спиронолактона могут частично быть опосредованы прямой инактивацией 11β-гидроксилаза и альдостерон-синтаза (18-гидроксилаза), ферменты, участвующие в биосинтезе минералокортикоидов. Если уровни минералокортикоидов снижены, тогда будут более низкие циркулирующие уровни, чтобы конкурировать со спиронолактоном за влияние на экспрессию генов, как упомянуто выше.[23] В начало действия Антиминералокортикоидный эффект спиронолактона относительно медленный, с максимальным эффектом иногда через 48 часов или более после первой дозы.[1][24]

Канренон является антагонистом МР, как и спиронолактон,[25] но по сравнению с ним он немного более мощный.[24][26] Было установлено, что на 7α-ТМС приходится около 80% калийсберегающего действия спиронолактона.[1][2][3] в то время как канренон составляет около 10-25%.[4] Соответственно, 7α-TMS встречается при более высоких концентрациях в кровотоке, чем канренон, в дополнение к более высокому относительному сродству к MR.[2]

Антиандрогенная активность

Спиронолактон является антагонистом AR, биологическая мишень из андрогены как тестостерон и DHT.[27][28] Было обнаружено, что его сродство к AR широко варьируется в разных исследованиях, от 2,7 до 67% от сродства DHT.[29][30][31][32] Одно исследование показало сродство к AR 3,0% для спиронолактона, 4,2% для 7α-TMS и 3,1% для 7α-TS.[30] Напротив, сродство канренона к AR в другом исследовании составило 0,84% от сродства DHT по сравнению с 67% для спиронолактона.[32] Однако другое исследование показало, что сродство канренона к AR составляет от 2,5 до 14% по сравнению с 4,1 до 31% в случае спиронолактона.[33] Другое исследование, которое напрямую сравнивало сродство спиронолактона и канренона, показало, что спиронолактон имел в 5 раз более высокое сродство к AR, чем канренон (5% и 1% от аффинности DHT, соответственно).[27] Сравнительное исследование ингибирования связывания с АР в АР цитозоля простаты крыс обнаружило IC50 значения 3 нМ для DHT, 24 нМ для ципротерона ацетат и 67 нМ для спиронолактона.[34] Спиронолактон противодействует воздействию экзогенный тестостерон вводили кастрированным животным.[29] Он работает, связываясь с AR и вытесняя андрогены, такие как тестостерон и DHT, из рецептора, тем самым снижая его активацию этими гормонами.[27] Исследование показало, что пероральный спиронолактон содержал от 10 до 20% феминизирующий эффект ципротерона ацетат " на половая дифференциация у самца крысы плоды, при этом 40 мг спиронолактона в день имеют такой же эффект, как и ацетат ципротерона в дозе 1-3 мг в день.[35][36]

AR-антагонизм спиронолактона в основном лежит в основе его антиандрогенной активности и является основным механизмом, ответственным за его терапевтический эффект при лечении андроген-зависимые состояния такие как угри, гирсутизм и облысение, а также его полезность в гормональной терапии трансгендерных женщин.[27][16] Кроме того, AR-антагонизм спиронолактона связан с его феминизирующими побочными эффектами у мужчин, такими как гинекомастия.[27] Было обнаружено, что спиронолактон вызывает гинекомастию без изменений уровней тестостерона или эстрадиола, что указывает на антагонизм AR в этом побочном эффекте.[29] Гинекомастия - главный известный побочный эффект антагонистов AR.[37]

Спиронолактон, как и другие стероидные антиандрогены Такие как ципротерона ацетат, на самом деле не чистый, или тихий, антагонист AR, а скорее слабый частичный агонист со способностью как к антагонистическим, так и к агонистическим эффектам.[38][39][40][41] Однако в присутствии достаточно высоких уровней сильнодействующих полных агонистов, таких как тестостерон и ДГТ (случаи, в которых спиронолактон обычно используется даже в отношении «более низких» относительных уровней, присутствующих у женщин),[41] спиронолактон будет вести себя более похоже на чистый антагонист. Тем не менее, у спиронолактона все еще может быть возможность оказывать андрогенное действие в организме при достаточно высоких дозировках и / или при очень низких концентрациях эндогенных андрогенов. Например, одним из состояний, при котором спиронолактон противопоказан, является рак простаты у мужчин, которых лечат андрогенная депривационная терапия,[42] как было показано спиронолактон in vitro значительно ускорить карцинома рост при отсутствии других андрогенов.[39] Соответственно, три отчеты о случаях описали значительное ухудшение рака простаты при лечении спиронолактоном у пациентов с этим заболеванием, что привело авторов к выводу, что спиронолактон имеет потенциал для андрогенных эффектов в некоторых контекстах и ​​что его, возможно, следует рассматривать как селективный модулятор рецепторов андрогенов (SARM), хотя и с в основном антагонистическими эффектами.[43][44][45] Однако в другом отчете о случае спиронолактон был эффективен в нормализации простатоспецифический антиген у мужчины с раком простаты.[46] Кроме того, спиронолактон мало изучен при лечении рака простаты.[47][48]

Канреноне связывает и блокирует AR in vitro.[28] Однако, по сравнению со спиронолактоном, канренон имеет очень слабое сродство к AR.[49] Соответственно, было обнаружено, что замена спиронолактона канреноном у пациентов мужского пола обращает вспять гинекомастию, вызванную спиронолактоном, что позволяет предположить, что канренон сравнительно менее эффективен. in vivo как антиандроген.[28] Таким образом, на основании вышеизложенного считается, что антиандрогенные эффекты спиронолактона в значительной степени связаны с другими метаболитами, а не с канреноном.[28][50][51] В соответствии с этим было обнаружено, что 7α-TS и 7α-TMS обладают приблизительно эквивалентным сродством к AR простаты крысы по сравнению со спиронолактоном, что, вероятно, объясняет сохранение антиандрогенной активности спиронолактона.[30]

Спиронолактон обладает относительно слабой антиандрогенной активностью.[52][49][53][54] Тем не менее, он полезен как антиандроген для женщин, у которых уровень андрогенов ниже, чем у мужчин.[55][56] Кроме того, у мужчин, принимающих очень высокие дозы спиронолактона (от 200 до 400 мг / день), сообщалось о значительных случаях гинекомастии, снижения либидо и эректильной дисфункции.[55]

Сродство выбранных лигандов к рецептору андрогенов
СложныйAR РБА (%)AR Kя (нМ)
Метриболон1001.18
Дигидротестостерон1360.87
Тестостерон1171.01
Спиронолактон67.01.76
Триметилтриенолон14.88.0
Мегестрола ацетат13.68.7
Ципротерона ацетат12.59.5
Прогестерон6.618
Эстрадиол4.924
Андростендион2.058
Канреноне0.84140
Флутамид0.0791200
Циметидин0.00084140,000
Примечания: (1) человеческая кожа фибробласты используется для анализов. (2) Ситуация in vivo отличается для флутамида и спиронолактона из-за биотрансформация. (3) Противоречивые результаты для спиронолактона. Источники: Главный: [35][32] Связанный: [57][58][59]

Было обнаружено, что спиронолактон эффективен при лечении гирсутизм у женщин при дозировке всего 50 мг / день.[60] Было обнаружено, что эффективность спиронолактона при лечении гирсутизма у женщин почти значительно выше при дозировке 100 мг / день по сравнению с дозировкой 200 мг / день (снижение на 19% ± 8% и на 30% ± 3%). по диаметру стержня волоса соответственно; п = 0.07).[61][62][35] Уровни свободного тестостерона не изменились, что позволяет предположить, что антиандрогенная эффективность спиронолактона обусловлена ​​исключительно прямой блокадой AR.[61][62] Кроме того, другие исследования показали, что спиронолактон в дозе 100 мг / день значительно или почти значительно уступает флутамиду в дозе 500 мг / день в улучшении симптомов акне и гирсутизма.[63][64][65] В одном исследовании сравнивали плацебо и дозировки спиронолактона 50, 100, 150 и 200 мг / день при лечении акне у женщин и наблюдали постепенное увеличение скорости ответа до дозировки 200 мг / день.[35][66] Эти данные свидетельствуют о том, что антиандрогенная эффективность спиронолактона не максимальна при дозировке ниже 200 мг / день и соответствует типичному диапазону дозировки спиронолактона от 50 до 200 мг / день для женщин.[63][52][67][66]

Исследования показали, что спиронолактон связан со значительно меньшим риском рак простаты у мужчин (HR = 0.69).[68][69] Это было очевидно для высоких доз спиронолактона при дозах 75 мг / день и выше (HR = 0.74).[68] И наоборот, более низкие дозы спиронолактона (<75 мг / день) не были связаны со снижением риска рака простаты (HR = 0.99).[68] Уровни простатоспецифический антиген (ПСА) были оценены и были обнаружены значительно ниже у мужчин, получавших спиронолактон.[68] Предполагалось, что снижение заболеваемости раком простаты при приеме спиронолактона связано с его известной антиандрогенной активностью.[68]

Подавление стероидогенеза

Иногда спиронолактон способен значительно снизить уровень тестостерона в высоких дозах, несмотря на то, что он не действует как антигонадотропин, и считается, что это связано с прямым ферментативное ингибирование из 17α-гидроксилаза и 17,20-лиаза, ферменты, необходимые для биосинтез тестостерона.[29][70][71][72] Хотя спиронолактон считается относительно слабым ингибитором 17α-гидроксилазы и 17,20-лиазы,[73][29] по крайней мере, по сравнению с более мощным ингибиторы стероидогенеза подобно кетоконазол и абиратерона ацетат (который может снизить концентрацию тестостерона до уровня кастрации), это действие может способствовать значительной части антиандрогенной активности спиронолактона, например, снижению уровня тестостерона у женщин с гиперандрогенизмом и у трансгендерных женщин.[74][75][76] Канренон подавляет стероидогенный ферменты, такие как 17α-гидроксилаза, 17,20-лиаза, 11β-гидроксилаза, фермент расщепления боковой цепи холестерина, и 21-гидроксилаза аналогичен спиронолактону, но по сравнению с ним действует более эффективно.[77] Несмотря на результаты применения спиронолактона и канренона в этих стероидогенные ферменты однако спиронолактон показал смешанные и весьма противоречивые эффекты на стероидный гормон уровни в клинических исследованиях.[29][16] В некоторых исследованиях он значительно снижает уровень тестостерона, тогда как в других исследованиях уровни тестостерона и эстрадиола остаются неизменными даже при высоких дозах.[29][78][79] Было высказано предположение, что спиронолактон может слабо или частично ингибировать 17α-гидроксилазу, что, в свою очередь, приводит к усилению регуляции оси HPG, так что уровни стероидных гормонов остаются нормальными.[29] И наоборот, ингибирование 17α-гидроксилазы в яичниках может нарушить менструальный цикл и тем самым приводят к нарушению менструального цикла.[29]

Исследования на животных показали, что спиронолактон подавляет стероидогенез, опосредованный тестикулярным CYP450, на 5–75% в диапазоне доз от 1 до 100 мг / кг, при этом 50% ингибирование происходит при дозе 40 мг / кг.[29] Было обнаружено, что снижение выработки тестостерона и 17α-гидроксипрогестерона из-за ингибирования стероидогенных ферментов, таких как 17α-гидроксилаза, происходит при дозировках от 40 до 200 мг / кг.[29] Для сравнения: диапазон клинических доз спиронолактона для людей обычно составляет от 4 до 8 мг / кг.[29]

Также существуют смешанные / противоречивые данные о том, что спиронолактон может ингибировать 5α-редуктаза, и, таким образом, до некоторой степени синтез мощного андрогенного ДГТ из тестостерона.[27][80][81][82][83] Однако сочетание спиронолактона и сильнодействующего Ингибитор 5α-редуктазы финастерид Было обнаружено, что эффективность лечения гирсутизма значительно улучшилась по сравнению с терапией только спиронолактоном, что позволяет предположить, что любое ингибирование 5α-редуктазы спиронолактоном является лишь слабым или в лучшем случае неполным.[83] Было обнаружено, что спиронолактон не проявляет активности в качестве ингибитор ароматазы.[84][85]

Эстрогенная активность

Было обнаружено, что спиронолактон напрямую взаимодействует с ER.[15] Исследование ткани матки человека показало, что 1000-кратный избыток спиронолактона (0,3–2 мкМ) не приводит к смещению эстрадиол из скорой помощи.[86] Однако последующее исследование показало, что лекарство действительно взаимодействовало с человеческим ER при более высоких концентрациях, хотя и с очень низким сродством (Kя = 20 мкМ).[15] В том же исследовании спиронолактон вводили крысам и обнаружили, что он производит смешанные эстрогенный и антиэстрогенный или же селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM) -подобные эффекты, которые были описаны как очень похожие на эффекты тамоксифен.[15] Несмотря на то, что тамоксифен имел на два порядка более высокое сродство к ER, чем спиронолактон, тем не менее, оба препарата показали аналогичную эффективность. in vivo.[15] Вероятность взаимодействия спиронолактона с самим ER мала, учитывая его очень низкое сродство к рецептору. in vitro.[14] Однако была выдвинута гипотеза, что метаболизм спиронолактона может приводить к образованию активных метаболитов с большей аффинностью к ER, что потенциально может определять активность.[15][14] Один из основных активных метаболитов спиронолактона, канренон, также не взаимодействовал с ER матки человека в более чем 5000-кратном избытке (25 мкМ).[87] В других исследованиях было обнаружено, что спиронолактон не оказывает эстрогенного или антиэстрогенного действия на матка под управлением подкожная инъекция у грызунов даже в очень высоких дозах.[88]

Авторы исследования пришли к выводу, что прямое взаимодействие спиронолактона (и / или его метаболитов) с ЭР может быть связано с гинекомастией, феминизацией и воздействием на уровни гонадотропина, с которыми связано лекарство.[15] Впоследствии также было высказано предположение, что в качестве лекарства, подобного SERM, агонистическая активность спиронолактона в отношении ER в гипофиз может быть ответственным за его антигонадотропные эффекты, в то время как антагонистическая активность спиронолактона в эндометрии может быть ответственна за связанные с ним нарушения менструального цикла.[14] Такие действия могут объяснить эти эффекты спиронолактона в свете того факта, что он не оказывает значительного прогестагенного или антипрогестагенного действия у женщин даже в высоких дозах.[16][17][14]

Соответственно, исследование показало, что у женщин, получавших Аналог ГнРГ, терапия спиронолактоном практически полностью предотвратила потеря костной массы это связано с этими лекарствами, тогда как лечение селективным антагонистом AR флутамидом не имело такого эффекта.[89][53] Другие исследования также обнаружили обратную зависимость между спиронолактоном и снижением минеральная плотность костей и переломы костей у мужчин.[90][91] Хорошо известно, что эстрогены поддерживают и оказывают положительное влияние на кости, и было высказано предположение, что эстрогенная активность спиронолактона может быть вовлечена в его положительное влияние на минеральную плотность костей.[89][53][92] Высокий уровень альдостерона был связан с неблагоприятными изменениями костей, поэтому антиминералокортикоидная активность спиронолактона может частично или полностью отвечать за эти эффекты в качестве потенциального альтернативного объяснения.[91]

В дополнение к потенциальному прямому взаимодействию с ER, спиронолактон также обладает некоторой косвенной эстрогенной активностью, которая опосредуется несколькими действиями, в том числе:

  • Действуя как антиандроген, андрогены могут подавлять как выработку эстрогена, так и передачу сигналов (например, в груди).[28][93]
  • Подавление превращения эстрадиола в эстрон, что приводит к увеличению соотношения циркулирующего эстрадиола к эстрону.[84] Эстрадиол гораздо более мощный, чем эстрон, как эстроген, который относительно почти неактивен.[94][95]
  • Повышение скорости периферического преобразования тестостерона в эстрадиол, что снижает соотношение циркулирующего тестостерона к эстрадиолу.[75]

Было обнаружено, что спиронолактон действует как обратимый ингибитор человека 17β-гидроксистероид дегидрогеназа 2 (17β-HSD2), хотя и со слабой активностью (Kя = 0,25–2,4 мкМ; IC50 = 0,27–1,1 мкМ).[96][97][98][85] Было обнаружено, что C7α-тиоалкильные производные спиронолактона, подобные 7α-тиоэтильному аналогу, ингибируют фермент с большей эффективностью, что позволяет предположить, что фактические активные метаболиты спиронолактона, такие как 7α-TMS, могут быть более сильными ингибиторами.[96][85] 17β-HSD2 является ключевым ферментом, ответственным за инактивацию эстрадиола в эстрон в различных тканях, а ингибирование 17β-HSD2 спиронолактоном может быть связано с гинекомастией и изменением соотношения циркулирующего тестостерона и эстрадиола, связанного с лекарством.[84][99] Спиронолактон также был связан с положительным действием на кости, и примечательно, что ингибиторы 17β-HSD2 изучаются как потенциальные новые методы лечения остеопороза из-за их способности предотвращать инактивацию эстрадиола в этой ткани.[100][101] В отличие от 17β-HSD2, спиронолактон, по-видимому, не ингибирует 17β-гидроксистероид дегидрогеназа 1 (17β-HSD1) in vitro.[29]

В отличие от эстрогенов и SERM,[95][102] спиронолактон не увеличивает глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG) уровни[35][66][103] или риск Венозная тромбоэмболия.[104] Также нет увеличения риска рак молочной железы или же рак эндометрия со спиронолактоном.[105][106][99][68][107][108][109]

Известно, что спиронолактон вызывает частые нарушения менструального цикла у женщин примерно в середине периода беременности. менструальный цикл, когда овуляция происходит.[14][110] В исследовании изучалось влияние спиронолактона 100 мг / день на эндометрий уровень гормонов и механизм связанных с этим нарушений менструального цикла в группе женщин с синдром поликистоза яичников.[14][110] Они обнаружили, что спиронолактон, вероятно, из-за ингибирования стероидогенеза, притупляет всплеск уровня эстрадиола во время овуляции, при этом уровень эстрадиола в это время составляет от 41 до 66% от нормы.[110][14] И наоборот, периовуляторные уровни гонадотропины, лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующего гормона, остались без изменений.[110][14] Спиронолактон значительно уменьшал толщину эндометрия у женщин (от 22 до 33%), а поскольку эстрогены стимулируют рост эндометрия, этот эффект спиронолактона мог быть связан со снижением уровня эстрадиола.[110][14] Таким образом, спиронолактон может иметь функциональные антиэстрогенный эффект во время овуляции у женщин, и это может быть связано с его побочным эффектом в виде нарушения менструального цикла в высоких дозах.[110][14]

Прогестагенная активность

Спиронолактон имеет слабую прогестагенный деятельность в биоанализы.[73][111] Его действия в этом отношении являются результатом прямой агонистической активности PR, хотя и с очень низкой полумаксимальный потенция.[112] Предполагается, что прогестагенная активность спиронолактона связана с некоторыми из его побочных эффектов,[18] в том числе нарушения менструального цикла видно в женщинах и нежелательных сыворотка липид изменения профиля, которые наблюдаются при более высоких дозах.[113][114][115] Также было предложено увеличить гинекомастия вызванные эстрогенным действием спиронолактона,[116] поскольку прогестерон, как известно, участвует в развитие молочной железы.[117] Было обнаружено, что основной активный метаболит спиронолактона, канренон, взаимодействует с PR матки человека с помощью Kя 300 нМ.[87] Это относительно мало, примерно в 100 раз меньше, чем у прогестерона.[87] В любом случае уровни канренона до 1200 нМ наблюдались в некоторых исследованиях с дозами спиронолактона от 100 до 200 мг.[87]

Широко заявлено, что нарушения менструального цикла, связанные со спиронолактоном, вызваны его прогестагенной активностью, а также исследованиями на животных, как на кроликах, так и на животных. макаки резус, показали явные прогестагенные эффекты спиронолактона.[118] Однако дозы спиронолактона, применяемые у животных для прогестагенного действия, были очень высокими (50–200 мг / кг / день для кроликов, 400 мг / день для макак-резусов).[118] В одном исследовании пороговая доза составила подкожная инъекция за трансформация эндометрия у кроликов 0,003–0,01 мг для ципротерона ацетат, 0,1–0,3 мг для дроспиренон, 0,5 мг для прогестерон и 10–20 мг спиронолактона.[119] Спиронолактон перорально в дозе 40 мг / кг / день не показал антигонадотропный эффект или уменьшение тестостерон уровни у мужчин cynomolgus обезьяны, тогда как пероральный прием дроспиренона в дозе 4 мг / день был эффективен и сильно подавлял уровни тестостерона.[119] Кроме того, нет доказательств прогестагенного или антипрогестагенного действия (по оценке эндометрий изменения) наблюдались у женщин даже при приеме высоких доз спиронолактона.[16][17] Таким образом, прогестагенная активность спиронолактона оказывается ниже уровня клинической значимости для людей.[16][17] Более того, нарушения менструального цикла, связанные со спиронолактоном, должны иметь другую причину.[16][17] Предложения о других возможных механизмах нарушения менструального цикла спиронолактона включают вмешательство в гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось, ингибирование ферментативных стероидогенез,[28] и смешанная эстрогенная и антиэстрогенная активность.[14][16][17]

Антигонадотропные эффекты

Чистые антагонисты AR, такие как флутамид и бикалутамид сильны прогонадотропины с непрямой эстрогенной активностью у мужчин.[120] Это потому, что они блокируют AR в гипофиз и гипоталамус и тем самым подавить негативный отзыв андрогенов на гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось (Ось HPG).[120] Это, в свою очередь, приводит к увеличению гонадотропин секреция, активация гонадный стероидогенез, а также до 2-кратного повышения уровня тестостерона и 2,5-кратного повышения уровня эстрадиола.[121] Напротив, антагонисты AR, которые также являются прогестагенами, такие как ципротерона ацетат, не являются прогонадотропными, поскольку активация PR является антигонадотропной и сохраняет отрицательную обратную связь по оси HPG, и эти лекарства действительно обладают сильным антигонадотропным действием в клинической практике.[120]

Хотя спиронолактон является антагонистом AR, не обладающим значительными прогестагенными эффектами у женщин даже при высоких дозировках, и, следовательно, является антагонистом AR в чистом виде, многие исследования не показали, что он обладает прогонадотропным действием у мужчин и не повышает уровень тестостерона или эстрадиола.[29][122][123] Кроме того, говорят, что спиронолактон очень мало или совсем не содержит антигонадотропный активность (с точки зрения снижения уровня гонадотропинов до уровня ниже нормы) даже при высоких дозировках,[13][124] хотя существуют некоторые противоречивые отчеты.[125][126][127] Тем не менее, поскольку спиронолактон обычно не увеличивает уровни гонадотропина, несмотря на ингибирование передачи сигналов андрогенов, он должен обладать некоторой степенью антигонадотропной активности, достаточной, по крайней мере, для предотвращения активации оси HPG.[120] Поскольку эстрогены обладают антигонадотропным действием, как и гестагены, и поскольку SERM-подобная активность была описана для спиронолактона, антигонадотропные эффекты спиронолактона могут быть связаны с эстрогенной активностью.[14]

Глюкокортикоидная активность

Спиронолактон слабо связывается с GR и действует как антагонист, показывая антиглюкокортикоид свойства, но в значительной степени только при очень высоких концентрациях, которые, вероятно, не имеют клинического значения.[112][128][129]

Большинство исследований показали, что спиронолактон не влияет на кортизол уровни.[16] Однако в некоторых исследованиях наблюдалось повышение уровня кортизола при лечении спиронолактоном.[130][131] Считается, что это связано с антиминералокортикоидной активностью спиронолактона, которая предотвращает негативный отзыв из минералокортикоиды подобно альдостерон на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (Ось HPA), и тем самым активирует адренокортикотропный гормон (АКТГ) и надпочечник синтез из кортикостероиды такие как кортизол и альдостерон.[130][131] Хотя спиронолактон обычно не влияет на уровень кортизола, он значительно увеличивает концентрацию альдостерона.[132]

Было показано, что спиронолактон слабо ингибирует 11β-гидроксилаза in vitro.[23][133] Этот фермент отвечает за преобразование 11-дезоксикортикостерон в кортикостерон и из 11-дезоксикортизол в кортизол.[13] Клиническое значение этого действия, если таковое имеется, неясно.[23][133][13] Спиронолактон в значительной степени не снижает уровень кортизола или альдостерона.[16][132]

Другие занятия

Спиронолактон - это агонист из рецептор прегнана X (PXR), а рецептор, чувствительный к ксенобиотикам.[21][134][20] Активировав PXR, спиронолактон побуждает то выражение из цитохром P450 CYP3A ферменты и из АТФ-связывающий кассетный транспортер (Автовозы ABC) Р-гликопротеин (белок 1 множественной лекарственной устойчивости; MRP1; ABCB1) и белок с множественной лекарственной устойчивостью 2 (MRP2; ABCC2).[21][134][20][135][19][136][137][138][22] Эти белки участвуют в метаболизм и устранение из ксенобиотики, и в результате их индукция спиронолактоном может способствовать лекарственные взаимодействия спиронолактона.[21][134][20] Примеры таких взаимодействий включают: устный дигоксин и эстрадиол.[136][79]

Есть доказательства того, что спиронолактон может блокировать зависимый от напряжения Ca2+ каналы.[139][140] Также было обнаружено, что блокировка потенциалзависимый калий (K+) каналы.[141]

Спиронолактон был идентифицирован как ингибитор NRG1 ‐ERBB4 сигнализация.[142]

Было обнаружено, что спиронолактон действует как мощный ингибитор паннексин 1 канал, и это действие, по-видимому, связано с его антигипертензивным действием независимо от антагонизма MR.[143]

Было обнаружено, что спиронолактон блокирует hERG каналы.[144]

Уровни гормонов

2018 г. регулярный обзор из 18 исследований показали, что спиронолактон не оказывает значительного влияния на уровни эстроген, эстрадиол, тестостерон, андростендион, дегидроэпиандростерона сульфат, лютеинизирующий гормон, или же фолликулостимулирующего гормона у женщин.[145] 2017 г. гибридный систематический обзор сообщили, что данные 50 исследований уровней андрогенов со спиронолактоном у женщин были неоднозначными.[67] В обзоре 1993 г. сообщалось, что изменения уровней гормонов при приеме спиронолактона были очень неоднородными, причем большинство изменений не достигали значимости.[16] Уровни кортизола не изменились во всех исследованиях (всего четыре), а уровни дегидроэпиандростерона сульфата не изменились во всех семи исследованиях, кроме одного.[16] Однако сообщалось, что уровень тестостерона был снижен в 81% исследований (13 из 16).[16] Однако ни одно из двух плацебо-контролируемых испытаний в обзоре не выявило значительной разницы в уровнях тестостерона между группами плацебо и лечением.[16] В обзоре 1991 года сообщается, что влияние спиронолактона на уровни андрогенов у женщин было различным и непостоянным.[78]

Спиронолактон не оказывает значительного влияния на уровни тестостерона, эстрадиола, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона у мужчин.[146][78]

В клинических исследованиях спиронолактона не наблюдались или наблюдались только небольшие изменения уровня кортизола.[147][148][149][150][151][152]

Влияние канреноат калия на уровень кортизола.[153][154][155][156][157][158]

Спиронолактон не влияет на глобулин, связывающий половые гормоны уровни у женщин или мужчин.[159][66]

Рекомендации

  1. ^ а б c Сика, Доменик А. (2005). «Фармакокинетика и фармакодинамика блокаторов минералокортикоидов и их влияние на гомеостаз калия». Отзывы о сердечной недостаточности. 10 (1): 23–29. Дои:10.1007 / s10741-005-2345-1. ISSN  1382-4147. PMID  15947888. S2CID  21437788.
  2. ^ а б c Агусти, Жеральдин; Буржуа, Сандрин; Cartiser, Натали; Фесси, Хатем; Ле Борн, Марк; Ломбергет, Тьерри (2013). «Безопасный и практичный метод получения 7α-тиоэфиров и тиоэфирных производных спиронолактона». Стероиды. 78 (1): 102–107. Дои:10.1016 / j.steroids.2012.09.005. ISSN  0039-128X. PMID  23063964. S2CID  8992318.
  3. ^ а б Международное агентство по изучению рака; Всемирная организация здравоохранения (2001 г.). Некоторые тиротропные агенты. Всемирная организация здоровья. С. 325–. ISBN  978-92-832-1279-9.
  4. ^ а б Пере Хинес; Висенте Арройо; Хуан Родес; Роберт В. Шриер (15 апреля 2008 г.). Асцит и нарушение функции почек при заболевании печени: патогенез, диагностика и лечение. Джон Вили и сыновья. С. 229, 231. ISBN  978-1-4051-4370-7. Наиболее рациональным лечением пациентов с циррозом и асцитом является введение антагонистов альдостерона. Поэтапная эквинентная терапия с увеличением пероральных доз антагониста альдостерона (до 400 мг / день) может быть эффективной для мобилизации асцита у 60-80% пациентов с асцитом, не страдающих азотемическим циррозом, которые не реагируют на постельный режим и ограничение натрия с пищей. (11,12,74). Эффективная дозировка антагонистов альдостерона зависит от уровня альдостерона в плазме (75). Пациентам с умеренно повышенным уровнем в плазме требуются низкие дозы этих препаратов (100-150 мг / день), тогда как пациентам с выраженным гиперальдостеронизмом может потребоваться целых 200-400 мг / день. Дальнейшее увеличение дозировки до 500-600 мг / сут имеет ограниченную пользу (11,12).
  5. ^ а б c d е ж Белл М.Г., Гернерт Д.Л., Грезе Т.А., Белво М.Д., Борромео П.С., Келли С.А., Кеннеди Дж. Х., Колис С. П., Ландер П. А., Ричи Р., Шарп В. С., Стивенсон Г. А., Уильямс Дж. Д., Ю. Х., Циммерман К. М., Штейнберг М. И., Джадхав П. К. (2007). "(S) -N- {3- [1-циклопропил-1- (2,4-дифторфенил) этил] -1H-индол-7-ил} метансульфонамид: мощный нестероидный функциональный антагонист минералокортикоидный рецептор ». J. Med. Chem. 50 (26): 6443–5. Дои:10.1021 / jm701186z. PMID  18038968.
  6. ^ а б c d е Хасуи Т., Мацунага Н., Ора Т., Охьябу Н., Нишигаки Н., Имура И., Игата Ю., Мацуи Х, Мотоядзи Т., Танака Т., Хабука Н., Согабе С., Оно М., Сиедем К.С., Тан Т.П., Готье С., Де Миз Л.А., Бойд С.А., Фукумото С (2011). «Идентификация производных бензоксазин-3-она как новых, сильнодействующих и селективных антагонистов нестероидных минералокортикоидных рецепторов». J. Med. Chem. 54 (24): 8616–31. Дои:10.1021 / jm2011645. PMID  22074142.
  7. ^ а б c d е Ху X, Ли С., МакМахон Э. Г., Лала Д. С., Рудольф А. Э. (2005). «Молекулярные механизмы антагонизма минералокортикоидных рецепторов эплереноном». Мини Rev Med Chem. 5 (8): 709–18. Дои:10.2174/1389557054553811. PMID  16101407.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я Ян Ц., Шен ХК, Ву З., Чу HD, Кокс Дж. М., Бальселлс Дж., Креспо А, Браун П., Замлинни Б., Уилтси Дж., Клемас Дж., Гибсон Дж., Контино Л., Лиснок Дж, Чжоу Дж., Гарсия-Кальво М., Бейтман Т., Сюй Л., Тонг Х, Крук М., Синклер П. (2013). «Открытие новых производных оксазолидиндиона как сильнодействующих и селективных антагонистов рецепторов минералокортикоидов». Биоорг. Med. Chem. Латыш. 23 (15): 4388–92. Дои:10.1016 / j.bmcl.2013.05.077. PMID  23777778.
  9. ^ а б c d Питт Б., Филиппатос Г., Георгиад М., Кобер Л., Крам Х, Пониковски П., Новак К., Колхоф П., Ким С. Ю., Заннад Ф. (июнь 2012 г.). «Обоснование и дизайн ARTS: рандомизированное двойное слепое исследование BAY 94-8862 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и легкой или умеренной хронической болезнью почек». Евро. J. Сердечная недостаточность. 14 (6): 668–75. Дои:10.1093 / eurjhf / hfs061. PMID  22562554.
  10. ^ а б Мейерс MJ, Arhancet GB, Hockerman SL, Chen X, Long SA, Mahoney MW, Rico JR, Garland DJ, Blinn JR, Collins JT, Yang S, Huang HC, McGee KF, Wendling JM, Dietz JD, Payne MA, Homer BL , Херон М.И., Рейц Д.Б., Ху X (2010). "Открытие (3S, 3aR) -2- (3-хлор-4-цианофенил) -3-циклопентил-3,3a, 4,5-тетрагидро-2H-бензо [g] индазол-7-карбоновой кислоты (PF- 3882845), эффективный пероральный антагонист минералокортикоидных рецепторов (MR) при гипертонии и нефропатии ». J. Med. Chem. 53 (16): 5979–6002. Дои:10.1021 / jm100505n. PMID  20672822.
  11. ^ "База данных привязки (БД привязки)". Калифорнийский университет в Сан-Диего и ChemAxon. Получено 21 декабря 2017.
  12. ^ Roth, BL; Дрискол, Дж. «ПДСП Кя База данных". Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP). Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США. Получено 14 августа 2017.
  13. ^ а б c d Кеннет Л. Беккер (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 708, 777, 1087, 1196. ISBN  978-0-7817-1750-2. Спиронолактон успешно применялся в дозах от 100 до 200 мг в день для лечения идиопатического гирсутизма и гирсутизма, связанных с поликистозом яичников (см. Главы 96 и 101) .184 [...] Спиронолактон также является одновременно антиандрогеном и прогестагеном. , и это объясняет многие из его неприятных побочных эффектов; снижение либидо, мастодиния и гинекомастия могут возникать у 50% и более мужчин, а менометроррагия и боль в груди могут возникать у столь же большого числа женщин, принимающих препарат27.
  14. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о Саббадин С., Андрисани А., Зермиани М., Дона Г., Бордин Л., Рагацци Е., Боскаро М., Амброзини Г., Арманини Д. (2016). «Спиронолактон и межменструальное кровотечение при синдроме поликистозных яичников с нормальным ИМТ». J. Endocrinol. Вкладывать деньги. 39 (9): 1015–21. Дои:10.1007 / s40618-016-0466-0. PMID  27072668. S2CID  34201900.
  15. ^ а б c d е ж грамм Леви Дж., Буршелл А., Марбах М., Афллало Л., Глик С. М. (март 1980 г.). «Взаимодействие спиронолактона с рецепторами эстрадиола в цитозоле». J. Эндокринол. 84 (3): 371–9. Дои:10.1677 / joe.0.0840371. PMID  7391714.
  16. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п МакМаллен Г.Р., Ван Херл А.Дж. (декабрь 1993 г.). «Гирсутизм и эффективность спиронолактона в его лечении». J. Endocrinol. Вкладывать деньги. 16 (11): 925–32. Дои:10.1007 / BF03348960. PMID  8144871. S2CID  42231952.
  17. ^ а б c d е ж Накадзима С.Т., Брамстед-младший, Риддик Д.Х., Гибсон М. (1989). «Отсутствие гестагенной активности спиронолактона перорально». Fertil. Стерил. 52 (1): 155–8. Дои:10.1016 / s0015-0282 (16) 60807-5. PMID  2744183.
  18. ^ а б Деляни, Джон А (2000). «Антагонисты рецепторов минералокортикоидов: эволюция полезности и фармакологии». Kidney International. 57 (4): 1408–1411. Дои:10.1046 / j.1523-1755.2000.00983.x. ISSN  0085-2538. PMID  10760075.
  19. ^ а б Пелконен О, Мяэнпяя Дж, Таавитсайнен П., Раутио А., Раунио Х (1998). «Ингибирование и индукция ферментов цитохрома P450 (CYP) человека». Ксенобиотика. 28 (12): 1203–53. Дои:10.1080/004982598238886. PMID  9890159. В архиве (PDF) из оригинала от 24.09.2015.
  20. ^ а б c d е Ригалли Дж. П., Руис М. Л., Пердомо В. Г., Вильянуэва С. С., Моттино А. Д., Катания В. А. (июль 2011 г.). «Рецептор прегнана X опосредует индукцию Р-гликопротеина спиронолактоном в клетках HepG2». Токсикология. 285 (1–2): 18–24. Дои:10.1016 / j.tox.2011.03.015. PMID  21459122.
  21. ^ а б c d е Lehmann JM, McKee DD, Watson MA, Willson TM, Moore JT, Kliewer SA (сентябрь 1998 г.). «Человеческий орфанный ядерный рецептор PXR активируется соединениями, которые регулируют экспрессию гена CYP3A4 и вызывают лекарственные взаимодействия». J. Clin. Вкладывать деньги. 102 (5): 1016–23. Дои:10.1172 / JCI3703. ЧВК  508967. PMID  9727070.
  22. ^ а б c Христиане У., Шмитц В., Хашке М. (декабрь 2005 г.). «Функциональные взаимодействия между P-гликопротеином и CYP3A в метаболизме лекарств». Мнение экспертов: Drug Metab Toxicol. 1 (4): 641–54. Дои:10.1517/17425255.1.4.641. PMID  16863430. S2CID  17742146.
  23. ^ а б c Ченг СК, Сузуки К., Сади В., Хардинг Б.В. (октябрь 1976 г.). «Влияние спиронолактона, канренона и канреноата-K на цитохром P450, а также 11бета- и 18-гидроксилирование в митохондриях коры надпочечников крупного рогатого скота и человека». Эндокринология. 99 (4): 1097–106. Дои:10.1210 / эндо-99-4-1097. PMID  976190.
  24. ^ а б Марон Б.А., Леопольд Дж. А. (2008). «Антагонисты минералокортикоидных рецепторов и функция эндотелия». Curr Opin исследует наркотики. 9 (9): 963–9. ЧВК  2967484. PMID  18729003.
  25. ^ Мишель А. Кларк; Ричард А. Харви; Ричард Финкель; Хосе А. Рей; Карен Уэлен (15 декабря 2011 г.). Фармакология. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 286, 337. ISBN  978-1-4511-1314-3.
  26. ^ Юруэна М.Ф., Парианте С.М., Пападопулос А.С., Пун Л., Лайтман С., Клир А.Дж. (2013). «Роль функции рецепторов минералокортикоидов в лечении устойчивой депрессии». J. Psychopharmacol. (Оксфорд). 27 (12): 1169–79. Дои:10.1177/0269881113499205. PMID  23904409. S2CID  41678453.
  27. ^ а б c d е ж Корвол П., Мишо А., Менар Дж, Фрайфельд М., Махудо Дж. (Июль 1975 г.). «Антиандрогенное действие спиролактонов: механизм действия». Эндокринология. 97 (1): 52–8. Дои:10.1210 / эндо-97-1-52. PMID  166833.
  28. ^ а б c d е ж Дональд В. Селдин; Герхард Х. Гибиш (23 сентября 1997 г.). Диуретические средства: клиническая физиология и фармакология. Академическая пресса. С. 630–632. ISBN  978-0-08-053046-8. В архиве из оригинала от 4 июля 2014 г. Распространенность спиронолактона у мужчин зависит от дозы. Подсчитано, что у 50% мужчин, получавших спиронолактон ≥150 мг / день, разовьется гинекомастия. Степень гинекомастии значительно варьируется от пациента к пациенту, но в большинстве случаев вызывает легкие симптомы. Сопутствующая болезненность груди - обычное, но непостоянное явление.
  29. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Лорио, Д. Линн (ноябрь 1976 г.). «Спиронолактон и эндокринная дисфункция». Анналы внутренней медицины. 85 (5): 630–6. Дои:10.7326/0003-4819-85-5-630. PMID  984618.
  30. ^ а б c Катлер Г.Б., Пита Дж. К., Рифка С. М., Менар Р. Х., Зауэр М. А., Лорио Д. Л. (1978). «SC 25152: мощный антагонист минералокортикоидов со сниженным сродством к рецептору 5 альфа-дигидротестостерона простаты человека и крысы». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 47 (1): 171–5. Дои:10.1210 / jcem-47-1-171. PMID  263288.
  31. ^ Ямасаки К., Саваки М., Нода С., Мурои Т., Такакура С., Митома Н., Сакамото С., Накай М., Якабе Ю. (2004). «Сравнение анализа Хершбергера и анализа связывания рецепторов андрогенов двенадцати химических веществ». Токсикология. 195 (2–3): 177–86. Дои:10.1016 / j.tox.2003.09.012. PMID  14751673.
  32. ^ а б c Эйл С., Эдельсон С.К. (июль 1984 г.). «Использование фибробластов кожи человека для получения оценок эффективности связывания лекарств с рецепторами андрогенов». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 59 (1): 51–5. Дои:10.1210 / jcem-59-1-51. PMID  6725525.
  33. ^ Пита Дж. К., Липпман М. Е., Томпсон Э. Б., Лорио Д. Л. (декабрь 1975 г.). «Взаимодействие спиронолактона и дигиталиса с рецептором 5 альфа-дигидротестостерона (DHT) вентральной простаты крысы». Эндокринология. 97 (6): 1521–7. Дои:10.1210 / эндо-97-6-1521. PMID  173527.
  34. ^ Лян Т., Расмуссон Г. Х., Брукс-младший (июль 1983 г.). «12. Андрогены: фармакодинамика и антагонисты. Биохимические и биологические исследования с 4-аза-стероидными ингибиторами 5-альфа-редуктазы». J. Стероид Биохим. 19 (1A): 385–90. Дои:10.1016 / с0022-4731 (83) 80051-х. PMID  6887871.
  35. ^ а б c d е Хаммерштейн, Дж. (1990). «Антиандрогены: клинические аспекты». Волосы и болезни волос. С. 827–886. Дои:10.1007/978-3-642-74612-3_35. ISBN  978-3-642-74614-7.
  36. ^ Хеккер А., Хасан С.Х., Нойман Ф. (декабрь 1980 г.). «Нарушения половой дифференциации плодов крыс после лечения спиронолактоном». Acta Endocrinol. 95 (4): 540–5. Дои:10.1530 / acta.0.0950540. PMID  7456979.
  37. ^ Ди Лоренцо Дж., Autorino R, Perdonà S, De Placido S (декабрь 2005 г.). «Лечение гинекомастии у пациентов с раком простаты: систематический обзор». Ланцет Онкол. 6 (12): 972–9. Дои:10.1016 / S1470-2045 (05) 70464-2. PMID  16321765.
  38. ^ Лабри Ф (декабрь 1993 г.). «Механизм действия и чистые антиандрогенные свойства флутамида». Рак. 72 (12 Suppl): 3816–27. Дои:10.1002 / 1097-0142 (19931215) 72: 12+ <3816 :: AID-CNCR2820721711> 3.0.CO; 2-3. PMID  8252497.
  39. ^ а б Люти И. А., Бегин Д. Д., Лабри Ф. (ноябрь 1988 г.). «Андрогенная активность синтетических прогестинов и спиронолактона в андроген-чувствительных клетках карциномы молочной железы мыши (Shionogi) в культуре». Журнал стероидной биохимии. 31 (5): 845–52. Дои:10.1016/0022-4731(88)90295-6. PMID  2462135.
  40. ^ Теруанн Б., Тахири Б., Жоржет В. и др. (Февраль 2000 г.). «Стабильная линия биолюминесцентных клеток простаты для исследования андрогенных и антиандрогенных эффектов». Молекулярная и клеточная эндокринология. 160 (1–2): 39–49. Дои:10.1016 / S0303-7207 (99) 00251-8. PMID  10715537. S2CID  13737435.
  41. ^ а б Марк А. Фриц; Леон Сперофф (20 декабря 2010 г.). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 80. ISBN  978-0-7817-7968-5. В архиве из оригинала 4 июля 2014 г.. Получено 27 мая 2012.
  42. ^ Аттард Дж., Рид А. Х., Олмос Д., де Боно Дж. С. (июнь 2009 г.). «Противоопухолевая активность при блокаде CYP17 указывает на то, что устойчивый к кастрации рак простаты часто остается гормонально управляемым». Исследования рака. 69 (12): 4937–40. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-4531. PMID  19509232.
  43. ^ Сундар С., Дикинсон П.Д. (2012). «Спиронолактон, возможный селективный модулятор рецепторов андрогенов, следует применять с осторожностью у пациентов с метастатической карциномой простаты». Представитель BMJ Case. 2012: bcr1120115238. Дои:10.1136 / bcr.11.2011.5238. ЧВК  3291010. PMID  22665559.
  44. ^ Флинн Т., Гуфинанс Э.А., Килари М., Килари Д. (2016). «Отчет о клиническом случае: отмена спиронолактона, связанная с драматической реакцией у пациента с метастатическим кастраторезистентным раком простаты». Клин генитурин рака. 15 (1): e95 – e97. Дои:10.1016 / j.clgc.2016.08.006. PMID  27641657. S2CID  38441469.
  45. ^ Дхондт, Берт; Бюленс, Сара; Ван Бесиен, Йерун; Бейсенс, Матиас; Де Блезер, Элиза; Ост, Пит; Люмен, Николаас (26 ноября 2018 г.). «Абиратерон и спиронолактон при раке простаты: сочетание, которого следует избегать». Acta Clinica Belgica. 74 (6): 439–444. Дои:10.1080/17843286.2018.1543827. HDL:1854 / LU-8582726. PMID  30477405. S2CID  53738534.
  46. ^ Rybikowski S, Maurin C, Deturmeny J, Delaporte V, Lechevallier E, Coulange C (февраль 2010 г.). «ПСА и спиронолактон» [ПСА и спиронолактон]. Прог. Урол. (На французском). 20 (2): 154–7. Дои:10.1016 / j.purol.2009.04.002. PMID  20142058.
  47. ^ Скотт В.В., Менон М., Уолш П.К. (апрель 1980 г.). «Гормональная терапия рака простаты». Рак. 45 Дополнение 7: 1929–1936. Дои:10.1002 / cncr.1980.45.s7.1929. PMID  29603164.
  48. ^ Смит Дж. А. (январь 1987 г.). «Новые методы эндокринного лечения рака простаты». Дж. Урол. 137 (1): 1–10. Дои:10.1016 / S0022-5347 (17) 43855-9. PMID  3540320.
  49. ^ а б H.J.T. Колинг Бенни; H.M. Вемер (15 декабря 1990 г.). Хроническая гиперандрогенная ановуляция. CRC Press. С. 152–. ISBN  978-1-85070-322-8.
  50. ^ Арманини Д., Карбовяк I, Гой А., Мантеро Ф, спонсор Дж. В. (1985). «Метаболиты спиронолактона и канреноата калия in vivo: определение потенциальной антиандрогенной активности с помощью анализа рецепторов цитозоля почки мышей». Clin. Эндокринол. 23 (4): 341–7. Дои:10.1111 / j.1365-2265.1985.tb01090.x. PMID  4064345.
  51. ^ Андриулли А., Арригони А., Гиндро Т., Карбовяк И., Бузцетти Г., Арманини Д. (1989). «Канренон и материалы, активные в отношении рецепторов андрогенов в плазме пациентов с циррозом печени во время длительной терапии К-канреноатом или спиронолактоном». Пищеварение. 44 (3): 155–62. Дои:10.1159/000199905. PMID  2697627.
  52. ^ а б Джашин Дж. Ву (18 октября 2012 г.). Электронная книга по комплексной дерматологической лекарственной терапии. Elsevier Health Sciences. С. 364–. ISBN  978-1-4557-3801-4. Спиронолактон - антагонист альдостерона и относительно слабый антиандроген, который блокирует АР и ингибирует биосинтез андрогенов. Спиронолактон не ингибирует 5α-редуктазу. [...] Прогестативная активность спиронолактона различна. Препарат влияет на соотношение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) за счет снижения реакции ЛГ на ГнРГ. [...] В диапазоне доз 25-200 мг линейная зависимость между однократной дозой спиронолактона и уровнем канренона в плазме наблюдается в течение 96 часов. [...] Обычные дозы [спиронолактона по дерматологическим показаниям] составляют от 50 до 200 мг в день, при этом 100 мг в день обычно переносятся лучше, чем более высокие дозы20.
  53. ^ а б c Доггрелл С.А., Браун Л. (2001). «Возрождение спиронолактона». Мнение эксперта по исследованию наркотиков. 10 (5): 943–54. Дои:10.1517/13543784.10.5.943. PMID  11322868. S2CID  39820875.
  54. ^ Шоу Дж. С. (ноябрь 1996 г.). «Антиандрогенная терапия в дерматологии». Int. J. Dermatol. 35 (11): 770–8. Дои:10.1111 / j.1365-4362.1996.tb02970.x. PMID  8915726.
  55. ^ а б Tremblay RR (май 1986 г.). «Лечение гирсутизма спиронолактоном». Клин Эндокринол Метаб. 15 (2): 363–71. Дои:10.1016 / S0300-595X (86) 80030-5. PMID  2941190.
  56. ^ Хафф, Г. Грегори; Триплетт, Н. Трэвис (23 сентября 2015 г.). Основы силовых тренировок и кондиционирования 4-е издание. Кинетика человека. С. 76–. ISBN  978-1-4925-0162-6.
  57. ^ Brown TR, Rothwell SW, Sultan C, Migeon CJ (июнь 1981 г.). «Ингибирование связывания андрогенов в фибробластах крайней плоти человека с помощью антиандрогенов». Стероиды. 37 (6): 635–48. Дои:10.1016 / S0039-128X (81) 90173-2. PMID  6457421.
  58. ^ Брейнер М., Ромало Г., Швейкерт Х.У. (август 1986 г.). «Ингибирование связывания рецепторов андрогенов с помощью природных и синтетических стероидов в культивируемых фибробластах кожи половых органов человека». Klinische Wochenschrift. 64 (16): 732–7. Дои:10.1007 / BF01734339. PMID  3762019.
  59. ^ Брейнер М., Ромало Г., Швейкерт Х.У. (1986). «Ингибирование связывания рецептора андрогена лекарствами в культивируемых фибробластах кожи половых органов человека». Acta Endocrinologica. 113 (1_Подп.): S152. Дои:10.1530 / acta.0.111S152. ISSN  0804-4643.
  60. ^ Диаманти-Кандаракис Э., Толис Г, Дулеба А.Дж. (1995). «Андрогены и терапевтические аспекты антиандрогенов у женщин». J. Soc. Гинеколь. Расследование. 2 (4): 577–92. Дои:10.1177/107155769500200401. PMID  9420861. S2CID  32242838.
  61. ^ а б Лобо Р.А., Шоупе Д., Серафини П., Бринтон Д., Хортон Р. (февраль 1985 г.). «Влияние двух доз спиронолактона на сывороточные андрогены и волосы в анагене у женщин с гирсутами». Fertil. Стерил. 43 (2): 200–5. Дои:10.1016 / S0015-0282 (16) 48373-1. PMID  3967781.
  62. ^ а б Браун, Джули; Фаркуар, Синди; Ли, Оливия; Тоомат, Робин; Джепсон, Рут G (2009). «Спиронолактон по сравнению с плацебо или в комбинации со стероидами при гирсутизме и / или акне». Кокрановская база данных систематических обзоров (2): CD000194. Дои:10.1002 / 14651858.CD000194.pub2. ISSN  1465-1858. PMID  19370553.
  63. ^ а б Шоу Дж. С. (октябрь 1996 г.). «Антиандрогенное и гормональное лечение прыщей». Дерматол Клин. 14 (4): 803–11. Дои:10.1016 / S0733-8635 (05) 70405-8. PMID  9238337.
  64. ^ Эренус М., Гюрбюз О., Дурмушоглу Ф., Демирчай З., Пекин С. (апрель 1994 г.). «Сравнение эффективности спиронолактона и флутамида при лечении гирсутизма». Fertil. Стерил. 61 (4): 613–6. Дои:10.1016 / S0015-0282 (16) 56634-5. PMID  8150100.
  65. ^ Cusan L, Dupont A, Gomez JL, Tremblay RR, Labrie F (февраль 1994 г.). «Сравнение флутамида и спиронолактона в лечении гирсутизма: рандомизированное контролируемое исследование». Fertil. Стерил. 61 (2): 281–7. Дои:10.1016 / S0015-0282 (16) 56518-2. PMID  8299783.
  66. ^ а б c d Goodfellow, A .; Alaghband-Zadeh, J .; Картер, G .; Cream, J.J .; Holland, S .; Скалли, Дж .; Мудрый, П. (1984). «Пероральный спиронолактон улучшает состояние вульгарных угрей и снижает выведение кожного сала». Британский журнал дерматологии. 111 (2): 209–214. Дои:10.1111 / j.1365-2133.1984.tb04045.x. ISSN  0007-0963. PMID  6235834.
  67. ^ а б Layton AM, Eady EA, Whitehouse H, Del Rosso JQ, Fedorowicz Z, van Zuuren EJ (апрель 2017 г.). «Пероральный спиронолактон для лечения вульгарных угрей у взрослых женщин: гибридный систематический обзор». Am J Clin Dermatol. 18 (2): 169–191. Дои:10.1007 / s40257-016-0245-х. ЧВК  5360829. PMID  28155090.
  68. ^ а б c d е ж Маккензи И.С., Морант С.В., Вей Л., Томпсон А.М., Макдональд TM (март 2017 г.). «Использование спиронолактона и риск развития рака: ретроспективное когортное исследование». Br J Clin Pharmacol. 83 (3): 653–663. Дои:10.1111 / bcp.13152. ЧВК  5306481. PMID  27735065.
  69. ^ Beckmann K, Garmo H, Lindahl B, Holmberg L, Stattin P, Adolfsson J, Cruickshank JK, Van Hemelrijck M (март 2020 г.). «Использование спиронолактона связано с более низким риском рака простаты: исследование методом случай-контроль в масштабе всего населения». Рак предстательной железы Простатический Дис. 23 (3): 527–533. Дои:10.1038 / s41391-020-0220-8. PMID  32123316. S2CID  211729232.
  70. ^ Мелмед С., Полонский К.С., Ларсен П.Р., Кроненберг Н.М. (30 ноября 2015 г.). Учебник эндокринологии Уильямса. Elsevier Health Sciences. С. 743–. ISBN  978-0-323-29738-7.
  71. ^ Сенгупта (1 января 2007 г.). Гинекология для аспирантов и практикующих врачей. Эльзевир Индия. С. 172–. ISBN  978-81-312-0436-8.
  72. ^ Брюс Р. Карр; Ричард Э. Блэквелл (1998). Учебник репродуктивной медицины. McGraw-Hill Professional Publishing. п. 261. ISBN  978-0-8385-8893-2.
  73. ^ а б Десаи; Meena P .; Виджаялакшми Бхатия и П.С.Н. Менон (1 января 2001 г.). Детские эндокринные заболевания. Ориент Блэксуан. п. 167. ISBN  978-81-250-2025-7. В архиве из оригинала 20 июня 2013 г.. Получено 28 мая 2012.
  74. ^ Масахаши Т., Ву М.К., Осава М. и др. (Январь 1986 г.). «Спиронолактонная терапия у женщин с гиперандрогенной ановуляторностью - клинико-эндокринологическое исследование». Нихон Санка Фудзинка Гаккай Засши. 38 (1): 95–101. PMID  3950464.
  75. ^ а б Роуз Л.И., Андервуд Р.Х., Ньюмарк С.Р., Киш ES, Уильямс Г.Х. (октябрь 1977 г.). «Патофизиология спиронолактон-индуцированной гинекомастии». Анналы внутренней медицины. 87 (4): 398–403. Дои:10.7326/0003-4819-87-4-398. PMID  907238.
  76. ^ Хейнс Б.А., Мукадам Ф. (август 2009 г.). «Мужская гинекомастия». Труды клиники Мэйо. 84 (8): 672. Дои:10.4065/84.8.672. ЧВК  2719518. PMID  19648382.[постоянная мертвая ссылка ]
  77. ^ Колби HD (1981). «Химическое подавление стероидогенеза». Environ. Перспектива здоровья. 38: 119–27. Дои:10.1289 / ehp.8138119. ЧВК  1568425. PMID  6786868.
  78. ^ а б c Шоу JC (февраль 1991 г.). «Спиронолактон в дерматологической терапии». Варенье. Акад. Дерматол. 24 (2 Пет 1): 236–43. Дои:10.1016 / 0190-9622 (91) 70034-У. PMID  1826112.
  79. ^ а б Leinung MC, Feustel PJ, Joseph J (2018). «Гормональное лечение трансгендерных женщин пероральным эстрадиолом». Transgend Health. 3 (1): 74–81. Дои:10.1089 / trgh.2017.0035. ЧВК  5944393. PMID  29756046.
  80. ^ Серафини П.С., Каталино Дж., Лобо Р.А. (август 1985 г.).«Влияние спиронолактона на активность 5-альфа-редуктазы кожи половых органов». Журнал стероидной биохимии. 23 (2): 191–4. Дои:10.1016/0022-4731(85)90236-5. PMID  4033118.
  81. ^ Вонг И.Л., Моррис Р.С., Чанг Л., Спан М.А., Станчик Ф.З., Лобо Р.А. (январь 1995 г.). «Проспективное рандомизированное исследование по сравнению финастерида и спиронолактона в лечении женщин с гирсутизмом». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 80 (1): 233–8. Дои:10.1210 / jcem.80.1.7829618. PMID  7829618.
  82. ^ Майлз Р.А., Кассиденти Д.Л., Кармина Е., Генцшейн Е., Станчик Ф.З., Лобо Р.А. (октябрь 1992 г.). «Кожное нанесение геля андростендиона в качестве теста in vivo на активность 5-альфа-редуктазы у женщин». Фертильность и бесплодие. 58 (4): 708–12. Дои:10.1016 / S0015-0282 (16) 55316-3. PMID  1426314.
  83. ^ а б Keleştimur F, Everest H, Unlühizarci K, Bayram F, Sahin Y (март 2004 г.). «Сравнение спиронолактона и спиронолактона плюс финастерид в лечении гирсутизма». Европейский журнал эндокринологии. 150 (3): 351–4. Дои:10.1530 / eje.0.1500351. PMID  15012621.
  84. ^ а б c Сато Т., Ито С., Секи Т., Ито С., Номура Н., Йошизава И. (октябрь 2002 г.). «Об угнетающем действии 29 препаратов, оказывающих побочное действие при гинекомастии на выработку эстрогенов». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии. 82 (2–3): 209–16. Дои:10.1016 / S0960-0760 (02) 00154-1. PMID  12477487. S2CID  9972497.
  85. ^ а б c Tremblay MR, Luu-The V, Leblanc G, Noël P, Breton E, Labrie F, Poirier D (1999). «Связанные со спиронолактоном ингибиторы 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа II: химический синтез, сродство связывания рецептора и пролиферативная / антипролиферативная активность». Биоорг. Med. Chem. 7 (6): 1013–23. Дои:10.1016 / s0968-0896 (98) 00260-0. PMID  10428369.
  86. ^ Рифка С.М., Пита JC, Вигерский Р.А., Уилсон Ю.А., Лорио Д.Л. (1978). «Взаимодействие наперстянки и спиронолактона с рецепторами половых стероидов человека». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 46 (2): 338–44. Дои:10.1210 / jcem-46-2-338. PMID  86546.
  87. ^ а б c d Фернандес, доктор медицины, Картер Г.Д., Палмер Т.Н. (январь 1983 г.). «Взаимодействие канренона с рецепторами эстрогена и прогестерона в цитозоле матки человека». Br J Clin Pharmacol. 15 (1): 95–101. Дои:10.1111 / j.1365-2125.1983.tb01470.x. ЧВК  1427833. PMID  6849751.
  88. ^ Ральф И. Дорфман (5 декабря 2016 г.). Стероидная активность у экспериментальных животных и человека. Elsevier Science. С. 371–. ISBN  978-1-4832-7299-3.
  89. ^ а б Могетти П., Кастелло Р., Замберлан Н., Россини М., Гатти Д., Негри К., Този Ф., Маггео М., Адами С. (1999). «Применение спиронолактона, но не флутамида, предотвращает потерю костной массы у гиперандрогенных женщин, получавших агонист гонадотропин-рилизинг-гормона». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 84 (4): 1250–4. Дои:10.1210 / jcem.84.4.5606. PMID  10199763.
  90. ^ Карбон Л.Д., Кросс Д.Д., Раза С.Х., Буш А.Дж., Сепански Р.Дж., Дхаван С., Хан Б.К., Гупта М., Ахмад К., Хузам Р.Н., Дишмон Д.А., Нешейват Дж.П., Хаджар М.А., Чишти В.А., Нассер В., Хан М., Вомак К.Р. , Чо Т., Хаскин А.Р., Вебер К.Т. (2008). «Риск перелома у мужчин с уменьшением риска застойной сердечной недостаточности с помощью спиронолактона». Варенье. Coll. Кардиол. 52 (2): 135–8. Дои:10.1016 / j.jacc.2008.03.039. PMID  18598893.
  91. ^ а б Гош М, Маджумдар SR (2014). «Антигипертензивные препараты, минеральная плотность костей и переломы: обзор старых сердечных препаратов, который дает новое понимание остеопороза». Эндокринный. 46 (3): 397–405. Дои:10.1007 / s12020-014-0167-4. PMID  24504763. S2CID  19284432.
  92. ^ Могетти, Паоло; Кастелло, Роберто; Замберлан, Николетта; Россини, Маурицио; Гатти, Давиде; Негри, Карло; Този, Флавия; Муггео, Микеле; Адами, Сильвано (1999). «Ответ авторов: прием спиронолактона, но не флутамида, предотвращает потерю костной массы у женщин с гиперандрогенией, получавших лечение агонистом гонадотропин-высвобождающего гормона». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 84 (12): 4747 – b – 4747. Дои:10.1210 / jcem.84.12.4747b. ISSN  0021-972X.
  93. ^ Чжоу Дж., Нг С., Адесанья-Фамуйя О, Андерсон К., Бонди, Калифорния (сентябрь 2000 г.). «Тестостерон подавляет эстроген-индуцированную пролиферацию эпителия молочных желез и подавляет экспрессию рецептора эстрогена». Журнал FASEB. 14 (12): 1725–30. Дои:10.1096 / fj.99-0863com. PMID  10973921. S2CID  17172449.
  94. ^ Ruggiero RJ, Likis FE (2002). «Эстроген: физиология, фармакология и препараты для заместительной терапии». Журнал акушерства и женского здоровья. 47 (3): 130–8. Дои:10.1016 / с1526-9523 (02) 00233-7. PMID  12071379.
  95. ^ а б Kuhl H (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние разных путей введения» (PDF). Климактерический. 8 Дополнение 1: 3–63. Дои:10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324. В архиве (PDF) из оригинала от 22.08.2016.
  96. ^ а б Пуарье Д. (2003). «Ингибиторы 17 бета-гидроксистероиддегидрогеназ». Curr. Med. Chem. 10 (6): 453–77. Дои:10.2174/0929867033368222. PMID  12570693.
  97. ^ Пуарье Д. (2009). «Достижения в разработке ингибиторов 17бета-гидроксистероиддегидрогеназ». Противораковые агенты Med Chem. 9 (6): 642–60. Дои:10.2174/187152009788680000. PMID  19601747.
  98. ^ Сэм К.М., Оже С., Луу-В, Пуарье Д. (1995). «Стероидные спиро-гамма-лактоны, которые ингибируют активность 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы в микросомах плаценты человека». J. Med. Chem. 38 (22): 4518–28. Дои:10.1021 / jm00022a018. PMID  7473580.
  99. ^ а б Биггар Р.Дж., Андерсен Е.В., Вольфарт Дж., Мелби М. (декабрь 2013 г.). «Использование спиронолактона и риск рака груди и гинекологического рака». Эпидемиол рака. 37 (6): 870–5. Дои:10.1016 / j.canep.2013.10.004. PMID  24189467.
  100. ^ Марше-Обервинклер С., Хенн С., Мёллер Г., Кляйн Т., Негри М., Остер А., Спадаро А., Верт Р., Ветцель М., Сю К., Фротчер М., Хартманн Р. В., Адамски Дж. (2011). «17β-гидроксистероиддегидрогеназы (17β-HSD) в качестве терапевтических мишеней: белковые структуры, функции и недавний прогресс в разработке ингибиторов». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 125 (1–2): 66–82. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2010.12.013. PMID  21193039. S2CID  23767100.
  101. ^ Субхай Дж., Алард И.К., ван Антверпен П., Дюфрасн Ф. (2015). «17-β гидроксистероиддегидрогеназа 2 типа как новая мишень для лечения остеопороза». Future Med Chem. 7 (11): 1431–56. Дои:10.4155 / fmc.15.74. PMID  26230882.
  102. ^ Фабиан CJ, Кимлер BF (март 2005 г.). «Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов для первичной профилактики рака груди». J. Clin. Онкол. 23 (8): 1644–55. Дои:10.1200 / JCO.2005.11.005. PMID  15755972.
  103. ^ Сато К., Мацумото Д., Иидзука Ф., Айба-Кодзима Э, Ватанабэ-Оно А., Шуга Х., Иноуэ К., Гонда К., Йошимура К. (2006). «Антиандрогенная терапия с использованием перорального спиронолактона для лечения вульгарных угрей у азиатов». Эстетическая пласт хирургия. 30 (6): 689–94. Дои:10.1007 / s00266-006-0081-0. PMID  17077951. S2CID  13332616.
  104. ^ Elbers, Laura P.B .; Сджуке, Барбара; Заннад, Файес; Чикойра, Мариантоньетта; Виццарди, Энрико; Вацлавик, Ян; Гердес, Виктор Е.А .; Сквиццато, Алессандро (2016). «Влияние антагонистов минералокортикоидных рецепторов на риск тромбоза, кровотечений и смертности: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Исследование тромбоза. 144: 32–39. Дои:10.1016 / j.thromres.2016.04.027. ISSN  0049-3848. PMID  27270220.
  105. ^ Endly DC, Миллер РА (август 2017 г.). «Жирная кожа: обзор вариантов лечения». J Clin Aesthet Dermatol. 10 (8): 49–55. ЧВК  5605215. PMID  28979664.
  106. ^ Маккензи И.С., Макдональд TM, Томпсон А., Морант С., Вей Л. (июль 2012 г.). «Спиронолактон и риск развития рака груди у женщин старше 55 лет: ретроспективное когортное исследование». BMJ. 345: e4447. Дои:10.1136 / bmj.e4447. ЧВК  3396460. PMID  22797844.
  107. ^ Sabatier P, Amar J, Montastruc F, Rousseau V, Chebane L, Bouhanick B, Montastruc JL (ноябрь 2019 г.). «Рак груди и спиронолактон: наблюдательное постмаркетинговое исследование». Евро. J. Clin. Pharmacol. 75 (11): 1593–1598. Дои:10.1007 / s00228-019-02740-у. PMID  31418056. S2CID  199668277.
  108. ^ Вэй С., Бовонратвет П., Гу А., Моавад Дж., Сильверберг Д.И., Фридман А.Дж. (май 2020 г.). «Использование спиронолактона не увеличивает риск рецидива рака груди у женщин: ретроспективный анализ». Варенье. Акад. Дерматол. Дои:10.1016 / j.jaad.2020.05.081. PMID  32446820.
  109. ^ Heymann WR (июль 2020 г.). «Спиронолактон и рак груди: не бойтесь!». Варенье. Акад. Дерматол. Дои:10.1016 / j.jaad.2020.07.104. PMID  32738426.
  110. ^ а б c d е ж Fiore C, Zermiani M, Sabbadin C, Anddrisani A, Ambrosini G, Bordin L, Dona G, Clari G, Ragazzi E, Armanini D (июнь 2011 г.). «Влияние спиронолактона на эндометрий у пациентов с синдромом поликистозных яичников» (PDF). Эндокринные обзоры. 32 (3 Прил.). ISSN  0163-769X.
  111. ^ Schane, H.P .; Поттс, Г. О. (1978). «Пероральная прогестационная активность спиронолактона». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 47 (3): 691–4. Дои:10.1210 / jcem-47-3-691. ISSN  0021-972X. PMID  95623.
  112. ^ а б Фагарт Дж., Хиллиш А., Хюйет Дж. И др. (Сентябрь 2010 г.). «Новый способ антагонизма минералокортикоидных рецепторов мощной и селективной нестероидной молекулой». Журнал биологической химии. 285 (39): 29932–40. Дои:10.1074 / jbc.M110.131342. ЧВК  2943305. PMID  20650892.
  113. ^ Дуглас Т. Каррелл (12 апреля 2010 г.). Репродуктивная эндокринология и бесплодие: интеграция современной клинической и лабораторной практики. Springer. С. 162–163. ISBN  978-1-4419-1435-4. В архиве из оригинала 4 июля 2014 г.. Получено 28 мая 2012.
  114. ^ Мелмед С., Полонский К.С., Ларсен П.Р., Кроненберг Н.М. (31 мая 2011 г.). Электронная книга "Учебник эндокринологии" Уильямса: консультация эксперта. Elsevier Health Sciences. п. 2057. ISBN  978-1-4377-3600-7. В архиве из оригинала 21 июня 2013 г.. Получено 27 мая 2012.
  115. ^ Нахджавани М., Хамиди С., Эстегамати А., Аббаси М., Носратян-Джахроми С., Палар П. (октябрь 2009 г.). «Краткосрочные эффекты спиронолактона на липидный профиль крови: трехмесячное исследование группы молодых женщин с гирсутизмом». Британский журнал клинической фармакологии. 68 (4): 634–7. Дои:10.1111 / j.1365-2125.2009.03483.x. ЧВК  2780289. PMID  19843067.
  116. ^ Экхард Оттов; Хильмар Вайнманн (9 июля 2008 г.). Ядерные рецепторы как мишени для лекарств. Джон Вили и сыновья. п. 410. ISBN  978-3-527-62330-3. В архиве из оригинала 21 июня 2013 г.. Получено 28 мая 2012.
  117. ^ Андерсон Э (2002). «Роль рецепторов эстрогена и прогестерона в развитии молочной железы человека и туморогенезе». Исследование рака груди. 4 (5): 197–201. Дои:10.1186 / bcr452. ЧВК  138744. PMID  12223124.
  118. ^ а б Шане Х.П., Поттс Г.О. (1978). «Пероральная прогестагенная активность спиронолактона». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 47 (3): 691–4. Дои:10.1210 / jcem-47-3-691. PMID  95623.
  119. ^ а б Мун П., Фурманн У., Фрицемайер К.Х., Краттенмахер Р., Шиллингер Э. (июнь 1995 г.). «Дроспиренон: новый прогестаген с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием». Анна. Акад. Наука. 761 (3): 311–35. Bibcode:1995НЯСА.761..311М. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1995.tb31386.x. PMID  7625729.
  120. ^ а б c d Иверсен П., Мелезинек И., Шмидт А. (январь 2001 г.). «Нестероидные антиандрогены: терапевтический вариант для пациентов с запущенным раком простаты, которые хотят сохранить сексуальный интерес и функцию». BJU International. 87 (1): 47–56. Дои:10.1046 / j.1464-410x.2001.00988.x. PMID  11121992.
  121. ^ Малер С., Верхелст Дж, Денис Л. (май 1998 г.). «Клиническая фармакокинетика антиандрогенов и их эффективность при раке простаты». Клиническая фармакокинетика.. 34 (5): 405–17. Дои:10.2165/00003088-199834050-00005. PMID  9592622. S2CID  25200595.
  122. ^ Шломо Мелмед (2016). Учебник эндокринологии Уильямса. Elsevier Health Sciences. стр. 626–. ISBN  978-0-323-29738-7.
  123. ^ Стрипп Б., Тейлор А.А., Барттер ФК, Джиллет Дж. Р., Лорио Д. Л., Исли Р., Менар Р. Х. (1975). «Влияние спиронолактона на половые гормоны у человека». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 41 (4): 777–81. Дои:10.1210 / jcem-41-4-777. PMID  1176584.
  124. ^ Drapier-Faure, Эвелин; Фор, Мишель (2006). Антиандрогены. Суппуративный гидраденит. С. 124–127. Дои:10.1007/978-3-540-33101-8_16. ISBN  978-3-540-33100-1.
  125. ^ Дуглас Т. Каррелл; К. Мэтью Петерсон (23 марта 2010 г.). Репродуктивная эндокринология и бесплодие: интеграция современной клинической и лабораторной практики. Springer Science & Business Media. С. 162–. ISBN  978-1-4419-1436-1. Умеренное улучшение гирсутизма можно ожидать у 70–80% женщин, принимающих даже минимум 100 мг спиронолактона в день в течение 6 месяцев [157]. [...] Наиболее распространенная дозировка составляет 100-200 мг в день в разделенных дозах. У женщин, получавших 200 мг / день, наблюдается большее уменьшение диаметра стержня волоса, чем у женщин, получавших 100 мг / день [159]. [...] Нарушение менструального цикла (обычно метроррагия) является наиболее частым побочным эффектом спиронолактона и встречается более чем у 50% пациентов при дозировке 200 мг / день [159]. [...] Пациентам следует рекомендовать использовать контрацептивы при приеме спиронолактона, поскольку он теоретически может феминизировать плод мужского пола.
  126. ^ Израильский журнал медицинских наук. Медицинская ассоциация Израиля, Национальный совет по исследованиям и развитию. Июль 1984 г.
  127. ^ Джерри Шапиро (12 ноября 2012 г.). Заболевания волос: современные концепции патофизиологии, диагностики и лечения, проблемы дерматологических клиник. Elsevier Health Sciences. С. 186–. ISBN  978-1-4557-7169-1.
  128. ^ Кампен Т.Дж., Фанестил Д.Д. (1982). «Спиронолактон: агонист или антагонист глюкокортикоидов?». Клиническая и экспериментальная гипертензия, часть А. 4 (9–10): 1627–36. Дои:10.3109/10641968209061629. PMID  6128090.
  129. ^ Couette B, Marsaud V, Baulieu EE, Richard-Foy H, Rafestin-Oblin ME (1992). «Спиронолактон, антагонист альдостерона, действует как антиглюкокортикостероид на промотор вируса опухоли молочной железы мышей». Эндокринология. 130 (1): 430–6. Дои:10.1210 / эндо.130.1.1309341. PMID  1309341.
  130. ^ а б Молодой Э.А., Лопес Дж. Ф., Мерфи-Вайнберг В., Ватсон С. Дж., Акил Х. (сентябрь 1998 г.). «Роль рецепторов минералокортикоидов в регуляции оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники у людей». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 83 (9): 3339–45. Дои:10.1210 / jcem.83.9.5077. PMID  9745451.
  131. ^ а б Отте С., Мориц С., Яссуридис А. и др. (Январь 2007 г.). «Блокада рецептора минералокортикоидов у здоровых мужчин: влияние на экспериментально вызванные симптомы паники, гормоны стресса и когнитивные способности». Нейропсихофармакология. 32 (1): 232–8. Дои:10.1038 / sj.npp.1301217. PMID  17035932. S2CID  10624783.
  132. ^ а б Диаманти-Кандаракис Э. (сентябрь 1999 г.). «Современные аспекты антиандрогенной терапии у женщин». Curr. Pharm. Des. 5 (9): 707–23. PMID  10495361.
  133. ^ а б Greiner JW, Rumbaugh RC, Kramer RE, Colby HD (октябрь 1978 г.). «Связь канренона с действием спиронолактона на ферменты, зависимые от цитохрома Р-450 надпочечников». Эндокринология. 103 (4): 1313–20. Дои:10.1210 / эндо-103-4-1313. PMID  311283.
  134. ^ а б c Schuetz EG, Brimer C, Schuetz JD (декабрь 1998 г.). «Экологические ксенобиотики и антигормоны ципротерона ацетат и спиронолактон используют ядерный гормональный рецептор прегненолона X для активации элемента гормонального ответа CYP3A23». Мол. Pharmacol. 54 (6): 1113–7. Дои:10.1124 / моль 54.6.1113. ЧВК  3662300. PMID  9855641.
  135. ^ Кокарек Т.А., Шуэц Э.Г., Стром С.К., Фишер Р.А., Гузельян П.С. (март 1995 г.). «Сравнительный анализ индукции цитохрома P4503A в первичных культурах гепатоцитов крысы, кролика и человека». Drug Metab. Утилизация. 23 (3): 415–21. PMID  7628309.
  136. ^ а б Ганем К.И., Гомес ПК, Арана М.К., Перассоло М., Делли Карпини Дж., Лукита М.Г., Вегги Л.М., Катания В.А., Бенгочеа Л.А., Моттино А.Д. (сентябрь 2006 г.). «Индукция P-гликопротеина кишечника крыс спиронолактоном и его влияние на всасывание дигоксина, вводимого перорально». J. Pharmacol. Exp. Ther. 318 (3): 1146–52. Дои:10.1124 / jpet.106.105668. PMID  16740618. S2CID  8680890.
  137. ^ Руис М.Л., Вильянуэва С.С., Лукита М.Г., Санчес-Поцци Э.Дж., Кроченци Ф.А., Пеллегрино Дж.М., Очоа Д.Э., Воре М., Моттино А.Д., Катания В.А. (февраль 2005 г.). «Механизмы, вовлеченные в вызванный спиронолактоном холерезис у крыс. Роль белка, связанного с множественной лекарственной устойчивостью 2». Biochem. Pharmacol. 69 (3): 531–9. Дои:10.1016 / j.bcp.2004.10.017. PMID  15652244.
  138. ^ Руис М.Л., Вильянуэва С.С., Лукита М.Г., Пеллегрино Дж. М., Ригалли Дж. П., Ариас А., Санчес Поцци Э. Дж., Моттино А. Д., Катания В. А. (ноябрь 2009 г.). «Индукция кишечного белка 2, связанного с множественной лекарственной устойчивостью (Mrp2), спиронолактоном у крыс». Евро. J. Pharmacol. 623 (1–3): 103–6. Дои:10.1016 / j.ejphar.2009.09.014. PMID  19766108.
  139. ^ Соррентино Р., Авторе G, Чирино Дж., Д'Эммануэле де Вилла Бьянка Р., Калиньяно А., Ванасия М. и др. (2000). «Влияние спиронолактона и его метаболитов на сократительную способность изолированных колец аорты крысы». J Cardiovasc Pharmacol. 36 (2): 230–235. Дои:10.1097/00005344-200008000-00013. PMID  10942165.
  140. ^ Бендцен, К .; Hansen, P.R .; Риенек, К. (2003). «Спиронолактон подавляет выработку провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа и интерферон-гамма, и имеет потенциал в лечении артрита». Клиническая и экспериментальная иммунология. 134 (1): 151–158. Дои:10.1046 / j.1365-2249.2003.02249.x. ISSN  0009-9104. ЧВК  1808828. PMID  12974768.
  141. ^ Гомес, Рикардо; Нуньес, Люсия; Кабальеро, Рикардо; Вакеро, Мигель; Тамарго, Хуан; Дельпон, Ева (2005). «Спиронолактон и его основной метаболит канреноевая кислота блокируют каналы hKv1.5, Kv4.3 и Kv7.1 + minK». Британский журнал фармакологии. 146 (1): 146–161. Дои:10.1038 / sj.bjp.0706302. ISSN  0007-1188. ЧВК  1576250. PMID  15980874.
  142. ^ Wehr MC, Hinrichs W., Brzózka MM, Unterbarnscheidt T, Herholt A, Wintgens JP, Papiol S, Soto-Bernardini MC, Kravchenko M, Zhang M, Nave KA, Wichert SP, Falkai P, Zhang W, Schwab MH, Rossner MJ ( Октябрь 2017 г.). «Спиронолактон является антагонистом передачи сигналов NRG1-ERBB4 и эндофенотипов, относящихся к шизофрении, у мышей». ЭМБО Мол Мед. 9 (10): 1448–1462. Дои:10.15252 / emmm.201707691. ЧВК  5653977. PMID  28743784.
  143. ^ Хорошо, Миранда Э .; Чиу, Ю-Синь; Пун, Иван К.Х .; Медина, Кристофер Б .; Мясник, Джошуа Т .; Mendu, Suresh K .; ДеЛалио, Леон Дж .; Лохман, Александр В .; Лейтингер, Норберт; Барретт, Юджин; Lorenz, Ulrike M .; Desai, Bimal N .; Jaffe, Iris Z .; Bayliss, Douglas A .; Isakson, Brant E .; Равичандран, Коди С. (2018). «Каналы паннексина-1 как неожиданная новая цель антигипертензивного препарата спиронолактона». Циркуляционные исследования. 122 (4): 606–615. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.117.312380. ISSN  0009-7330. ЧВК  5815904. PMID  29237722.
  144. ^ Кабальеро, Рикардо; Морено, Игнасио; Гонсалес, Тереза; Ариас, Кристина; Валенсуэла, Кармен; Дельпон, Ева; Тамарго, Хуан (2003). «Спиронолактон и его основной метаболит, канреноевая кислота, блокируют генные каналы, связанные с эфиром человека». Тираж. 107 (6): 889–895. Дои:10.1161 / 01.CIR.0000048189.58449.F7. ISSN  0009-7322. PMID  12591761. S2CID  24556181.
  145. ^ Рознер Р.Н., Фрейтес-Мартинес А., Шапиро Дж., Гир Э.Б., Гольдфарб С., Лакутюр М.Э. (ноябрь 2018 г.). «Безопасность ингибиторов 5α-редуктазы и спиронолактона у пациентов с раком груди, получающих эндокринную терапию». Рак молочной железы Res. Относиться. 174 (1): 15–26. Дои:10.1007 / s10549-018-4996-3. ЧВК  6773272. PMID  30467659.
  146. ^ Томпсон Д.Ф., Картер-младший (1993). «Медикаментозная гинекомастия». Фармакотерапия. 13 (1): 37–45. Дои:10.1002 / j.1875-9114.1993.tb02688.x (неактивно 01.09.2020). PMID  8094898.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на сентябрь 2020 г. (ссылка на сайт)
  147. ^ Dhondt B, Buelens S, Van Besien J, Beysens M, De Bleser E, Ost P, Lumen N (ноябрь 2018 г.). «Абиратерон и спиронолактон при раке простаты: сочетание, которого следует избегать». Acta Clin Belg. 74 (6): 439–444. Дои:10.1080/17843286.2018.1543827. HDL:1854 / LU-8582726. PMID  30477405. S2CID  53738534.
  148. ^ Abshagen U, Spörl S, L'age M (февраль 1978 г.). «Невзаимодействие спиронолактона и метаболизма кортизола у человека». Клин. Wochenschr. 56 (3): 135–8. Дои:10.1007 / BF01478568. PMID  628197. S2CID  30885047.
  149. ^ Abshagen U, Spörl S, Schöneshöfer M, L'age M, Oelkers W. (апрель 1978 г.). «Вмешательство спиронолактоновой терапии в метаболизм стероидов надпочечников при вторичном гиперальдостеронизме». Клин. Wochenschr. 56 (7): 341–9. Дои:10.1007 / BF01477394. PMID  642407. S2CID  40979545.
  150. ^ Миллар Дж. А., Фрейзер Р., Мейсон П., Леки Б., Камминг А. М., Робертсон Дж. И. (сентябрь 1984 г.). «Метаболические эффекты высоких доз амилорида и спиронолактона: сравнительное исследование у здоровых людей». Br J Clin Pharmacol. 18 (3): 369–75. Дои:10.1111 / j.1365-2125.1984.tb02478.x. ЧВК  1463638. PMID  6386025.
  151. ^ Abshagen U, Spörl S, Oelkers W (февраль 1979 г.). «Влияние спиронолактона на сывороточные кортикостероиды при первичном гиперальдостеронизме». Клин. Wochenschr. 57 (4): 173–80. Дои:10.1007 / BF01477405. PMID  423483. S2CID  39169638.
  152. ^ Ямадзи М., Цутамото Т., Кавахара К., Нишияма К., Ямамото Т., Фуджи М., Хорие М. (ноябрь 2010 г.). «Влияние эплеренона по сравнению со спиронолактоном на уровни кортизола и гемоглобина A₁ (c) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью». Являюсь. Сердце J. 160 (5): 915–21. Дои:10.1016 / j.ahj.2010.04.024. PMID  21095280.
  153. ^ Гроттоли С., Джордано Р., Макканьо Б., Пеллегрино М., Гиго Е., Арват Е. (октябрь 2002 г.). «Стимулирующее действие канреноата, антагониста минералокортикоидов, на активность системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники у людей отменяется бензодиазепином алпразоламом». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 87 (10): 4616–20. Дои:10.1210 / jc.2002-020331. PMID  12364444.
  154. ^ Арват Е., Макканьо Б., Джордано Р., Пеллегрино М., Брольо Ф., Джанотти Л., Маккарио М., Каманни Ф., Гиго Е. (июль 2001 г.). «Блокада минералокортикоидных рецепторов канреноатом увеличивает как спонтанную, так и стимулированную функцию надпочечников у людей». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 86 (7): 3176–81. Дои:10.1210 / jcem.86.7.7663. PMID  11443185.
  155. ^ Веллхонер П., Род. Дж., Фем Х.Л., Додт С. (октябрь 2004 г.). «Повышенный уровень кортизола в состоянии покоя и физической нагрузки после блокады минералокортикоидных рецепторов канреноатом у здоровых людей». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 89 (10): 5048–52. Дои:10.1210 / jc.2004-0086. PMID  15472204.
  156. ^ Додт С., Керн В., Фем Х.Л., Родился Дж. (Ноябрь 1993 г.). «Антиминералокортикоид канреноат усиливает секреторную активность оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник (HPA) у людей». Нейроэндокринология. 58 (5): 570–4. Дои:10.1159/000126592. PMID  8115025.
  157. ^ Икбал Дж., Эндрю Р., Круден Н.Л., Кеньон С.Дж., Хьюз К.А., Ньюби Д.Е., Хадоке П.В., Уокер Б.Р. (март 2014 г.). «Вытеснение кортизола из сердца человека при однократном введении антагониста минералокортикоидных рецепторов». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 99 (3): 915–22. Дои:10.1210 / jc.2013-2049. ЧВК  4392799. PMID  24423282.
  158. ^ Родился Дж., Штайнбах Д., Додт С., Фем Х.Л. (апрель 1997 г.). «Блокирование минералокортикоидных рецепторов центральной нервной системы противодействует подавлению гипофизарно-надпочечниковой активности во сне человека». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 82 (4): 1106–10. Дои:10.1210 / jcem.82.4.3856. PMID  9100581.
  159. ^ Янг, Рональд Л .; Goldzieher, Joseph W .; Элкинд-Хирш, Карен (1987). «Эндокринные эффекты спиронолактона, используемого в качестве антиандрогена». Фертильность и бесплодие. 48 (2): 223–228. Дои:10.1016 / S0015-0282 (16) 59346-7. ISSN  0015-0282. PMID  2956130.